CN108265116A - Klf4作为肝癌疾病诊断和治疗靶点 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及Klf4作为肝癌疾病诊断和治疗靶点中的应用。本发明首次发现Klf4在肝癌细胞和组织中表达显著降低，该发现为临床诊断HCC及判断活动性提供了重要依据和方法，提示Klf4可作为肝癌及其活动性诊断的生物标志物。进一步将转染Klf4基因的SK‑Hep‑1细胞植入裸鼠腹部皮下，发现裸鼠成瘤能力明显下降，该发现预示Klf4可作为临床治疗肝癌新的靶点。

Description

Klf4作为肝癌疾病诊断和治疗靶点
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体地说，涉及Klf4在肝癌疾病的诊断和治疗中的应用。
背景技术
原发性肝癌是最常见、死亡率最高的恶性肿瘤之一，全球约一半以上肝癌患者来自中国。其中，肝细胞癌(hepatocelluar carcinoma，HCC)占原发性肝癌的70％以上。目前，已经公认的与肝癌发生有关的两大机制为：(1)由于HBV、HCV病毒感染、毒素(酒精或者黄曲霉毒素)或者肥胖等代谢性疾病导致肝脏损伤、修复以及肝硬化的形成。(2)单一或者多种癌基因或抑癌基因的突变。这两种机制涉及了多种信号通路的改变，其中包括RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT、WNT/beta-catenin等信号通路。但导致肝癌侵袭和转移的分子机制仍不清楚。寻找可能影响肝癌侵袭和转移的致病基因对于改善肝癌的治疗策略具有重要的意义。探讨这些信号通路在肝癌发生中的作用，通过阻断关键信号通路的传导，可以帮助逆转、延缓或者阻止肿瘤的形成，为肝癌的治疗提供广阔的治疗前景。
Klf4(Krüppel-like factor 4)是锌指样转录因子家族的成员之一，是一种主要在消化道表达的核转录因子。Klf4通过调节下游靶基因的转录表达而在细胞的周期调控、细胞的增生分化中担任重要的角色，与肿瘤发生发展有着密切的联系。研究发现，Klf4是一个双重功能转录因子，针对不同的靶基因，通过不同的作用机制，发挥激活或抑制转录作用。越来越多的证据表明，Klf4在肠道上皮中是一种肿瘤抑制基因。本课题组前期在结肠癌、胰腺癌和胃癌的研究中发现，Klf4表达下调或者表达缺失，与肿瘤的生长明显相关，Klf4表达越低的肿瘤，越易发生转移，患者的预后亦差，提示Klf4可能是一种抑癌基因。但是，在皮肤鳞癌及乳腺癌中，Klf4在全层上皮中呈过度弥漫表达，提示Klf4可能是一种癌基因。在乳腺癌的研究中，发现有近70％的乳腺癌患者存在Klf4的过度表达，并且是肿瘤进展的早期分子事件，Klf4的核移位是影响乳腺癌患者预后的重要预测指标。
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发明内容
本发明的第一个目的是针对现有技术中的不足，提供Klf4基因或蛋白在制备诊断试剂或试剂盒中的用途。
本发明的第二个目的是针对现有技术中的不足，提供Klf4基因或蛋白或它们的增效剂在制备药物中的应用。
为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：
Klf4基因或蛋白在制备诊断试剂或试剂盒中的用途，所述的诊断试剂或试剂盒用于诊断个体是否患有肝癌疾病。
作为本发明的一个优选实施方案，所述试剂或试剂盒包含检测Klf4蛋白含量的试剂。
作为本发明的一个优选实施方案，所述检测Klf4蛋白含量的试剂为Klf4蛋白的特异性抗体。
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：
Klf4基因或蛋白或它们的增效剂在制备药物中的应用，所述药物用于防治肝癌疾病。
作为本发明的一个优选实施方案，所述的增效剂是Klf4高表达慢病毒载体。
本发明首次发现Klf4在肝癌细胞和组织中表达显著降低，该发现为临床诊断HCC及判断及活动性提供了重要依据和方法，提示Klf4可作为肝癌及其活动性诊断的生物标志物。进一步将转染Klf4基因的SK-Hep-1细胞植入裸鼠腹部皮下，发现裸鼠成瘤能力明显下降，该发现预示着Klf4可作为临床治疗肝癌新的靶点。
附图说明
附图1为Klf4在正常肝脏/肝癌组织中的表达情况。
附图2为Klf4在不同肝癌细胞中的表达情况。
附图3为转染Klf4基因后的肝癌细胞侵袭和转移情况。Western blot检测转染Klf4基因后EMT标记物变化情况，E-cadherin表达上调，而Vimentin的表达下调。
附图4为转染Klf4基因的肝癌细胞成瘤能力变化。其中A正常对照，B转染空载体组，C转染Klf4基因组。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
在本文中，所述的Klf4蛋白可以是天然存在的，比如其可被分离纯化自哺乳动物。此外，所述Klf4蛋白也可以是人工制备的，例如根据常规基因工程技术制备得到。任何合适的Klf4蛋白均可适用于本发明。所述Klf4蛋白包括全长的Klf4蛋白或其生物活性片段。
如本文所用，所述的“Klf4增效剂”包括了激动剂、上调剂、稳定剂等，只要它们能够上调，只要它们能够上调Klf4的表达水平，或维持Klf4的稳定性，或增加Klf4的有效作用时间等。它们可以是化合物、化学小分子、生物分子。所述的生物分子可以是核酸水平(包括DNA、RNA)的，也可以是上调Klf4表达的病毒产品。所述的Klf4增效剂是指任何可提高Klf4的活性、提高Klf4的稳定性、上调Klf4的表达、增加Klf4有效作用时间的物质，这些物质均可用于本发明。例如，所述的增效剂是：表达Klf4的质粒/病毒、化学合成的小分子化合物等。
实施例1
一、材料和方法
1.细胞实验
(1)利用Real-time PCR、Western blot检测转染前后肝癌细胞中Klf4、VDR的表达情况；
(2)利用MTT方法检测转染Klf4基因的九株肝癌细胞的增殖变化；
(3)利用Western blot检测转染Klf4基因后的肝癌细胞株中EMT相关标记物变化情况；
(4)利用miRNA芯片技术检测转染Klf4基因后的肝癌细胞株中miRNAs表达谱的变化。
2.临床标本
选取具有详细人口统计学资料的肝癌组织芯片(含正常肝脏组织)，利用免疫组化方法检测Klf4/VDR表达情况，探讨二者之间相关性。
3.动物试验
体外培养肝癌细胞，转染Klf4基因，采用皮下接种及肝脏内癌细胞注射的方法，建立肝癌荷瘤BALB/C裸鼠模型，观察Klf4基因对肿瘤生长的影响。
二、实验结果
1 Klf4在肝癌细胞中存在明显的表达缺失
本课题组研究发现，与正常肝脏组织相比，肝癌组织中Klf4表达明显下调或缺失(图1)，在肝癌细胞中，Klf4表达亦呈明显低表达(图2)。转染Klf4基因的肝癌细胞增殖明显受到抑制，亦影响了上皮-间质转化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT)相关标记物的表达。但是，Klf4缺失与肝癌患者临床病理特征以及预后关系的直接证据目前尚不清楚。尤其是，Klf4所涉及的信号通路对肝癌生长、浸润、转移等生物学特性影响的分子基础更是不甚明了。
2 Klf4对下游基因的调控作用
(1)Klf4对维生素生素D3及其受体的调控
1α,25-二羟基维生素D3(1α,25(OH)2D3)是维生素D的活性产物，其主要作用是维持骨结构和血清钙水平。而近年来维生素D及其类似物在肿瘤治疗研究领域备受关注，其抗肿瘤作用已在乳腺癌、结肠癌等得到证实。我们在肝癌中的研究发现，1α,25(OH)2D3可以明显抑制肝癌细胞的增殖，但其中所涉及的具体机制及信号传导通路不十分清楚。我们在连续切片的肝癌组织中，我们发现，在Klf4高表达的正常肝脏组织中，VDR亦呈高表达；Klf4低表达的肝癌组织中，VDR亦呈低表达，Klf4与VDR之间似乎存在正相关。通过进一步的DNA序列分析，在VDR启动子区域存在2个Klf4经典结合位点CACCC。将Klf4基因导入SK-Hep-1和Hep-G2细胞后，观察到肝癌细胞中VDR基因启动子活性明显升高，提示Klf可正向调控VDR表达。
(2)Klf4对上皮-间质转化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT)相关标记物的调控
肝癌细胞转染Klf4基因24h、48h后，E-cadherin表达明显升高，并且与转染时间相关，转染48h后的肝癌细胞中E-cadherin表达明显高于转染24h的肝癌细胞；而Vimentin的表达呈现相反的变化(图3)。
(3)Klf4基因对裸鼠成瘤能力的影响
将转染Klf4基因的SK-Hep-1细胞植入裸鼠腹部皮下，裸鼠成瘤能力明显下降(图4)。
(4)Klf4对下游miRNAs的调控
为研究Klf4与miRNA的调控关系，本研究利用pcDNA3.0-Klf4-flag质粒转染肝癌细胞，采用Western Blot和qRT-PCR等技术检测肝癌细胞株中Klf4基因表达水平；利用miRNA芯片技术检测肝癌细胞株中miRNAs表达谱的变化。结果发现，差异明显的miRNAs包括8个上调(miR-155、miR-379、miR-128-1、miR-92a-1、miR-135b、miR-31、miR-26a、miR-421)和10个下调(miR-328、miR-211、miR-7、miR-337、miR-7-1、miR-26b、miR-136、miR-147b、miR-302d、miR-146b)；通过构建Klf4过表达质粒、合成Klf4siRNA、MicroRNA-31模拟物(mimic)和抑制子(inhibitor)及其阴性对照(negative control，NC)，转染肝癌细胞中，利用qRT-PCR方法初步验证了Klf4与miR-31表达之间呈正相关，这与miRNA芯片结果一致。
三、结论
本发明首次在肝癌细胞和组织中，发现Klf4蛋白存在表达缺失，Klf4是一种肝癌生长抑制基因，Klf4/VDR、Klf4-miRNAs等信号通路影响肝癌发生和转移。本发明将为肝癌侵袭和转移提供新的预测指标和潜在治疗靶点。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.Klf4基因或蛋白在制备诊断试剂或试剂盒中的用途，其特征在于，所述的诊断试剂或试剂盒用于诊断个体是否患有肝癌疾病。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述试剂或试剂盒包含检测Klf4蛋白含量的试剂。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述检测Klf4蛋白含量的试剂为Klf4蛋白的特异性抗体。
4.Klf4基因或蛋白或它们的增效剂在制备药物中的应用，其特征在于，所述药物用于防治肝癌疾病。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的增效剂是Klf4高表达慢病毒载体。
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