CN108250196A - （哌嗪-1-基）-1氢-咪唑并杂芳环化合物的制备方法 - Google Patents

（哌嗪-1-基）-1氢-咪唑并杂芳环化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式I所示的‑(哌嗪‑1‑基)‑1氢‑咪唑并杂芳环化合物的制备方法，

Description

(哌嗪-1-基)-1氢-咪唑并杂芳环化合物的制备方法
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及药物中间体-(哌嗪-1-基)-1氢-咪唑并杂芳环化合物的制备方法。
背景技术
聚腺苷二磷酸-核糖基化活性为特征的PARPs酶(Poly(ADP-ribose)polymerases)，是一族包括了18种细胞核酶核细胞质酶的超家族。聚腺苷二磷酸-核糖基化作用可调节目的蛋白的催化活性以及蛋白质间相互作用，并对许多基本生物过程进行调控，例如DNA修复、细胞死亡、基因组稳定性等与之相关。
PARP-1活性约占总的细胞PARP活性的80％，该酶和与其最相近的PARP-2共同成为PARP家族中具备修复DNA损伤能力的成员。作为DNA损伤的感应器和信号蛋白，PARP-1可快速检测并直接结合至DNA损伤位点，随后诱导聚集DNA修复所需的多种蛋白，进而使DNA损伤得以修复。当细胞中的PARP-1缺乏时，PARP-2可替代PARP-1实现DNA损伤的修复。研究表明，与正常细胞相比，PARPs蛋白在实体瘤中的表达普遍增强。
本发明申请人对PARP抑制剂进行结构改造，以探索并获得了一系列具有良好PARP抑制活性的化合物，如公开号为WO2016165655A1的PCT申请，以及公开号为CN104140426A、CN104140426A的中国专利申请。在此将上述专利作为现有技术一并引入本申请中。
发明内容
式III所示的(哌嗪-1-基)-1氢-咪唑并杂芳环化合物为制备包括上述专利申请公开的PARP抑制剂的重要中间体。现有技术中公开了式III化合物的制备，包括三步反应：首先将化合物式II的硝基还原，经后处理纯化后得到中间体M，再进一步转化为式I化合物，脱除保护基得到式III，合成路线如下所示。
该合成方法采用的反应路线较长，且总收率较低，且由于中间体M不稳定，分离后容易被氧化，导致产物纯度很低。
为了克服上述路线一所述合成方法的缺点，本申请研究人出乎意料的发现：式I化合物可由式II化合物直接一步反应制备，无需提纯中间体M，从而缩短反应路线，且简化反应步骤，显著提高式I化合物的产率及纯度。
因此，本发明一方面提供一种式I化合物的制备方法，其反应式如下所示：
反应式中，X，Y，Z任选自碳原子或氮原子，Pg为保护基，式II中哌嗪取代位置为芳环上的任意可取代的碳原子，如硝基的邻位、间位或者对位取代；
包括以下步骤：将化合物式II在催化剂、酸、原甲酸三烷基酯、氢源的条件下进行反应得到式I。
上述反应式中，其中X，Y，Z任选自碳原子或氮原子，优选X，Y，Z任意两个为碳原子，其余为氮原子，更优选X，Y为碳原子，Z为氮原子。
上述反应式中，Pg为氨基的保护基团，选自例如叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、芴甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、对甲苯磺酰基(Tos)；优选自叔丁氧基羰基(Boc)、芴甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)。
上述制备方法中：所述的催化剂为过渡金属催化剂，优选钯碳、Raney-Ni；所述的氢源为任何能在反应中提供氢的试剂，任选自氢气、水合肼、氯化铵、甲酸，优选氢气、氯化铵；所述的酸为有机酸或无机酸，有机酸任选自芳基磺酸、三氟乙酸、乙酸、甲酸，无机酸任选自盐酸、硝酸、硫酸、磷酸；所述的原甲酸三烷基酯任选自原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三丙酯。
所述催化剂与式II的质量比为0.01～0.5:1，优选摩尔比为0.01～0.2:1，更优选摩尔比为0.05～0.15:1；所述原甲酸三烷基酯与式II的摩尔比为1～20:1，优选摩尔比为1～15:1，更优选摩尔比为1～10:1；所述反应的反应温度为20-100℃，优选40～80℃，更优选50-70℃。
本发明再一方面提供一种式I化合物的制备方法，其中，X，Y，Z任选自碳原子或氮原子，Pg为保护基，优先选自Boc或Fmoc；所述的方法包括：将化合物式II在钯碳催化剂、原甲酸三烷基酯、氢气、芳基磺酸存在下反应得到。
在本发明的具体实施例中，本发明提供一种式I化合物的制备方法，其中X，Y，Z中的任意两个为氮原子，其余为碳原子，Pg为保护基，优先选自Boc或Fmoc；所述的方法包括：将式II化合物在钯碳催化剂、原甲酸三甲酯、氢气、芳基磺酸存在下反应得到。
在本发明的具体实施例中，本发明提供一种式I化合物的制备方法，其中X，Y，Z中的任意一个为氮原子，优选Z为氮原子，其余为碳原子；Pg为保护基，优先选自Boc或Fmoc；所述的方法包括：将式II化合物在钯碳催化剂、原甲酸三甲酯、氢气、芳基磺酸存在下反应得到。
本发明再一方面提供一种式III化合物的制备方法，见以下反应式：
Pg为氨基的保护基团，同上定义；所述方法包括以下步骤：
c)将式II化合物在钯碳催化剂、原甲酸三烷基酯、氢气、芳基磺酸存在下反应得到式I化合物；
d)将式I化合物脱除保护基，得到式III。
其中X，Y，Z任选自碳原子或氮原子，优选X，Y，Z任意两个为碳原子，其余为氮原子，更优选X，Y为碳原子，Z为氮原子；Pg为保护基，优选保护基为叔丁氧羰基。
步骤d)为依照保护基团Pg不同，化合物式I脱除保护基的步骤。
本发明改进了现有技术，通过本发明的制备方法获得的产物纯度和纯度均较高，避免了现有技术中需要分步反应，从而需要分离或纯化不稳定的二胺中间体M，导致制备式I化合物的产率和纯度降低的缺陷。
术语
本申请中，术语“保护基”是指本领域中可用于在反应中保护氨基的保护基团，例如叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、芴甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、对甲苯磺酰基(Tos)；优选叔丁氧基羰基(Boc)、芴甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)。
术语“芳基磺酸”包括取代或未取代苯基磺酸、萘基磺酸，所述未取代苯基磺酸为苯磺酸；所述取代苯磺酸为烷基取代、卤素取代、硝基取代苯磺酸，如对甲苯磺酸、对氯苯磺酸、对硝基苯磺酸，优选对甲苯磺酸。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，实施例仅用于更具体的说明本发明优选的实施方案，不用于对本发明的技术方案进行限定。上述本发明的方案均为可实现本发明目的之技术方案。以下实施例所采用温度和试剂，均可以用上述相应温度和试剂替代以实现本发明之目的。
实施例1
4-(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)-1-叔丁氧羰基哌嗪(II-1)的制备
将溶有化合物单叔丁氧羰基保护哌嗪(1.86g,10mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)中加入6-氯-3-硝基-2-氨基吡啶(1.91g,11mmol)和二异丙基乙基胺(1.55g,12mmol)，室温反应8小时后减压除去溶剂，残余物经快速柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得到固体化合物II-1(2.72g，收率84％)。MS(ESI)m/z:[M+H]+＝324。
实施例2
4-(6-氨基-5-硝基吡啶-3-基)-1-叔丁氧羰基哌嗪(II-2)的制备
将溶有单叔丁氧羰基哌嗪(2.05g,11mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)中加入2-氨基-3-硝基-5-氯吡啶(1.73g,10mmol)和二异丙基乙基胺(1.55g,12mmol)，室温反应8小时后减压除去溶剂，残余物经快速柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得到固体化合物II-2(2.8g，收率86.7％)。MS(ESI)m/z:[M+H]+＝324。
实施例3
4-(6-氨基-5-硝基吡啶-3-基)-1-芴甲氧羰基哌嗪(II-3)的制备
将溶有化合物单芴甲氧羰基哌嗪(3.39g,11mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)中加入2-氨基-3-硝基-5-氯吡啶(1.73g,10mmol)和二异丙基乙基胺(1.55g,12mmol)，室温反应8小时后减压除去溶剂，残余物经快速柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得到固体化合物II-3(4.0g，收率89.8％)。MS(ESI)m/z:[M+H]+＝446。
实施例4
4-(4-氨基-5-硝基嘧啶-2-基)-1-叔丁氧羰基哌嗪(II-4)的制备
将溶有化合物单叔丁氧羰基哌嗪(2.36g,12.7mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)中加入4-氨基-5-硝基-2-氯嘧啶(2g,11.5mmol)和二异丙基乙基胺(1.78g,13.8mmol)，室温反应8小时后减压除去溶剂，残余物经快速柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得到固体化合物II-4(3.2g，收率86.2％)。MS(ESI)m/z:[M+H]+＝324。
实施例5
4-(5-氨基-6-硝基[1,2,4]三嗪-3-基)-1-叔丁氧羰基哌嗪(II-5)的制备
将溶有化合物单叔丁氧羰基哌嗪(1.02g,5.5mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)中加入4-氨基-5-硝基-2-氯嘧啶(867mg,5mmol)和二异丙基乙基胺(774mg,6mmol)，室温反应8小时后减压除去溶剂，残余物经快速柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得到固体化合物II-5(1.5g，收率92.8％)。MS(ESI)m/z:[M+H]+＝324。
实施例6
4-(1氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-叔丁氧羰基哌嗪(I-1)的制备
将化合物II-1(90g，279mmol)，钯碳9g(含钯5％)，对甲苯磺酸(4.79g，27.9mmol)以及原甲酸三乙酯82.6g(1.67mol)加入装有甲醇的氢化反应器中，搅拌悬浮，氢气置换5次，加氢回流反应18小时。TLC检测原料反应完全，过滤，甲醇洗涤钯碳层。滤液减压蒸除甲醇，加入120ml乙酸乙酯打浆1h，过滤，用乙酸乙酯洗涤固体。干燥得类白色固体化合物I-1(79.2g，收率94.0％，HPLC纯度99％)。
实施例7
4-(1氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1-叔丁氧羰基哌嗪(I-2)的制备
将4-(6-氨基-5-硝基吡啶-3-基)-1-叔丁氧羰基哌嗪(5g，15.4mmol)，钯碳500mg(含钯5％)，对甲苯磺酸(266mg，1.5mmol)以及原甲酸三乙酯(13.7g，92.7mol)加入装有甲醇的氢化反应器中，搅拌悬浮，氢气置换5次，于50℃加氢反应18小时。TLC检测原料反应完全，过滤，甲醇洗涤钯碳层。滤液减压蒸除甲醇，柱层析纯化得类白色固体化合物I-2(4.3g，收率91.8％，HPLC纯度99.5％)。
实施例8
4-(1氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1-芴甲氧羰基哌嗪(I-3)的制备
将4-(6-氨基-5-硝基吡啶-3-基)-1-芴甲氧羰基哌嗪(2g，4.5mmol)，钯碳200mg(含钯5％)，苯磺酸(71mg，0.45mmol)以及原甲酸三乙酯(5.3g，36mmol)加入装有甲醇的氢化反应器中，搅拌悬浮，氢气置换5次，于60℃加氢反应18小时。TLC检测原料反应完全，过滤，甲醇洗涤钯碳层。滤液减压蒸除甲醇，柱层析纯化得类白色固体化合物I-3(1.7g，收率88.8％，HPLC纯度99.6％)，[M+H]+＝426。
实施例9
4-(7H-嘌呤-2-基)-1-叔丁氧羰基哌嗪(I-4)的制备
将化合物II-4(3g，9.2mmol)，钯碳300mg(含钯5％)，苯磺酸(146mg，0.9mmol)以及原甲酸三甲酯(8.5g，55.2mol)加入装有甲醇的氢化反应器中，搅拌悬浮，氢气置换5次，于60℃加氢反应18小时。TLC检测原料反应完全，过滤，甲醇洗涤钯碳层。滤液减压蒸除甲醇，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1～10/1)纯化得类白色固体化合物I-4(2.5g，收率89.2％，HPLC纯度98％)。
实施例10
4-(7H-咪唑并[4,5-e][1,2,4]三嗪-3-基)-1-叔丁氧羰基哌嗪(I-5)的制备
将化合物II-5(3g，9.2mmol)，钯碳300mg(含钯5％)，对甲苯磺酸(158mg，0.9mmol)以及原甲酸三乙酯(8.1g，55.2mol)加入装有甲醇的氢化反应器中，搅拌悬浮，氢气置换5次，于70℃加氢反应18小时。TLC检测原料反应完全，过滤，甲醇洗涤钯碳层。滤液减压蒸除甲醇，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1～10/1)纯化得类白色固体化合物I-5(2.4g，收率85.7％，HPLC纯度99.1％)。
实施例11
5-(哌嗪-1-基)-1氢-咪唑并[4,5-b]吡啶(III-1)的制备
将75g(247mmol)化合物I-1搅拌悬浮于600ml乙醇中，滴加99ml浓盐酸，滴毕升温至60℃反应16h。TLC监控反应完毕，关闭加热，降温，室温过滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥得米白色固体化合物III-1(61.5g，收率90.0％，HPLC纯度99.5％)。
实施例12
5-(哌嗪-1-基)-1氢-咪唑并[4,5-b]吡啶(III-2)的制备
将1.5g(4.9mmol)化合物I-2搅拌悬浮于12ml乙醇中，滴加1.6ml浓盐酸，滴毕升温至60℃反应16h。TLC监控反应完毕，关闭加热，降温，室温过滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥得米白色固体化合物III-2(1.2g，收率88.7％，HPLC纯度99.0％)。
实施例13
5-(哌嗪-1-基)-1氢-咪唑并[4,5-b]吡啶(III-2)的制备
将4-(1氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1-芴甲氧羰基哌嗪(I-3)(1.4g，3.3mmol)溶于5ml甲醇中，加入1ml哌啶，25-30℃反应1小时，TLC检测反应完毕。减压蒸除溶剂，剩余物柱层析纯化得米白色固体化合物III-2(580mg，收率86.5％，HPLC纯度99.0％)。
实施例14
2-(哌嗪-1-基)-7H-嘌呤(III-4)的制备
将1.0g(3.3mmol)化合物I-4搅拌悬浮于8ml乙醇中，滴加1.1ml浓盐酸，滴毕升温至60℃反应16h。TLC监控反应完毕，关闭加热，降温，室温过滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥得米白色固体化合物III-4(0.8g，收率87.8％)。
实施例15
3-(哌嗪-1-基)-7H-咪唑并[4,5-e][1,2,4]三嗪(III-5)的制备
将1.0g(3.3mmol)化合物I-5搅拌悬浮于8ml乙醇中，滴加1.1ml浓盐酸，滴毕升温至60℃反应16h。TLC监控反应完毕，关闭加热，降温，室温过滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥得米白色固体化合物III-5(0.75g，收率82.3％)。
检测方法：
上述实施例中，产物纯度通过HPLC测试，测试方法具体为：
色谱柱：以苯基硅烷键合硅胶为固定相(Agilent ZORBAX SB-phenyl,4.6×150mm,3.5um)；流动相：流动相A为0.02mol/L无水乙酸钠溶液(无水乙酸调节pH至5.20)，流动相B为乙腈，按下表进行线性梯度洗脱。
检测波长：220nm
柱温：30℃
流速：1.0ml/min
进样量：20μl
稀释剂：甲醇：水＝50：50。

Claims (8)

1.式I所示的-(哌嗪-1-基)-1氢-咪唑并杂芳环化合物的制备方法，其反应式如下所示：
反应式中，X，Y，Z任选自碳原子或氮原子，Pg为保护基，选自叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、芴甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、对甲苯磺酰基(Tos)，式II中哌嗪取代位置为芳环上的任意可取代的碳原子；
包括以下步骤：将化合物式II在催化剂、酸、原甲酸三烷基酯、氢源的条件下进行反应得到式I的化合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，上述反应式中，其中X，Y，Z任意两个为碳原子，其余为氮原子。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中X，Y为碳原子，Z为氮原子。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为过渡金属催化剂；所述的氢源选自氢气、水合肼、氯化铵、甲酸；所述的酸选自芳基磺酸、三氟乙酸、盐酸、硝酸、硫酸；所述的原甲酸三烷基酯选自原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三丙酯。
5.根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂选自钯碳、Raney-Ni；所述的氢源选自氢气；所述的酸选自芳基磺酸。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂与式II的质量比为0.01～0.5:1；所述原甲酸三烷基酯与式II的摩尔比为1～20:1，所述反应的反应温度为20-100℃。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂与式II的质量比为0.01～0.2:1；所述原甲酸三烷基酯与式II的摩尔比为1～15:1，所述反应的反应温度为40-80℃。
8.将上述权利要求1-7任意一项所述的制备方法应用于制备式III化合物的方法，见以下反应式：
其中：Pg为保护基；
所述方法包括以下步骤：
a)将式II化合物在钯碳催化剂、原甲酸三烷基酯、氢气、芳基磺酸存在下反应得到式I化合物；
b)将式I化合物脱除保护基，得到式III。
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