CN108191909A - 一种氢化法制备草铵膦酸的工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种催化氢化法制备草铵膦的前体草铵膦酸的工艺，本发明工艺首先在缚酸剂和脱水剂的作用下，利用N‑乙酰氨基丙二酸单乙酯和2‑[乙氧基(甲基)膦酰基]乙醛反应生成中间体2‑乙酰氨基‑4‑[乙氧基(甲基)膦酰基]丁‑2‑烯酸乙酯；然后将中间体经分离纯化后，以醇类做溶剂，在加氢催化剂催化下氢化得到产物2‑乙酰氨基‑4‑[乙氧基(甲基)膦酰基]丁酸乙酯，两步收率可达85％以上，最后再经浓盐酸脱保护，及脱盐酸，得草铵膦酸。本发明具有反应及后处理操作简单，收率高，加氢催化剂可循环使用等特点，具有十分广阔的工业化前景。
Description
技术领域
本发明属于精细化工技术领域，具体涉及一种氢化法制备草铵膦酸的工艺。
背景技术
草胺膦酸，即化合物((D,L)-2-氨基-4-羟基(甲基)氧膦基)丁酸，其单胺盐即为除草剂草胺膦。
己有报道的生产草胺膦酸或草胺膦的方法中，均需要经过由草胺膦盐酸盐转变为草胺膦酸的步骤。对于由草胺膦盐酸盐制备草胺膦酸的过程，现有技术有以下报道：
文献J.Org.Chem.,56,1783-1788(1991)报道2-乙酰氨基-4-[乙氧基(甲基)膦酰基]丁-2-烯酸乙酯是具有除草活性草铵膦的合成中间体。是通过使氧膦基乙醛衍生物与异氰基乙酸酯缩合来制备。日本特开昭62-226993号公报报道通过将2-氧代-4-[羟基(甲基)膦酰基]丁酸与乙酰胺缩合制得产物。两种方法产物难纯化，收率中等，难以大量处理。
另外，专利WO 2008/114808号公报报道了通过膦酰基甘氨酸衍生物与氧膦基乙醛衍生物的Horner-Emmons型反应生成目标产物。但是该方法中使用的膦酰基甘氨酸衍生物价格昂贵，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，目的是在于提供一种氢化法制备草铵膦酸的工艺，该工艺方法具有反应及后处理操作简单，收率高，加氢催化剂可循环使用等特点，具有十分广阔的工业化前景。
为了解决上述问题，本发明采取的技术方案为：
一种氢化法制备草铵膦酸的工艺，包括如下步骤：
(1)中间体2-乙酰氨基-4-[乙氧基(甲基)膦酰基]丁-2-烯酸乙酯的制备：在氩气的保护下，往反应瓶中加入一定量缚酸剂和脱水剂，并冷冻至0℃，之后在搅拌下加入一定量的N-乙酰氨基丙二酸单乙酯(式Ⅱ)和2-[乙氧基(甲基)膦酰基]乙醛(式Ⅰ)，于适宜温度下反应一定时间，反应结束后反应产物加入到等体积的水中，经萃取剂萃取得到中间体2-乙酰氨基-4-[乙氧基(甲基)膦酰基]丁-2-烯酸乙酯(式Ⅲ)；
(2)草铵膦酸的制备：首先，向步骤(1)所得的中间体中加入一定体积的醇类溶剂进行溶解，然后将溶解后的中间体转移到高压釜中，并加入一定量的加氢催化剂，之后用氮气和氢气置换几次后充氢气至一定压力，于一定温度下反应至氢气压力不再下降为止，反应结束后过滤、脱溶得粗品，粗品再经浓盐酸脱保护，及脱盐酸，即得草铵膦酸(式Ⅴ)；
其中，所述工艺反应如下述方程式表示：
优选的，所述缚酸剂为吡啶、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种；优选为吡啶、三乙胺。其中，当缚酸剂为上述无机碱时，需要用溶剂，所述溶剂为无水乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种或几种。
优选的，所述脱水剂为乙酸酐或丁二酸酐中的一种或几种，优选为乙酸酐。
优选的，步骤(1)中的反应温度为0-200℃，优选为10-30℃。
优选的，步骤(1)中N-乙酰氨基丙二酸单乙酯和2-[乙氧基(甲基)膦酰基]乙醛的投料摩尔比为1-1.5:1，优选为1.05-1.1:1。
优选的，步骤(1)中缚酸剂和原料2-[乙氧基(甲基)膦酰基]乙醛的投料摩尔比为1-10:1，优选为2-6:1；脱水剂和原料2-[乙氧基(甲基)膦酰基]乙醛的投料摩尔比为2-6:1，优选为3-4:1。
优选的，步骤(1)中所述萃取剂为乙醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种或几种，优选为乙醚。
优选的，步骤(2)中所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇中的一种或几种，优选为甲醇。
优选的，步骤(2)中所述加氢催化剂为钯/碳、铂/碳、兰尼镍中的一种或几种，优选为钯/碳催化剂；加氢催化剂的用量为底物2-乙酰氨基-4-[乙氧基(甲基)膦酰基]丁-2-烯酸乙酯的1wt％-15wt％，优选为3-5％。
优选的，步骤(2)中反应的温度为25-150℃，优选为50-100℃；氢气的压力为1-8Mpa，优选为1-3Mpa。
与现有技术相比，本发明提供的氢化法制备草铵膦酸的工艺，具有以下的明显有益效果：
(1)本发明首次以N-乙酰氨基丙二酸单乙酯和2-[乙氧基(甲基)膦酰基]乙醛简单、高效的制备了氢化底物2-乙酰氨基-4-[乙氧基(甲基)膦酰基]丁-2-烯酸乙酯，并且氢化底物后处理纯化易操作；并以氢化催化剂实现对氢化底物的催化加氢，高选择性的得到目标产物草铵膦酸；
(2)本发明制备工艺简单，通过氢化法在高压下催化得到草铵膦酸，为工业化开创了一条新的途径。
具体实施方式
下面以具体实施例子，进一步阐述本发明。下述实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
一种氢化法制备草铵膦酸的工艺，包括如下步骤：
(1)中间体2-乙酰氨基-4-[乙氧基(甲基)膦酰基]丁-2-烯酸乙酯的制备：在氩气的保护下，往1升反应瓶中加入160毫升无水吡啶(2摩尔)，并冷冻至0℃，之后在搅拌下加入41.6克(220毫摩尔)的N-乙酰氨基丙二酸单乙酯(式Ⅱ)和30克(200毫摩尔)2-[乙氧基(甲基)膦酰基]乙醛(式Ⅰ)，之后边搅拌边滴加60毫升乙酸酐(640毫摩尔)，滴加过程中控制内温不超过10℃，滴加完毕后自然升温至室温，继续搅拌反应15小时，反应结束后反应产物加入到220毫升冰水中，用乙醚萃取三次，每次100毫升，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干乙醚，得到中间体2-乙酰氨基-4-[乙氧基(甲基)膦酰基]丁-2-烯酸乙酯(式Ⅲ)；
(2)草铵膦酸的制备：首先，向步骤(1)所得的中间体51.0克中加入150毫升甲醇进行溶解，然后将溶解后的中间体转移到高压釜中，并加入2.4克钯/碳催化剂，之后用氮气和氢气各置换3次后充氢气至1兆帕，升温至50℃下反应，期间不间断的补充氢气，至氢气压力不再下降为止，反应结束后冷却，过滤回收催化剂，滤液蒸出溶剂甲醇回收。浓缩物加入150毫升盐酸回流，蒸出过量盐酸，后处理，得草铵膦酸31.5克，收率87.0％，纯度97.0％(HPLC，下同)。
实施例2
一种氢化法制备草铵膦酸的工艺，包括如下步骤：
(1)中间体2-乙酰氨基-4-[乙氧基(甲基)膦酰基]丁-2-烯酸乙酯的制备：在氩气的保护下，往1升反应瓶中加入222毫升三乙胺(1.6摩尔)，并冷冻至0℃，之后在搅拌下加入45.4克(240毫摩尔)的N-乙酰氨基丙二酸单乙酯(式Ⅱ)和30克(200毫摩尔)2-[乙氧基(甲基)膦酰基]乙醛(式Ⅰ)，之后边搅拌边滴加60毫升乙酸酐(640毫摩尔)，滴过程中控制内温不超过10℃，滴加完毕后自然升温至室温，继续搅拌反应16小时，反应结束后反应产物加入到280毫升冰水中，用乙醚萃取四次，每次150毫升，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干乙醚，得到中间体2-乙酰氨基-4-[乙氧基(甲基)膦酰基]丁-2-烯酸乙酯(式Ⅲ)；
(2)草铵膦酸的制备：首先，向步骤(1)所得的中间体50.3克中加入150毫升无水乙醇进行溶解，然后将溶解后的中间体转移到高压釜中，并加入4.0克兰尼镍催化剂，之后用氮气和氢气各置换3次后充氢气至6兆帕，升温至100℃下反应，期间不间断的补充氢气，至氢气压力不再下降为止，反应结束后冷却，过滤回收催化剂，滤液蒸出溶剂乙醇回收。浓缩物加入150毫升盐酸回流，蒸出过量盐酸，后处理，得草铵膦酸30.9克，收率85.4％，纯度95.2％。
实施例3
一种氢化法制备草铵膦酸的工艺，包括如下步骤：
(1)中间体2-乙酰氨基-4-[乙氧基(甲基)膦酰基]丁-2-烯酸乙酯的制备：在氩气的保护下，往1升反应瓶中加入200毫升四氢呋喃，搅拌下称入127.2克(1.2摩尔)无水碳酸钠，并冷冻至0℃，之后在搅拌下加入56.7克(300毫摩尔)的N-乙酰氨基丙二酸单乙酯(式Ⅱ)和30克(200毫摩尔)2-[乙氧基(甲基)膦酰基]乙醛(式Ⅰ)，之后边搅拌边滴加94毫升乙酸酐(1摩尔)，滴过程中控制内温不超过10℃，滴加完毕后自然升温至室温，继续搅拌反应20小时，反应结束后反应产物加入到300毫升冰水中，用二氯甲烷萃取四次，每次150毫升，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干二氯甲烷，得到中间体2-乙酰氨基-4-[乙氧基(甲基)膦酰基]丁-2-烯酸乙酯(式Ⅲ)；
(2)草铵膦酸的制备：首先，向步骤(1)所得的中间体52.2克中加入150毫升异丙醇进行溶解，然后将溶解后的中间体转移到高压釜中，并加入2.4克钯/碳催化剂，之后用氮气和氢气各置换3次后充氢气至2兆帕，升温至80℃下反应，期间不间断的补充氢气，至氢气压力不再下降为止，反应结束后冷却，过滤回收催化剂，滤液蒸出溶剂异丙醇回收。浓缩物加入150毫升盐酸回流，蒸出过量盐酸，后处理，得草铵膦酸31.6克，收率87.3％，纯度96.6％。
实施例4
(1)中间体2-乙酰氨基-4-[乙氧基(甲基)膦酰基]丁-2-烯酸乙酯的制备：在氩气的保护下，往1升反应瓶中加入160毫升无水吡啶(2摩尔)，并冷冻至0℃，之后在搅拌下加入41.6克(220毫摩尔)的N-乙酰氨基丙二酸单乙酯(式Ⅱ)和30克(200毫摩尔)2-[乙氧基(甲基)膦酰基]乙醛(式Ⅰ)，之后边搅拌边滴加60毫升乙酸酐(640毫摩尔)，滴过程中控制内温不超过10℃，滴加完毕后自然升温至室温，继续搅拌反应15小时，反应结束后反应产物加入到220毫升冰水中，用乙醚萃取三次，每次100毫升，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干乙醚，得到中间体2-乙酰氨基-4-[乙氧基(甲基)膦酰基]丁-2-烯酸乙酯(式Ⅲ)；
(2)草铵膦酸的制备：首先，向步骤(1)所得的中间体50.5克中加入150毫升甲醇进行溶解，然后将溶解后的中间体转移到高压釜中，并加入2.4克钯/碳催化剂，之后用氮气和氢气各置换3次后充氢气至2兆帕，升温至60℃下反应，期间不间断的补充氢气，至氢气压力不再下降为止，反应结束后冷却，过滤回收催化剂，滤液蒸出溶剂甲醇回收。浓缩物加入150毫升盐酸回流，蒸出过量盐酸，后处理，得草铵膦酸30.8克，收率85.1％，纯度95.7％。
实施例5
(1)中间体2-乙酰氨基-4-[乙氧基(甲基)膦酰基]丁-2-烯酸乙酯的制备：在氩气的保护下，往1升反应瓶中加入200毫升二氯甲烷，搅拌下称入40克(1摩尔)氢氧化钠，并冷冻至0℃，之后在搅拌下加入41.6克(220毫摩尔)的N-乙酰氨基丙二酸单乙酯(式Ⅱ)和30克(200毫摩尔)2-[乙氧基(甲基)膦酰基]乙醛(式Ⅰ)，之后边搅拌边滴加37.5毫升乙酸酐(400毫摩尔)，滴过程中控制内温不超过10℃，滴加完毕后自然升温至室温，继续搅拌反应20小时，反应结束后反应产物加入到300毫升冰水中，用二氯甲烷萃取三次，每次150毫升，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干乙醚，得到中间体2-乙酰氨基-4-[乙氧基(甲基)膦酰基]丁-2-烯酸乙酯(式Ⅲ)；
(2)草铵膦酸的制备：首先，向步骤(1)所得的中间体50.2克中加入150毫升甲醇进行溶解，然后将溶解后的中间体转移到高压釜中，并加入2.4克钯/碳催化剂，之后用氮气和氢气各置换3次后充氢气至1兆帕，升温至60℃下反应，期间不间断的补充氢气，至氢气压力不再下降为止，反应结束后冷却，过滤回收催化剂，滤液蒸出溶剂甲醇回收。浓缩物加入150毫升盐酸回流，蒸出过量盐酸，后处理，得草铵膦酸31.1克，收率85.9％，纯度96.0％。
实施例6
催化剂的循环利用实验：
以钯/碳为催化剂，2-乙酰氨基-4-[乙氧基(甲基)膦酰基]丁-2-烯酸乙酯的粗品为底物，50℃，压力1兆帕的实验条件下进行催化剂的循环利用实验，其结果如下：
| 循环次数 | 底物质量/克 | 钯/碳质量/克 | 催化剂用量/％ | 收率/％ |
| 1 | 50克 | 2.5克 | 5％ | 87.0％ |
| 2 | 50克 | 2.5克 | 5％ | 87.1％ |
| 3 | 50克 | 2.5克 | 5％ | 85.9％ |
| 4 | 25克 | 1.25克 | 5％ | 86.5％ |
| 5 | 25克 | 1.25克 | 5％ | 86.7％ |
由上表可知，本发明催化剂的稳定性十分优异，循环利用5次后活性未见明显下降。
上述实施例只是为了说明本发明的技术构思及特点，其目的是在于让本领域内的普通技术人员能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡是根据本发明内容的实质所作出的等效的变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种氢化法制备草铵膦酸的工艺，其特征在于，包括如下步骤：
(1)中间体2-乙酰氨基-4-[乙氧基(甲基)膦酰基]丁-2-烯酸乙酯的制备：在氩气的保护下，往反应瓶中加入一定量缚酸剂和脱水剂，并冷冻至0℃，之后在搅拌下加入一定量的N-乙酰氨基丙二酸单乙酯(式Ⅱ)和2-[乙氧基(甲基)膦酰基]乙醛(式Ⅰ)，于适宜温度下反应一定时间，反应结束后反应产物加入到等体积的水中，经萃取剂萃取得到中间体2-乙酰氨基-4-[乙氧基(甲基)膦酰基]丁-2-烯酸乙酯(式Ⅲ)；
(2)草铵膦酸的制备：首先，向步骤(1)所得的中间体中加入一定体积的醇类溶剂进行溶解，然后将溶解后的中间体转移到高压釜中，并加入一定量的加氢催化剂，之后用氮气和氢气置换几次后充氢气至一定压力，于一定温度下反应至氢气压力不再下降为止，反应结束后过滤、脱溶得粗品，粗品再经浓盐酸脱保护，及脱盐酸，即得草铵膦酸(式Ⅴ)；
其中，所述工艺反应如下述方程式表示：
2.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，所述缚酸剂为吡啶、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种。
3.根据权利要求1-2任一项所述的工艺，其特征在于，所述脱水剂为乙酸酐或丁二酸酐中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的工艺，其特征在于，步骤(1)中的反应温度为0-200℃。
5.根据权利要求4所述的工艺，其特征在于，步骤(1)中N-乙酰氨基丙二酸单乙酯和2-[乙氧基(甲基)膦酰基]乙醛的投料摩尔比为1-1.5:1。
6.根据权利要求3-5任一项所述的工艺，其特征在于，步骤(1)中缚酸剂和原料2-[乙氧基(甲基)膦酰基]乙醛的投料摩尔比为1-10:1；脱水剂和原料2-[乙氧基(甲基)膦酰基]乙醛的投料摩尔比为2-6:1。
7.根据权利要求6所述的工艺，其特征在于，步骤(1)中所述萃取剂为乙醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种或几种。
8.根据权利要求7所述的工艺，其特征在于，步骤(2)中所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇中的一种或几种。
9.根据权利要求7或8所述的工艺，其特征在于，步骤(2)中所述加氢催化剂为钯/碳、铂/碳、兰尼镍中的一种或几种；加氢催化剂的用量为底物2-乙酰氨基-4-[乙氧基(甲基)膦酰基]丁-2-烯酸乙酯的1wt％-15wt％。
10.根据权利要求9所述的工艺，其特征在于，步骤(2)中反应的温度为25-150℃，氢气的压力为1-8Mpa。
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