CN108287208A - 串联四极型质谱仪 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种串联四极型质谱仪。在进行多反应监测测量条件优化即MRM测量条件优化之前，分析操作人员针对目标化合物的各前体离子在产物离子选择条件设置画面(200)上准备以下两个列表，即示出要优先选择作为需要进行优化的产物离子的离子的列表(203)和示出要从优化中排除的离子的列表(202)。在进行测量的情况下，进行针对目标化合物的前体离子的产物离子扫描测量，并且获得谱。在从该谱所提取的离子中，将排除离子列表(202)中所登记的离子排除，而优先选择优先离子列表(203)中所登记的离子作为产物离子。对于如此确定的前体离子和产物离子的m/z值的各组合，搜索MRM测量的最佳条件。

Description

串联四极型质谱仪
本申请是申请日为2014年10月11日、申请号为201410535497.7、发明名称为“串联四极型质谱仪”的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及串联四极型质谱仪(还可被称为三重四极型质谱仪)，尤其涉及具有用于自动确定多反应监测(MRM)测量中的最佳电压等的控制参数的功能的串联四极型质谱仪。
背景技术
作为对分子量较大的化合物进行鉴定、结构分析或定量确定的质谱分析技术其中之一，广泛使用被称为MS/MS分析(或串联分析)的方法。存在针对MS/MS分析所设计的具有不同结构的各种质谱仪，其中在这些质谱仪中，串联四极型质谱仪的特征在于相对简单的结构以及容易操作和应对。
如专利文献1或其它文献所述，在通常使用的串联四极型质谱仪中，从离子源中的化合物所产生的离子被导入前级四极滤质器(通常表示为“Q1”)内，其中在该前级四极滤质器中，选择具有特定质量电荷比m/z的离子作为前体离子。该前体离子被导入包含具有四个(或多个)极的离子引导件(该离子引导件通常被表示为“q2”)的碰撞池内。向该碰撞池供给诸如氩等的碰撞诱导解离(CID)气体，并且导入该碰撞池的前体离子与该CID气体碰撞而分裂成各种产物离子(product ion)。这些产物离子被导入后级四极滤质器(通常表示为“Q3”)内，由此选择性地允许具有特定质量电荷比m/z的产物离子穿过该滤质器，到达检测器并进行检测。
MRM测量模式是串联四极型质谱仪中可用的MS/MS测量的一个模式。在MRM测量模式中，在前级四极滤质器和后级四极滤质器各自中，允许穿过的离子的质量电荷比是固定的，从而测量从特定种类的前体离子所产生的特定种类的产物离子的强度(量)。MRM测量中的两级滤质使得能够去除源自于不是测量对象的化合物或杂质的离子和中性粒子，由此可以获得S/N比高的离子强度信号。由于该特征，MRM测量对于微量成分的定量确定而言特别有效。
可以独立地使用串联四极型质谱仪。然而，这些串联四极型质谱仪经常与气相色谱仪(GC)或液相色谱仪(LC)组合使用。例如，频繁使用利用串联四极型质谱仪作为液相色谱仪所用的检测器的液相色谱串联四极型质谱仪(LC/MS/MS)来进行包含大量化合物的试样或包含杂质的试样中所包含的化合物的定量分析。
在利用LC/MS/MS(或GC/MS/MS)进行MRM测量的情况下，在进行目标试样的测量之前，必须与目标化合物的保留时间相关联地设置对象前体离子的质量电荷比和产物离子的质量电荷比的组合，作为测量条件的一个项。通过针对各目标化合物设置前体离子和产物离子的质量电荷比的最佳组合，可以以高精度和高灵敏度获得源自于各目标化合物的离子的信号强度，并且还可以以高精度和高灵敏度进行该化合物的定量。可以由分析操作人员手动设置前体离子和产物离子的质量电荷比的组合。然而，手动设置相当麻烦，而且不能始终确保最佳组合的成功设置。为了解决该问题，如专利文献1所公开的，已经开发了能够针对目标化合物自动且高度可靠地设置前体离子和产物离子的质量电荷比的最佳组合的系统。
利用MRM测量的目标化合物的高精度和高灵敏度的定量确定不仅需要上述的针对目标化合物的前体离子和产物离子的质量电荷比的组合的最佳设置，而且还需要针对该组合的碰撞能量和其它测量条件的最佳设置。如非专利文献1所述，具有用于自动优化MRM测量中所使用的控制参数的功能(以下将该功能称为“MRM测量条件优化功能”)的质谱仪也已是公知的。在非专利文献1所述的示例中，控制参数包括前级四极滤质器中的“Q1预杆电压(pre-rod voltage)”、后级四极滤质器中的“Q3预杆电压”、以及“碰撞能量CE”。
可以将传统的MRM测量条件优化功能分类成以下两个方法。
(1)分析操作人员指定源自于对象化合物的前体离子和产物离子的质量电荷比的组合。然后，进行包含该化合物的已知试样(例如，标准试样)的分析，从而针对所指定的前体离子和产物离子的质量电荷比的组合搜索控制参数的最佳值。将该结果显示在显示单元上。
(2)分析操作人员仅指定源自于对象化合物的前体离子的质量电荷比。然后，使用包含该化合物的已知试样来进行所指定的前体离子的产物离子扫描测量以获得产物离子谱，并且按信号强度的降序从该谱中选择预定数量的产物离子峰。随后，对于原来指定的前体离子和所选择的各产物离子的各组合，进行针对控制参数的最佳值的搜索并且将结果显示在显示单元上。
在方法(1)的情况下，分析操作人员不仅需要具有关于源自于化合物的前体离子的质量电荷比的先验知识，而且还需要具有关于产物离子的质量电荷比的先验知识。作为对比，方法(2)具有以下优点：即使分析操作人员并不知晓要选择作为对象的产物离子的质量电荷比，也自动搜索适当的产物离子并且可以获得控制参数的适当值。然而，应当注意，在从一个前体离子生成多个产物离子的情况下，示出最高信号强度的产物离子未必始终是最适合定量确定的离子；在一些情况下，信号强度较低的产物离子可能具有较高的峰纯度并且可能更适合定量确定。如果最适合定量确定的产物离子的强度低而没有包括在按强度的降序所选择的预定数量的离子中，则通过方法(2)无法获得针对该离子的最佳参数值。
在上述的传统MRM测量条件优化功能中，假定以通过输注或流动注入将标准试样或包含单个化合物的试样导入串联四极型质谱仪的离子源内的方式来进行分析。因此，可以使用针对试样的一次注入所进行的一系列测量的结果，针对仅一种前体离子的质量电荷比来优化MRM测量所用的控制参数的值。如果存在需要对控制参数的值进行优化的多个前体离子，则需要重复与该数量一样多次数的试样注入和一系列测量，使得需要相当大量的时间来优化MRM测量条件。
引用文献列表
专利文献
专利文献1：日本特开2013-15485
非专利文献
非专利文献1：“LCMS-8040Chou-Kousoku Toripuru Shijuukyoku-gata LC/MS/MSShisutemu MRM Saitekika Kinou(LCMS-8040Ultra-High Speed Quadrupole LC/MS/MSSystem:MRM Optimizing Function)”,株式会社岛津制作所的网站上的网页
发明内容
发明要解决的问题
本发明是为了解决上述问题而开发的，并且本发明的主要目的是提供一种具有用于优化MRM测量所用的控制参数的值的功能的串联四极型质谱仪，其中：即使要选择作为对象的产物离子的信号强度低，也可以针对各目标化合物确定地优化针对适合定量确定或其它目的的产物离子的MRM测量条件。
本发明的另一目的是提供前级连接有液相色谱仪或气相色谱仪的串联四极型质谱仪，其中该串联四极型质谱仪被设计成缩短针对源自于多个化合物的离子的MRM测量条件优化所需的时间段。
用于解决问题的方案
目的在于解决上述问题的本发明的第一方面是一种串联四极型质谱仪，其具有将用于使离子分裂的碰撞池夹在中间的前级四极滤质器和后级四极滤质器，所述串联四极型质谱仪具有用于进行多反应监测测量条件优化即MRM测量条件优化的功能，所述MRM测量条件优化用于在进行试样的MRM测量的同时，搜索针对一个或多个化合物而言最佳的MRM测量条件，所述串联四极型质谱仪还包括：
a)优先离子登记单元，用于针对各前体离子，将要优先选择为对象的一个或多个产物离子的质量电荷比登记作为用于优化MRM测量条件的测量条件；以及
b)MRM测量条件优化单元，用于在进行针对源自于一个化合物的对象前体离子的MRM测量条件优化时，针对该前体离子在预定的质量电荷比范围内进行产物离子扫描测量以获得预定的质量电荷比范围内的产物离子谱上的产物离子，并且将该产物离子谱上满足预定条件的峰所对应的产物离子作为产物离子候选，随后，从所述优先离子登记单元中检索与该前体离子的优先产物离子有关的信息，在检测到针对该前体离子的优先产物离子的情况下，针对该优先产物离子搜索所述产物离子候选，将通过搜索找到的离子作为优化MRM测量条件时的产物离子，并且控制所述串联四极型质谱仪的各部，从而进行针对该前体离子和该产物离子的质量电荷比的组合的MRM测量条件优化、并且获得控制参数的最佳值，在没有检测到针对该前体离子的优先产物离子的情况下，按峰强度的降序从所述产物离子候选中选择特定数量的产物离子，并将所选择的产物离子作为优化MRM测量条件时的产物离子。
在根据本发明的第一方面的串联四极型质谱仪中，分析操作人员在执行MRM测量条件优化的任务之前，针对一个或多个目标化合物各自指定要选择作为对象的前体离子的质量电荷比，并且针对各前体离子(即，针对各目标化合物)指定要优先选择作为对象的一个或多个产物离子的质量电荷比。针对各前体离子将所指定的产物离子登记在优先离子登记单元中。
在对包含目标化合物的已知试样进行实际测量的同时进行MRM测量条件优化的情况下，MRM测量条件优化单元控制前级四极滤质器以选择针对目标化合物所指定的前体离子，并且控制后级四极滤质器以在预定的质量电荷比范围内进行扫描测量(产物离子扫描测量)。结果，获得预定的质量电荷比范围内的谱上的产物离子。然后，检测谱上的与产物离子相对应的各峰，并且如果发现将所检测到的产物离子作为针对所关注的前体离子的优先产物离子登记在优先离子登记单元中，则提取出该产物离子作为对象。随后，例如，通过调查相对于碰撞能量的变化的产物离子的强度的变化来确定针对前体离子和产物离子的质量电荷比的组合的碰撞能量的最佳值。
在根据本发明的第一方面的串联四极型质谱仪中，可以通过登记在优先离子登记单元中来确定地选择任何产物离子(例如，与其它产物离子相比、信号强度低的产物离子)作为MRM测量条件优化的对象。因此，对于给定种类的化合物，可以针对前体离子和产物离子的质量电荷比的期望组合进行MRM测量条件的优化和控制参数的最佳值的确定。由于针对信号强度高但不需要或对于分析无意义的产物离子不进行MRM测量条件的优化，因此该功能对于防止花费不必要的时间段来进行MRM测量条件的优化而言也是有效的。
在根据本发明的第一方面的串联四极型质谱仪中，原则上，将不选择针对给定前体离子已检测到但没有针对该前体离子登记在优先离子登记单元中的产物离子作为MRM测量条件优化的对象。然而，在一些情况下，例如，如果在针对优先离子登记单元中所登记的产物离子的MRM测量条件优化完成之后剩余极大量时间、或者如果没有发现与优先离子登记单元中所登记的任何产物离子相匹配的离子，则可以选择没有登记在优先离子登记单元中的一个或多个产物离子作为MRM测量条件优化的对象。
目的在于解决上述问题的本发明的第二方面是一种串联四极型质谱仪，其具有将用于使离子分裂的碰撞池夹在中间的前级四极滤质器和后级四极滤质器，所述串联四极型质谱仪具有用于进行多反应监测测量条件优化即MRM测量条件优化的功能，所述MRM测量条件优化用于在进行试样的MRM测量的同时，搜索针对一个或多个化合物而言最佳的MRM测量条件，所述串联四极型质谱仪还包括：
a)排除离子登记单元，用于针对各前体离子，将要从MRM测量条件优化的对象中排除的一个或多个产物离子的质量电荷比登记作为用于优化MRM测量条件的测量条件；以及
b)MRM测量条件优化单元，用于在进行针对源自于一个化合物的对象前体离子的MRM测量条件优化时，针对该前体离子在预定的质量电荷比范围内进行产物离子扫描测量以获得预定的质量电荷比范围内的产物离子谱上的产物离子，并且将该产物离子谱上满足预定条件的峰所对应的产物离子作为产物离子候选，随后，从所述排除离子登记单元中检索与该前体离子的排除产物离子有关的信息，至少将所述排除产物离子从所述产物离子候选中排除，并且控制所述串联四极型质谱仪的各部，从而进行针对该前体离子和排除之后所述产物离子候选中剩余的产物离子的质量电荷比的组合的MRM测量条件优化、并且获得控制参数的最佳值。
在根据本发明的第二方面的串联四极型质谱仪中，分析操作人员在执行MRM测量条件优化的任务之前，针对一个或多个目标化合物各自指定要选择作为对象的前体离子的质量电荷比，并且针对各前体离子(即，针对各目标化合物)指定要从对象中排除的一个或多个产物离子的质量电荷比。针对各前体离子将所指定的产物离子登记在排除离子登记单元中。
在对包含目标化合物的已知试样进行实际测量的同时进行MRM测量条件优化的情况下，MRM测量条件优化单元控制前级四极滤质器以选择针对目标化合物所指定的前体离子，并且控制后级四极滤质器以在预定的质量电荷比范围内进行扫描测量(产物离子扫描测量)。结果，获得预定的质量电荷比范围内的谱上的产物离子。然后，检测谱上的与产物离子相对应的峰，并且将排除离子登记单元中所登记的任何产物离子从所检测到的产物离子中排除。之后，例如，从其余的产物离子中按信号强度的降序提取预定数量的产物离子作为对象。随后，例如，通过调查相对于碰撞能量的变化的产物离子的强度的变化来确定针对前体离子和产物离子的质量电荷比的组合的碰撞能量的最佳值。
在根据本发明的第二方面的串联四极型质谱仪中，例如，可以通过登记在排除离子登记单元中来确定地将甚至信号强度高的产物离子从MRM测量条件优化的对象中排除。由于针对信号强度高但不需要或对于分析无意义的产物离子不进行MRM测量条件的优化，因此该功能对于防止花费不必要的时间段来进行MRM测量条件的优化而言是有效的。
当然，可以组合本发明的第一方面和第二方面。例如，优选创建如下系统：最初将排除离子登记单元中所登记的各产物离子从产物离子谱上所检测到的产物离子中排除，随后在其余的产物离子中，不是按信号强度的降序、而是优先选择优先离子登记单元中所登记的各产物离子作为对象，并且针对所关注的前体离子和所选择的各产物离子的质量电荷比的组合进行MRM测量条件优化。
目的在于解决上述问题的本发明的第三方面是一种串联四极型质谱仪，其在前级侧连接有用于使试样中的化合物按时间分离的色谱仪，并且具有用于进行多反应监测测量条件优化即MRM测量条件优化的功能，所述MRM测量条件优化用于在进行试样的MRM测量的同时，搜索针对一个或多个化合物而言最佳的MRM测量条件，所述串联四极型质谱仪包括：离子源，用于使所导入的试样的成分离子化；前级四极滤质器，用于选择所述离子源所生成的各种离子中的具有特定质量电荷比的离子作为前体离子；碰撞池，用于使所述前体离子发生解离；后级四极滤质器，用于从通过解离所产生的各种产物离子中选择具有特定质量电荷比的离子；以及检测器，用于检测正穿过所述后级四极滤质器的离子，
所述串联四极型质谱仪还包括：
a)测量条件设置单元，用于针对各目标化合物，将要选择作为对象的前体离子的质量电荷比、测量开始时间和测量结束时间设置作为用于优化MRM测量条件的测量条件；
b)测量序列创建单元，用于基于所述测量条件设置单元中所设置的测量开始时间和测量结束时间的信息，来创建MRM测量条件优化所用的测量序列，以使得通过在不会导致测量时间重叠的情况下随着时间经过顺次选择能够进行测量的目标化合物以在各次色谱分析中进行一系列测量、并且通过进行针对各目标化合物的MRM测量条件优化，来利用可能的最小次数的色谱分析进行针对所有目标化合物的MRM测量条件优化；以及
c)MRM测量条件优化单元，用于在根据所述测量序列创建单元所创建的测量序列控制所述串联四极型质谱仪的各部的同时，进行MRM测量条件优化。
通常，在液相色谱质谱仪中，通过输注或流动注入将包含单个化合物的试样导入串联四极型质谱仪内以对该化合物进行MRM测量条件优化。作为对比，在根据本发明的第三方面的串联四极型质谱仪中，将包含多个目标化合物的试样导入色谱仪内以使这些化合物按时间分离，并且将包含分离后的化合物的洗出液导入质谱仪内以对各目标化合物进行MRM测量条件优化。然而，如果存在保留时间接近的两个以上的目标化合物，则难以在相同的时间带内对这些目标化合物进行MRM测量条件优化。
为了解决该问题，在根据本发明的第三方面的串联四极型质谱仪中，分析操作人员在执行MRM测量条件优化的任务之前，经由测量条件设置单元针对各目标化合物预先设置要选择作为对象的前体离子的质量电荷比、测量开始时间和测量结束时间作为用于优化MRM测量条件的测量条件。可以基于各化合物的已知保留时间来适当设置测量的开始时间和结束时间。在设置了这些测量条件之后，测量序列创建单元基于已设置的测量开始时间和测量结束时间的信息，来创建用于进行所有目标化合物的MRM测量条件优化的一次或多次色谱质谱分析所用的测量序列。
也就是说，随着时间的经过，顺次选择可以在不会导致测量时间重叠的情况下进行测量的目标化合物作为一次色谱质谱分析中所进行的一系列测量的对象。由于测量时间的重叠而在第一次色谱质谱分析中无法进行MRM测量条件优化的化合物被推回至第二次色谱质谱分析。如果在第二次色谱质谱分析之后一些化合物仍然是MRM测量条件优化的对象，则可以附加地进行第三次及其之后的色谱质谱分析。在如此准备了测量序列之后，MRM测量条件优化单元在根据该测量序列控制质谱仪的各部的同时，进行MRM测量条件优化。这样，可以利用可能的最少次数的色谱质谱分析来实现针对所有目标化合物的MRM测量条件优化。
当然，可以将根据本发明的第一或第二方面的串联四极型质谱仪的控制和处理与根据本发明的第三方面的串联四极型质谱仪相组合。
发明的效果
在根据本发明的第一或第二方面的串联四极型质谱仪中，即使在MRM测量条件优化时必须选择作为目标化合物的对象的产物离子与其它产物离子相比具有较低的信号强度，也将确定地进行针对该产物离子所用的控制参数的最佳值的搜索。还可以防止对不需要或不想要的产物离子进行MRM测量条件优化，从而防止针对这些离子不必要地浪费工作时间并由此提高MRM测量条件优化的效率。
利用根据本发明的第三方面的串联四极型质谱仪，可以在短时间段内高效地进行针对源自于各种目标化合物的前体离子和产物离子的质量电荷比的多个组合的MRM测量条件优化。
附图说明
图1是示出使用根据本发明的一个实施例的串联四极型质谱仪的液相色谱质谱仪的主要组件的结构图。
图2是在本实施例的液相色谱质谱仪中进行MRM测量条件优化的处理的流程图。
图3是本实施例的液相色谱质谱仪中进行MRM测量条件优化的处理中所使用的MRM测量条件设置画面的一个示例。
图4是本实施例的液相色谱质谱仪中进行MRM测量条件优化的处理中所使用的产物离子选择条件设置画面的一个示例。
附图标记说明
1…液相色谱单元
10…流动相容器
11…泵
12…注射器
13…管柱
2…质谱仪
20…离子化室
201…电喷雾离子化用探测器
202…加热毛细管
21,22…中间真空室
211,221…离子引导件
212…分离器
23…分析室
231…前级四极滤质器
232…碰撞池
233…多极型离子引导件
234…后级四极滤质器
235…离子检测器
24…电源
4…数据处理单元
41…自动产物离子选择单元
5…控制单元
51…正常测量执行控制单元
52…测量条件优化控制单元
53…优化测量条件设置单元
54…优先/排除离子信息存储器
55…测量序列创建单元
56…优化测量执行单元
57…最佳参数存储器
6…输入单元
7…显示单元
具体实施方式
以下参考附图来说明使用根据本发明的串联四极型质谱仪的液相色谱质谱仪的一个实施例。图1是示出本实施例的液相色谱质谱仪的主要组件的结构图。
在本实施例的液相色谱质谱仪中，液相色谱单元1包括：流动相容器10，用于储存流动相；泵11，用于以恒定流量吸引并供给流动相；注射器12，用于将所准备的预定量的试样注入流动相；以及管柱13，用于使试样中所包含的各种化合物按时间分离。泵11从流动相容器10吸引流动相并以恒定流量将该流动相供给至管柱13。在将预定量的试样液体从注射器12导入流动相的情况下，该试样被流动相运送并导入管柱13。在通过管柱13期间，试样中的各种化合物按时间分离，从而最终从管柱13的出口洗脱出并导入质谱仪2。
质谱仪2具有多级差动排气系统的结构，该多级差动排气系统包括维持于约大气压的离子化室20和利用高性能真空泵(未示出)进行真空排空的高真空分析室23，其中在离子化室20和高真空分析室23之间，设置有真空度以阶梯方式增加的第一中间真空室21和第二中间真空室22。离子化室20具有用于喷射试样溶液、同时使该溶液带电的电喷雾离子化用探测器201。离子化室20经由细的加热毛细管202与下一级的第一中间真空室21连通。第一中间真空室21和第二中间真空室22由顶部具有小孔的分离器212分隔开。在第一中间真空室21和第二中间真空室22中分别设置有用于在使离子会聚的同时将这些离子输送至后级的离子引导件211和221。分析室23包含包括多极型离子引导件233的碰撞池232，其中该池夹持在用于使离子根据其质量电荷比而分离的前级四极滤质器231和用于同样地使离子根据其质量电荷比而分离的后级四极滤质器234之间。在分析室23中还设置有离子检测器235。
在进行MS/MS分析的情况下，将CID气体(例如，氩或氮)连续地或间歇地供给至碰撞池232内。电源24向电喷雾离子化用探测器201、离子引导件211、221和233、四极滤质器231和234以及其它组件分别施加预定电压。四极滤质器231和234各自在主杆电极的前端处配置有预杆电极，从而对滤质器的入口端处的电场进行校正。可以向预杆电极供给与施加至主杆电极的电压不同的电压。
在质谱仪2中，在来自管柱13的洗出液到达电喷雾离子化用探测器201的情况下，从该探测器201的前端，在向洗出液供给电荷的同时喷射该洗出液。通过喷射处理如此形成的带电液滴因由于所供给的电荷引起的静电力而逐渐地分裂成较小的尺寸。在该处理期间，溶剂被气化并且源自于化合物的离子被喷出。所生成的离子经由加热毛细管202被发送至第一中间真空室21内，其中在该第一中间真空室21内，离子被离子引导件211会聚、并且经由分离器212的顶部的小孔发送至第二中间真空室22内。在该室中，源自于化合物的离子被离子引导件221会聚并且发送至分析室23内，其中在该分析室23内，这些离子被导入沿着前级四极滤质器231的长轴方向延伸的空间内。当然，应当理解，离子化方法不限于电喷雾离子化，而且可以使用诸如大气压化学离子化或大气压光致离子化等的其它方法。
在质谱仪2中进行MS/MS分析的情况下，从电源24向前级四极滤质器231和后级四极滤质器234的各杆电极施加(包括彼此叠加的射频电压和直流电压的)预定电压，同时向碰撞池232连续地或间歇地供给CID气体。在发送至前级四极滤质器231的各种离子中，仅使得具有与施加至前级四极滤质器231的杆电极的电压相对应的特定质量电荷比的离子穿过该滤质器231并且作为前体离子导入碰撞池232内。在碰撞池232内，前体离子与CID气体发生碰撞并且发生解离，从而生成各种产物离子。所生成的产物离子被导入后级四极滤质器234内，其中在该后级四极滤质器234内，仅使得具有与施加至后级四极滤质器234的杆电极的电压相对应的特定质量电荷比的产物离子穿过该滤质器234，从而最终到达离子检测器235并被离子检测器235检测到。示例是脉冲计数检测器的离子检测器235生成数量与入射离子数相对应的脉冲信号。这些信号被作为检测信号发送至数据处理单元4。
数据处理单元4包括自动产物离子选择单元41作为功能块。连接有输入单元6和显示单元7的控制单元5是用于控制液相色谱单元1中的泵11和注射器12的操作以及质谱仪2中的电源24、CID气体供给单元(未示出)和其它组件的操作的单元。控制单元5包括正常测量执行控制单元51、测量条件优化控制单元52、最佳参数存储器57和其它功能块。测量条件优化控制单元52包括优化测量条件设置单元53、优先/排除离子信息存储器54、测量序列创建单元55、优化测量执行单元56和其它组件。正常测量执行控制单元51在为了对目标试样中的化合物进行鉴定(定性分析)、定量确定或其它分析的目的而进行目标试样的色谱质谱分析的情况下，控制质谱仪的各部。测量条件优化控制单元52在预备测量时控制质谱仪的各部，其中该预备测量是为了优化用于在诸如后面将说明的MRM测量条件优化等的各种测量时控制系统的各部的控制参数所进行的。最佳参数存储器57用于存储测量条件优化控制单元52的控制下所获得的控制参数的值，以使得这些值可以随后用于在正常测量执行控制单元51的控制下所要进行的测量。
可以通过将专用控制和处理软件程序安装在作为硬件资源所设置的个人计算机上并在该计算机上执行该程序来实现控制单元5和数据处理单元4的功能的至少一部分。
本实施例的液相色谱质谱仪的特征在于MRM测量条件优化(即，MRM测量所用的测量条件的优化)的控制和处理。以下参考图2～4来说明该点。图2是本实施例的液相色谱质谱仪中进行MRM测量条件优化的处理的流程图。图3和4示出在本实施例的液相色谱质谱仪中进行MRM测量条件优化的处理中所使用的MRM测量条件设置画面和产物离子选择条件设置画面的一个示例。
在MRM测量条件优化之前，分析操作人员使用输入单元6，针对应作为优化对象的各目标化合物，输入并设置测量时间的范围和要选择作为对象的前体离子的质量电荷比(步骤S1)。该阶段的目标化合物是目标试样中所包含的需要进行定量的化合物。
更具体地，在分析操作人员在输入单元6上进行预定操作的情况下，控制单元5中的优化测量条件设置单元53将如图3所示的MRM测量条件设置画面100显示在显示单元7的画面上。在作为MRM测量条件而需要优化施加至各部的电压和碰撞能量的情况下，应将MRM测量条件设置画面100中的项设置区域101内的“优化电压”复选框101a标记为选中以选择该项。为了使用代替直接输入产物离子的质量电荷比而是针对各化合物自动搜索对象产物离子的功能，应将“自动选择产物离子”复选框101b标记为选中以选择该项。此外，在测量对象化合物表102中，应针对各目标化合物输入化合物名称、针对该化合物的对象前体离子的质量电荷比(“前体m/z”)、前体离子的极性(“+/–”)、测量开始时间(“开始(分钟)”)、测量结束时间(“结束(分钟)”)和其它信息项。在保留时间前后具有适当量的时间余量(在本示例中为±0.5分钟)的情况下，可以基于各目标化合物的已知保留时间来确定测量开始时间和测量结束时间。
在本示例中，在选择“优化电压”的情况下，可以选择性地优化施加至前级四极滤质器231的预杆电极的电压、施加至后级四极滤质器234的预杆电极的电压、以及碰撞能量等。可以在点击“高级设置”按钮时新打开的画面上设置诸如要选择作为优化对象的部位的选择或电压范围等的更详细条件。
在选择“自动选择产物离子”的情况下，分析操作人员能够针对各前体离子指定与对象产物离子的选择有关的优先离子和排除离子。具体地，按照如下实现该操作：在分析操作人员使用输入单元6点击MRM测量条件设置画面100上的测量对象化合物表102的行中的任意行(即，示出与期望种类的前体离子有关的质量电荷比和其它信息项的行)的情况下，如图4所示，优化测量条件设置单元53针对所指定的产物离子将产物离子选择条件设置画面200显示在显示单元7的画面上。产物离子选择条件设置画面200具有用于示出与讨论中的前体离子有关的信息的区域201、用于示出排除离子的列表202和用于示出优先离子的列表203。
分析操作人员将应从MRM测量条件优化中排除的产物离子的质量电荷比、以及应优先进行MRM测量条件优化的产物离子的质量电荷比分别输入排除离子列表202和优先离子列表203。例如，在液相色谱仪的流动相中可能地混入了已知种类的杂质的情况下，可以将源自于这些杂质的产物离子和/或源自于保留时间接近目标化合物的保留时间的其它化合物的产物离子登记作为排除离子。如果根据源自于目标化合物的前体离子要生成的产物离子在一定程度上是已知的，则可以将这些产物离子登记作为优先离子。在排除离子和优先离子的输入完成的情况下，应点击“OK(确定)”按钮204以固定该输入。将与排除离子和优先离子有关的固定信息存储在排除/优先离子信息存储器54中。通过针对测量对象化合物表102中所列出的各前体离子重复该任务，分析操作人员可以针对所有前体离子指定不同组合的优先离子和排除离子。
随后，在分析操作人员点击MRM测量条件设置画面100上的“运行”按钮103的情况下，测量序列创建单元55基于该时间点处测量对象化合物表102中所描述的信息来创建用于进行MRM测量优化的测量序列(步骤S3)。具体地，该任务由测量序列创建单元55按照如下进行：最初，收集与测量对象化合物表102中所登记的所有化合物的测量开始时间和测量结束时间有关的信息，并且确定各化合物的测量时间范围。然后，在所选择的化合物的测量时间范围均未彼此重叠的条件下，按时间顺序选择化合物。例如，在图3的示例中，化合物b的测量时间范围(2.346～3.346分钟)与化合物h的测量时间范围(2.682～3.682分钟)和化合物e的测量时间范围(3.013～4.013分钟)重叠。因此，在顺次选择了化合物a和b之后，按时间顺序随后可以选择化合物d(测量时间范围为3.425～4.425分钟)。这意味着在该阶段绕过了化合物h和e。这样，在针对测量时间范围的重叠检查各化合物的情况下继续化合物的选择，直到达到测量时间范围最迟的化合物为止。然后，确定测量序列，以使得将顺次对第一阶段所选择的化合物进行测量。下一阶段，同样在所选择的化合物的时间测量范围均未彼此重叠的条件下按时间顺序选择第一阶段未选择的化合物。在针对测量时间范围的重叠检查各化合物的情况下继续化合物的选择，直到达到测量时间范围最迟的化合物为止。然后，确定测量序列，以使得将顺次对第二阶段所选择的化合物进行测量。重复迄今为止所述的处理，直到无遗漏地选择了所有化合物为止。结果，获得了n次测量的测量序列。在一些情况下，n的值为1。如果存在保留时间彼此接近的多个化合物，则n的值将更大。
在按上述方式确定了针对所有目标化合物的测量序列之后，优化测量执行单元56根据该测量序列，在针对所准备的试样进行色谱质谱分析的同时，进行MRM测量条件优化(步骤S4和S5)。该测量中所使用的试样是包含分析操作人员在步骤S1中所指定的化合物(即，在图3的示例中为化合物a、b和h等)的已知试样。
在开始测量时，在液相色谱单元1中，将试样从注射器12注入经由泵11所供给的流动相内。在试样正通过管柱13期间，该试样中的成分按时间分离成化合物并且被顺次导入质谱仪2内。在质谱仪2中，针对在测量序列中所指定的各测量时间范围，进行针对源自于与该测量时间范围相关联的化合物的前体离子的MRM测量条件优化，其中在该处理中，数据处理单元4中的自动产物离子选择单元41确定需要进行MRM测量条件优化的产物离子。
具体地，按照如下确定产物离子：最初，针对源自于目标化合物的前体离子在预定的质量电荷比范围内进行产物离子扫描测量。基于在该测量中利用离子检测器235所获得的检测信号，自动产物离子选择单元41创建产物离子谱并进行以下处理：从存在于该产物离子谱上的峰中提取满足特定条件的各峰(例如，强度等于或高于预定阈值的各峰)，并且确定与所提取的各峰相对应的质量电荷比。如此获得的质量电荷比是产物离子候选的质量电荷比。随后，从优先/排除离子信息存储器54中检索针对源自于所关注的目标化合物的前体离子所登记的优先离子和排除离子的信息。如果在该信息中指定了排除离子，则针对这些排除离子各自搜索上述的产物离子候选，并将通过该搜索已找到的任何离子从产物离子候选中排除。另一方面，如果在该信息中指定了优先离子，则针对这些优先离子各自搜索上述的产物离子候选，并采用通过该搜索已找到的任何离子作为产物离子。如果没有指定优先离子，则例如可以通过按峰强度的降序从产物离子候选中选择特定数量的离子来确定产物离子。如果仅指定了少量的优先离子，则应首先选择这些优先离子，之后可以按峰强度的降序从产物离子的其余候选中附加地选择适当数量的离子作为产物离子。
因而，对于各目标化合物，自动产物离子选择单元41确定需要进行MRM测量条件优化的一个或预定数量的产物离子。将与如此确定的产物离子有关的信息发送至优化测量执行单元56，其中该优化测量执行单元56针对源自于目标化合物的前体离子和产物离子的质量电荷比的各组合进行MRM测量条件优化。例如，在将碰撞能量顺次设置为多个预设等级的同时，测量与所确定的前体离子和产物离子的质量电荷比的组合有关的离子信号强度，从而求出信号强度最大的碰撞能量。还可以进行相似的搜索，以求出施加于各四极滤质器231或234的预杆电极的电压的最佳值。如果针对源自于一个化合物的前体离子确定了两个以上的产物离子，则针对该前体离子和这些产物离子的质量电荷比的各组合进行碰撞能量和施加电压的最佳值的搜索。在测量序列中所指定的各测量时间范围内执行这一系列处理。因此，在各测量时间范围内，针对一种化合物的前体离子和产物离子的质量电荷比的多个组合各自获得控制参数的最佳值。将所获得的控制参数的最佳值存储在最佳参数存储器57中。
在针对试样的一次注入的一系列测量完成之后(步骤S6)，判断针对所指定的所有化合物的MRM测量条件优化是否完成(步骤S7)。如果存在没有进行MRM测量条件优化的任何化合物、即如果剩余要执行的任何测量序列，则操作返回至步骤S5。然后，根据测量序列，注入相同试样，并且第二次进行液相色谱质谱分析以对其余的化合物执行MRM测量条件优化。最终，在针对所有目标化合物的MRM测量条件优化完成的情况下，测量和处理停止。
作为迄今为止所述的测量和处理的结果，针对源自于目标化合物的前体离子和产物离子的质量电荷比的各组合，确定MRM测量中要使用的控制参数的最佳值，并且将所获得的值存储在最佳参数存储器57中。随后，在进行MRM测量从而对未知试样中所包含的目标化合物进行定量的情况下，正常测量执行控制单元51使用最佳参数存储器57中所保存的控制参数的最佳值来控制质谱仪2的各部。因此，在针对定量确定的最佳条件下获得该MRM测量的结果，并且可以实现定量确定时的高水平的精度和灵敏度。
应当注意，前述实施例仅是本发明的示例，并且在本发明的精神内适当进行的任何改变、添加或修改显然将包括在本专利申请的权利要求书的范围内。

Claims (2)

1.一种串联四极型质谱仪，其具有将用于使离子分裂的碰撞池夹在中间的前级四极滤质器和后级四极滤质器，所述串联四极型质谱仪具有用于进行多反应监测测量条件优化即MRM测量条件优化的功能，所述MRM测量条件优化用于在进行试样的MRM测量的同时，搜索针对一个或多个化合物而言最佳的MRM测量条件，所述串联四极型质谱仪还包括：
a)优先离子登记单元，用于针对各前体离子，将要优先选择为对象的一个或多个产物离子的质量电荷比登记作为用于优化MRM测量条件的测量条件；以及
b)MRM测量条件优化单元，用于在进行针对源自于一个化合物的对象前体离子的MRM测量条件优化时，针对该前体离子在预定的质量电荷比范围内进行产物离子扫描测量以获得预定的质量电荷比范围内的产物离子谱上的产物离子，并且将该产物离子谱上满足预定条件的峰所对应的产物离子作为产物离子候选，随后，从所述优先离子登记单元中检索与该前体离子的优先产物离子有关的信息，
在检测到针对该前体离子的优先产物离子的情况下，针对该优先产物离子搜索所述产物离子候选，将通过搜索找到的离子作为优化MRM测量条件时的产物离子，并且控制所述串联四极型质谱仪的各部，从而进行针对该前体离子和该产物离子的质量电荷比的组合的MRM测量条件优化、并且获得控制参数的最佳值，
在没有检测到针对该前体离子的优先产物离子的情况下，按峰强度的降序从所述产物离子候选中选择特定数量的产物离子，并将所选择的产物离子作为优化MRM测量条件时的产物离子。
2.一种串联四极型质谱仪，其具有将用于使离子分裂的碰撞池夹在中间的前级四极滤质器和后级四极滤质器，所述串联四极型质谱仪具有用于进行多反应监测测量条件优化即MRM测量条件优化的功能，所述MRM测量条件优化用于在进行试样的MRM测量的同时，搜索针对一个或多个化合物而言最佳的MRM测量条件，所述串联四极型质谱仪还包括：
a)排除离子登记单元，用于针对各前体离子，将要从MRM测量条件优化的对象中排除的一个或多个产物离子的质量电荷比登记作为用于优化MRM测量条件的测量条件；以及
b)MRM测量条件优化单元，用于在进行针对源自于一个化合物的对象前体离子的MRM测量条件优化时，针对该前体离子在预定的质量电荷比范围内进行产物离子扫描测量以获得预定的质量电荷比范围内的产物离子谱上的产物离子，并且将该产物离子谱上满足预定条件的峰所对应的产物离子作为产物离子候选，随后，从所述排除离子登记单元中检索与该前体离子的排除产物离子有关的信息，至少将所述排除产物离子从所述产物离子候选中排除，并且控制所述串联四极型质谱仪的各部，从而进行针对该前体离子和排除之后所述产物离子候选中剩余的产物离子的质量电荷比的组合的MRM测量条件优化、并且获得控制参数的最佳值。
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