CN108264475A - 吲哚菁绿衍生物及制备方法 - Google Patents

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孟晓青
龚萍
李三朋
孙枝红
周理华
张佳丽
邓冠军
李文军
郑明彬
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    • G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
    • G01N21/6486—Measuring fluorescence of biological material, e.g. DNA, RNA, cells

Abstract

本发明公开了一种吲哚菁绿衍生物及制备方法，所述吲哚菁绿衍生物具有如式(a)所示的结构，式(a)中，R1为带有或者不带有杂原子的C1‑C20的直链或支链烷基、环烷基、取代环烷基、芳基或者取代芳基；R2为‑NH2、‑COOH、‑COOCH3、‑COOEt或‑OH；R3为金属阳离子。本发明提供的吲哚菁绿衍生物中存在独立的活泼基团，因而能够方便生物材料修饰吲哚菁绿及吲哚菁绿衍生物,扩大了吲哚菁绿及吲哚菁绿衍生物的应用范围。

Description

吲哚菁绿衍生物及制备方法
技术领域
本发明涉及吲哚衍生物技术领域，尤其是涉及一种吲哚菁绿衍生物及制备方法。
背景技术
吲哚菁绿(indocyanine green，简称ICG)，是一种近红外荧光染料,分子式为C43H47N2NaO6S2，其吸收峰和发射峰(分别为805nm和835nm)，是目前唯一被美国食品药物管理局(FDA)批准用于临床的近红外成像试剂：1956年，美国FDA批准了ICG在心血管系统及肝功能评估的应用；1975年，美国FDA补充批准其用于眼科血管造影；2002年，美国FDA批准ICG用于术中脑血管造影的研究。ICG副作用发生率为0.05％～0.2％,表现为低血压、心律失常、过敏性休克、恶心、瘙痒、晕厥或皮疹等。
ICG不仅具有极高的生物安全性，而且具有近红外荧光(最大发射波长在800nm左右)成像和光声成像功能，并且还可以用于光热和光动力治疗，被广泛应用于医学实验研究和应用。
如图1所示，由于ICG结构中没有活性官能团，而在一些研究中，如纳米诊疗体系构建的过程中，往往采用物理包覆的方式包载ICG，这样形成的纳米颗粒结构不稳定，ICG也容易泄露。
发明内容
本发明的目的在于提供一种吲哚菁绿衍生物，该衍生物中存在独立的活泼基团，因而能够方便生物材料修饰吲哚菁绿及吲哚菁绿衍生物。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种吲哚菁绿衍生物，所述吲哚菁绿衍生物具有如式(a)所示的结构，
式(a)中，
R1为带有或者不带有杂原子的C1-C20的直链或支链烷基、环烷基、取代环烷基、芳基或者取代芳基；
R2为-NH2、-COOH、-COOCH3、-COOEt或-OH；
R3为金属阳离子。
优选地，所述R1为所述R2为-COOH，所述R3为Na+。
一种吲哚菁绿衍生物，其具有化合物7所示的结构，化合物7的合成路径如下：
优选地，化合物3由如下步骤合成：
将化合物1和化合物2搅拌下加至沸腾的乙酸酐中，搅拌一段时间后，冷却，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，干燥，得化合物3。
优选地，化合物6由如下步骤合成：
将化合物4、化合物5溶于乙腈当中，加热数小时；减压条件下浓缩反应液，用乙醚沉淀，得到化合物6。
优选地，化合物7由如下步骤合成：
将化合物3和化合物6溶解于吡啶中，加热搅拌；反应完毕后，除去溶剂，加水，调配溶液的pH值，减压旋蒸除去溶剂，用三氯甲烷/甲醇为洗脱剂过硅胶柱，得到化合物7。
上述的吲哚菁绿衍生物在荧光标记中的应用。
上述的吲哚菁绿衍生物在光热，光动力治疗中的应用。
本发明的有益效果如下：
本发明提供的吲哚菁绿衍生物中存在独立的活泼基团，因而能够方便生物材料修饰吲哚菁绿及吲哚菁绿衍生物,扩大了吲哚菁绿及吲哚菁绿衍生物的应用范围。
附图说明
图1为本发明合成的吲哚菁绿衍生物的核磁质谱图；
图2为INPs对老鼠体内肿瘤的荧光成像的测试结果图；
图3为INPs光热治疗老鼠体内肿瘤的测试结果图。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明的发明人发现在吲哚菁绿的支链端修饰活泼基团，得到存在独立活泼基团的吲哚菁绿衍生物(ICG衍生物)，而存在独立活泼基团的ICG衍生物可被用于红外荧光程序和光声成像功能，并且还可以用于光热和光动力治疗，从而被广泛应用于医学实验研究和应用领域。
本发明的发明人发现的一种吲哚菁绿衍生物的合成路径如下：
实施例1
化合物3的合成
将化合物1(345.0g，1.0mol)和化合物2(313.0g，1.1mol)在搅拌条件下加至沸腾的乙酸酐(2L)中，搅拌3 0min，冷却至室温，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，干燥，得蓝黑色固体，该固体为化合物3(460.7g，85％)。
实施例2
化合物6的合成
将化合物4(5.7g，27.2mmol)和化合物5(6.90g，35.4mmol)，溶于240ml乙腈当中于80℃加热16小时，减压条件下浓缩反应液，加进乙醚500ml，之后过滤，滤渣用乙醚洗，干燥滤饼得到化合物6(9.8g，74.4％)。
实施例3
化合物7的合成
将化合物3(300mg，0.553mmol)和化合物6(179mg，0.553mmol)溶解于5ml的吡啶中，于50℃搅拌1小时；减压条件下浓缩反应混合物，釜残溶解于10ml水中，将溶液的pH值调配成3之后，减压旋蒸除去溶剂，用三氯甲烷/甲醇(10:1)为洗脱剂过硅胶柱，得到墨绿色固体，该固体为化合物7(105mg，25.9％)。
合成的化合物7的质谱图数据如下：HRMS(ESI)[M+H]731.3507，[M+Na]753.3264，谱图如图1所示。
实施例4
化合物3的合成：
化合物1(172.73g，0.5mol)和化合物2(156.63g，0.55mol)在搅拌条件下加至沸腾的乙酸酐(1L)中，搅拌20min，冷却至室温，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，干燥，得蓝黑色固体，该固体为化合物3(243.22g，89.6％)。
实施例5
化合物6的合成：
将化合物4(3.00g，14.33mmol)和化合物5(3.63g，18.63mmol)，溶于150ml乙腈当中于80℃加热13小时，减压条件下浓缩反应液，加进乙醚300ml，之后过滤，滤渣用乙醚洗，干燥滤饼得到化合物6(4.51g,77.81％)。
实施例6
化合物7的合成：
将化合物3(300mg,0.553mmol)和化合物6(179mg，0.553mmol)溶解于5ml的吡啶中，于50℃搅拌1小时，减压下浓缩反应混合物，釜残溶解于10ml水中，将溶液的pH值调配成3之后，减压旋蒸除去溶剂，用三氯甲烷/甲醇(10:1)为洗脱剂过硅胶柱，得到墨绿色固体，该固体为化合7(105mg，25.9％)。
合成的化合物7的质谱图数据如下：HRMS(ESI)[M+H]731.3507，[M+Na]753.3264，谱图如图1所示。
实施例7
化合物3的合成：
将化合物1(86.36mg，0.25mmol)和化合物2(78.32mg，0.275mmol)在搅拌条件下加至沸腾的乙酸酐(500mL)中，搅拌10min，冷却至室温，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，干燥，得蓝黑色固体，该蓝黑色固体为化合物3(124.34mg，91.65％)。
实施例8
化合物6的合成：
将化合物4(1g,4.78mmolmmol)和化合物5(1.21g，6.21mmol)，溶于40ml乙腈当中于80℃加热5小时；减压条件下浓缩反应液，加进乙醚100ml，之后过滤，滤渣用乙醚洗，干燥滤饼得到化合物6(1.67g，86.44％)。
实施例9
化合物7的合成：
将化合物3(3.00g,5.53mmol)和化合物6(2.24g，5.53mmol)溶解于50ml的吡啶中，于50℃搅拌5小时；减压下浓缩反应混合物，釜残溶解于100ml水中，将溶液的pH值调配成3之后，减压旋蒸除去溶剂，用三氯甲烷/甲醇(10:1)为洗脱剂过硅胶柱，得到墨绿色固体，该墨绿色固体为化合物7(721mg，17.84％)。
合成的化合物7的质谱图数据如下：HRMS(ESI)[M+H]731.3507，[M+Na]753.3264，谱图如图1所示。
实施例10
INPs对老鼠体内肿瘤的荧光成像
将实施例3合成的吲哚菁绿衍生物溶解在超纯水中，再向其中加入一定量的EDC,NHS,搅拌30min后，将带有氨基的三嵌段多肽材料PEG5000-PLL30-PLLeu40加入反应液，常温搅拌4h之后，通过48h的透析除去混合溶液里的有机溶剂和小分子,得到纳米颗粒INPs；
取透析后的胶束溶液微量稀释，由Beckman Coulter DelsaTM Nano C(美国)测定INPs的粒径分布。我们可以看出INPs颗粒的粒径为126nm，这个尺寸可以较好的肿瘤的高通透性和滞留效应(EPR)实现肿瘤的被动靶向。
为了进一步验证INPs的肿瘤靶向成像作用，我们通过近红外小动物成像系统对荷瘤小鼠进行肿瘤成像检测。
实验方法：
用戊巴比妥钠(浓度为1％)腹腔内麻醉成瘤小鼠(50mg/kg剂量)，将昏迷后的小鼠迅速放入小动物活体成像系统进行拍照，获得肿瘤靶向标记前图片。之后，将INPs的水溶液200L通过尾椎静脉注射注入老鼠体内(浓度为0.2mg/mL)。经过0～18h后，在不同的时间段用小动物成像仪进行光学成像实验，不同时间进行成像观测。活体成像过程中，激发光源为730-760nm的光，在800nm～850nm范围内收集。
检测结果如图2所示，图2为INPs对老鼠体内肿瘤的荧光成像的测试结果，由图2知，尾静脉注射INPs之后，INPs在老鼠体内经由血液循环进行分布，首先到达心脏和肝脏，3小时时，在心脏部位的荧光强度达到最大，已经可以通过体内成像系统清晰地观察到老鼠体内很强的荧光，随着血液的循环，INPs在老鼠体内非常迅速地进行分布，心脏部位的荧光逐渐减弱，肿瘤部位的荧光逐渐增强，在14小时时，肿瘤部位发射出的荧光强度远远高于其他部位，非常清晰，达到了我们的预期，成功检测出小鼠肿瘤部位，而且4小时之后，肿瘤部位的荧光信号依然很强。说明INPs能够很好地对肿瘤进行靶向成像，为后续治疗提供了非常有力的参考依据。
实施例11
INPs对老鼠体内肿瘤的光动力治疗效果
将实施例3合成的ICG溶解在超纯水中，再向其中加入一定量的EDVC,NHS,搅拌30min后，将带有氨基的的三嵌段多肽材料PEG5000-PLL30-PLLeu40加入反应液，常温搅拌4h之后，通过48h的透析除去混合溶液里的有机溶剂和小分子；
取透析后的胶束溶液微量稀释，由Beckman Coulter DelsaTM Nano C(美国)测定INPs的粒径分布。我们可以看出INPs颗粒的粒径为126nm，这个尺寸可以较好的肿瘤的高通透性和滞留效应(EPR)实现肿瘤的被动靶向。
将24只荷瘤小鼠随机分为3组，每组8只，空白组不做任何处理，光照组用808nm(100mW cm-2)的激光照30分钟，INPs组的老鼠每只尾静脉注射200μL浓度为0.2mg/Ml的INPs溶液，加INPs并光照组每只老鼠尾静脉注射200μL浓度为0.2mg/Ml的INPs溶液，并用808nm(100mW cm-2)的激光照1分钟，每三天测量记录老鼠瘤体大小，并计算治疗后与治疗前的老鼠瘤体体积比(V/V0)。
检测结果如图3所示，图3为INPs光热治疗老鼠体内肿瘤的测试结果，由图3可知，加INPs并光照对小鼠肿瘤增长起到了明显的抑制作用，并且5天后明显消退，而加INPs未经光照的老鼠和空白对照组老鼠的肿瘤生长速度基本一致，说明，INPs被激光引发后对肿瘤有明显的光热治疗效果。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (8)

1.一种吲哚菁绿衍生物,其特征在于，所述吲哚菁绿衍生物具有如式(a)所示的结构，
式(a)中，
R1为带有或者不带有杂原子的C1-C20的直链或支链烷基、环烷基、取代环烷基、芳基或者取代芳基；
R2为-NH2、-COOH、-COOCH3、-COOEt或-OH；
R3为金属阳离子。
2.根据权利要求1所述的吲哚菁绿衍生物，其特征在于，所述R1为所述R2为-COOH，所述R3为Na+。
3.制备如权利要求2所述的吲哚菁绿衍生物的方法，其特征在于，该方法的合成路径如下：
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，化合物3由如下步骤合成：
将化合物1和化合物2搅拌下加至沸腾的乙酸酐中，搅拌一段时间后，冷却，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，干燥，得化合物3。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，化合物6由如下步骤合成：
将化合物4、化合物5溶于乙腈当中，加热数小时；减压条件下浓缩反应液，用乙醚沉淀，得到化合物6。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，化合物7由如下步骤合成：
将化合物3和化合物6溶解于吡啶中，加热搅拌；反应完毕后，除去溶剂，加水，调配溶液的pH值，减压旋蒸除去溶剂，用三氯甲烷/甲醇为洗脱剂过硅胶柱，得到化合物7。
7.权利要求1所述的吲哚菁绿衍生物在荧光标记中的应用。
8.权利要求1所述的吲哚菁绿衍生物在光热、光动力治疗中的应用。
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