CN108187127A - 一种聚乙烯醇纳米纤维栓塞剂及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种聚乙烯醇纳米纤维栓塞剂及其制备方法和应用，属于介入治疗用血管栓塞材料领域。所述聚乙烯醇纳米纤维栓塞剂由聚乙烯醇静电纺纳米纤维颗粒组成，所述纳米纤维颗粒的粒径为100‑300μm。制备方法包括：将聚乙烯醇颗粒溶于水中，加热至完全溶解，形成合适浓度的聚乙烯醇水溶液作为静电纺丝液；将所述静电纺丝液通过静电纺丝设备制备聚乙烯醇纳米纤维薄膜；对所述纳米纤维薄膜进行热处理；将所述热处理后的纳米纤维薄膜剪碎后进行低温粉碎处理，筛分获得粒径100‑300μm的聚乙烯醇纳米纤维颗粒。本发明制备的栓塞剂对治疗良性前列腺增生具有较好的疗效及生物安全性；还可用于原发性肝癌、肾癌等各种恶性肿瘤的动脉栓塞。

Description

一种聚乙烯醇纳米纤维栓塞剂及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及介入治疗用血管栓塞材料领域，特别涉及一种聚乙烯醇纳米纤维栓塞剂及其制备方法和应用。

背景技术

随着现代临床医学的发展，经导管动脉栓塞术(TAE)作为介入治疗中的一种重要技术日益成熟，赋予了传统意义上内科治疗和外科治疗崭新的意义。简而言之，它是将人工血管栓塞剂有控制性地注入病变部位的靶供应血管内，使之发生闭塞，阻断血供，达到治疗肿瘤、止血及消除病变器官功能等目的。该技术具有微创性、靶向性好和疗效高等众多优点，因而受到越来越多的重视。栓塞剂的选择对于TAE治疗的有效性至关重要。目前，临床上常用的栓塞剂包括碘油、无水乙醇、明胶海绵、聚乙烯醇(PVA)微球、海藻酸钙微球及弹簧圈等，这些栓塞剂(如碘油)只适用于正常小动脉的栓塞，而且栓塞时间比较短暂，能否称得上真正的栓塞剂尚存在分歧；无水乙醇实际上是通过内皮细胞收缩、组织细胞变性和血液成分的分离等综合作用引起动脉痉挛而达到快速闭塞血管的目的，而且注射过程中易于反流、注射量不易控制而有误栓的可能；明胶海绵对血管的栓塞并不完全，在体内容易被吸收而引起血管的再通，此外，明胶的粘滞性大，不易推注和载药；海藻酸钙微球很明显的缺点即在体内不稳定，容易在钠离子、磷酸根离子和柠檬酸根离子作用下发生解离而成溶液状态，导致栓塞效果不可靠。而PVA微球和弹簧圈制作困难，费用高。PVA微球在制备过程中加入的一些醛类试剂的残留不可避免会产生一些炎症反应，而弹簧圈只能栓塞动脉近端，易建立侧支循环。此外，临床上使用的某些栓塞剂在栓塞血管后发生漂移，即离开预定的部位而进入其它血管引起正常组织的缺血坏死。因此，研究开发一种制备方便、价格低廉、安全及高效的新型血管栓塞剂具有重要的现实意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种聚乙烯醇纳米纤维栓塞剂及其制备方法和应用，该栓塞剂栓塞疗效高、栓塞效果稳定、生物安全性好，且制备工艺简单、成本低廉，可用于治疗肿瘤。

一方面，为实现上述目的，本发明提供了一种聚乙烯醇纳米纤维栓塞剂，所述聚乙烯醇纳米纤维栓塞剂由聚乙烯醇静电纺纳米纤维颗粒组成，所述纳米纤维颗粒的粒径为100-300μm。

另一方面，本发明还提供了一种上述聚乙烯醇纳米纤维栓塞剂的制备方法，所述方法包括：

将聚乙烯醇颗粒溶于水中，加热至完全溶解，形成合适浓度的聚乙烯醇水溶液作为静电纺丝液；

将所述静电纺丝液通过静电纺丝设备制备聚乙烯醇纳米纤维薄膜；

对所述纳米纤维薄膜进行热处理；

将所述热处理后的纳米纤维薄膜剪碎后进行低温粉碎处理，筛分获得粒径100-300μm的聚乙烯醇纳米纤维颗粒，即为所述聚乙烯醇纳米纤维栓塞剂。

进一步地，所述聚乙烯醇水溶液的浓度为5％-10％；所述加热的温度为85-95℃。

进一步地，所述将所述静电纺丝液通过静电纺丝设备制备聚乙烯醇纳米纤维薄膜具体为：将所述静电纺丝液吸入配有不锈钢针头的注射器中，对所述注射器针头与收集装置加设电压，并控制注射泵使所述静电纺丝液从所述注射器的针头中喷射出后接收在所述收集装置上形成所述聚乙烯醇纳米纤维薄膜。

进一步地，所述加设电压为15-20kV；所述静电纺丝液的喷射流速为0.1-10ml/h，接收距离为5-18cm。

进一步地，所述热处理在真空干燥箱中进行，温度为100-180℃，时间为10-80min。

进一步地，所述低温粉碎处理具体为：在研钵中加入液氮后对剪碎的纳米纤维薄膜进行研磨。

进一步地，所述聚乙烯醇纳米纤维的平均直径为190-200nm。

另一方面，本发明还提供了一种上述聚乙烯醇纳米纤维栓塞剂在制备治疗前列腺增生药物中的应用。

另一方面，本发明还提供了一种上述聚乙烯醇纳米纤维栓塞剂在制备抗肿瘤药物中的应用。

本申请实施例中的一个或多个技术方案，至少具有如下技术效果或优点：

1、本申请实施例提供的聚乙烯醇纳米纤维栓塞剂，由聚乙烯醇静电纺纳米纤维颗粒组成，所述纳米纤维颗粒的粒径为100-300μm，该聚乙烯醇纳米纤维栓塞剂由聚乙烯醇通过静电纺丝技术制备得到，栓塞疗效高、栓塞牢靠、无漂移、安全性好。此外，该PVA纳米纤维栓塞剂可以永久栓塞，减少病人治疗的次数，减轻病人的经济负担和痛苦。。

2、本申请实施例提供的聚乙烯醇纳米纤维栓塞剂的制备方法，工艺简单、易于控制、成本低廉，制备过程从原料使用到静电纺丝制备工艺最后到冷冻研磨工艺均绿色无污染，制备的PVA纳米纤维栓塞剂无溶剂回收和溶剂残留问题，无毒副作用。

3、本申请实施例制备的PVA纳米纤维栓塞剂应用范围广，除用于良性前列腺增生的栓塞外，还可以用于肝癌、肾癌、乳腺癌及大肠癌等多种恶性肿瘤的介入治疗。

附图说明

图1是本申请实施例聚乙烯醇纳米纤维栓塞剂的制备方法流程图；

图2是本申请实施例1制备的PVA纳米纤维FESEM图(a)及纤维直径分布直方图(b)；

图3是本申请实施例1热处理的PVA纳米纤维FESEM图(a)及纳米纤维颗粒FESEM图(b)；

图4是本申请实施例1制备的PVA纳米纤维、热处理的PVA纳米纤维的FTIR图(a)及XRD图(b)；

图5是本申请实施例1制备的PVA纳米纤维去离子水处理24h后FESEM图(a)及热处理的PVA纳米纤维去离子水处理24h后FESEM图(b)；

图6是本申请实施例1热处理的PVA纳米纤维的体外细胞生物相容性评价结果；

图7是人血管平滑肌细胞(HVSMCs)在热处理的PVA纳米纤维(a)、(b)，及细胞爬片(c)、(d)上培养1天后的FESEM图；

图8是HVSMCs细胞在热处理的PVA纳米纤维(a)、(b)，及细胞爬片(c)、(d)上培养3天后的FESEM图；

图9是比格犬造模前后MRI对比图；其中，(a)为造模前冠状位T₂WI；(b)为造模前矢状位T₂WI；(c)为造模前横断位T₂WI；(d)为造模后3个月冠状位T₂WI；(e)为造模后3个月矢状位T₂WI；(f)为造模后3个月横断位T₂WI；

图10是比格犬前列腺动脉栓塞前后DSA图；其中，(a)为左侧前列腺动脉栓塞前DSA图；(b)为左侧前列腺动脉栓塞后DSA图；(c)为右侧前列腺动脉栓塞前DSA图；(d)为右侧前列腺动脉栓塞后DSA图；

图11是比格犬前列腺动脉栓塞前和栓塞后1、3和6个月MRI图像及实体组织图；其中，(a)为比格犬前列腺动脉栓塞前横断位T₂WI；(b)为比格犬前列腺动脉栓塞1个月横断位T₂WI；(c)为比格犬前列腺动脉栓塞3个月横断位T₂WI；(d)为比格犬前列腺动脉栓塞6个月横断位T₂WI；(e)为比格犬前列腺动脉栓塞6个月实体组织切面；(f)为比格犬前列腺动脉栓塞6个月新鲜标本；

图12是比格犬前列腺动脉栓塞6个月mp-MRI及病理切片；其中，(a)为比格犬前列腺动脉栓塞前冠状位T₂WI；(b)为比格犬前列腺动脉栓塞6个月冠状位T₂WI；(c)为比格犬前列腺动脉栓塞6个月切面图，对应于相应层面的mp-MRI(b)；(d)为比格犬前列腺动脉栓塞6个月前列腺HE染色显示组织中出现较大的空腔；(e)为比格犬前列腺动脉栓塞6个月前列腺HE染色显示血管中的栓塞颗粒及炎症；(f)为比格犬前列腺动脉栓塞6个月前列腺Masson染色显示前列腺残留腺体组织出现大量纤维化；

图13是比格犬前列腺动脉栓塞6个月肾脏(a)、输精管(b)、膀胱(c)及直肠(d)的HE染色图片。

具体实施方式

本申请实施例提供一种聚乙烯醇纳米纤维栓塞剂及其制备方法和应用，制备的栓塞剂栓塞疗效高、栓塞效果稳定、生物安全性好，且制备工艺简单、成本低廉，对治疗良性前列腺增生具有较好的疗效及生物安全性，还可用于原发性肝癌、肾癌等各种恶性肿瘤的动脉栓塞。

下面通过附图以及具体实施例对本申请技术方案做详细的说明，应当理解本申请实施例以及实施例中的具体特征是对本申请技术方案的详细的说明，而不是对本申请技术方案的限定，在不冲突的情况下，本申请实施例以及实施例中的技术特征可以相互结合。

为实现上述目的，本申请实施例提供一种聚乙烯醇纳米纤维栓塞剂，所述聚乙烯醇纳米纤维栓塞剂由聚乙烯醇静电纺纳米纤维颗粒组成，所述纳米纤维颗粒的粒径为100-300μm。该栓塞剂栓塞疗效高、栓塞效果稳定、生物安全性好，在临床医学上将具有广阔的应用前景。

本申请实施例还提供了一种上述聚乙烯醇纳米纤维栓塞剂的制备方法，如图1所示，具体包括以下步骤：

步骤S110：将聚乙烯醇颗粒溶于水中，加热至完全溶解，形成合适浓度的聚乙烯醇水溶液作为静电纺丝液；

该步骤中，溶解聚乙烯醇时，可在磁力搅拌下油浴/水浴加热至PVA完全溶解，冷却消泡后作为静电纺丝液待用。

其中，聚乙烯醇水溶液的浓度为5％-10％，加热的温度为85-95℃。合适的PVA浓度才能保证得到连续的纳米纤维，若PVA溶液浓度过高，体系的粘度较大，静电纺丝的过程中会由于粘度太大造成针头堵塞；相反地，若PVA溶液浓度过低，表面张力是主要控制因素，此时得到的是微珠或者串珠结构的纤维。

步骤S120：将所述静电纺丝液通过静电纺丝设备制备聚乙烯醇纳米纤维薄膜；

该步骤具体为：将所述静电纺丝液吸入配有不锈钢针头的注射器中，对所述注射器针头与收集装置加设电压，并控制注射泵使所述静电纺丝液从所述注射器的针头中喷射出后接收在所述收集装置上形成所述聚乙烯醇纳米纤维薄膜。其中，所述静电纺丝设备包括：注射器、静电发生装置、注射泵、收集装置等。

其中，所述收集装置采用铝箔；对所述注射器针头与收集装置加设电压，具体是在注射器的针头和接地的铝箔上加设15-20kV的电压。静电纺丝电压过低时，静电场力不能够克服溶液的表面张力，无法形成射流，不能形成纳米纤维；电压过高时，高分子射流将会被急剧拉伸，会使静电纺丝不稳定，不利于获得表面光滑、直径均一的纤维。

该步骤中，控制所述静电纺丝液的喷射流速为0.1-10ml/h，接收距离为5-18cm。当流速过大时，泰勒椎不稳定容易破裂，同时纺丝也容易堵塞纺丝头，形成的纤维为扁带状，纤维平均直径增大且纤维之间粘连严重；当流速过小时，泰勒椎不完整，不利于纺丝的进行，铝箔上有液滴出现，纤维粗细不均匀。在其它条件不变的条件下，接收距离过大，电场强度较小，对带电液滴的作用力较小，液滴的分裂能力较差，不利于得到较细的纤维；另一方面，接收距离过小，不利于溶液的挥发和液滴的拉伸细化，不利于喷丝固化。

步骤S130：对所述纳米纤维薄膜进行热处理；

具体而言，所述热处理在真空干燥箱中进行，温度为100-180℃，时间为10-80min。进行短时间热处理可以提高纳米纤维的水稳定性。

步骤S140：将所述热处理后的纳米纤维薄膜剪碎后进行低温粉碎处理，筛分获得粒径100-300μm的聚乙烯醇纳米纤维颗粒，即为所述聚乙烯醇纳米纤维栓塞剂。

该步骤中，所述低温粉碎处理具体为：在研钵中加入液氮后对剪碎的纳米纤维薄膜进行研磨。

通过静电纺丝技术制备的PVA纳米纤维形貌规整，直径均一，平均直径为190-200nm，将研磨后的PVA纳米纤维薄膜用48目和150目的标准筛筛分分级获得粒径100-300μm的聚乙烯醇纳米纤维颗粒。

本申请聚乙烯醇纳米纤维栓塞剂的形成是基于以下原理：

静电纺丝技术是一种采用聚合物溶液或熔体在高压电场作用下形成喷射流进行纺丝加工，从而形成纳米级到微米级纤维的工艺。通过静电纺丝技术制备的纳米纤维具有高孔隙率、高表面积及良好的拉伸和压缩性能。该技术操作方便、成本低廉，可以大批量生产。通过静电纺丝技术制备的纳米纤维直径可以随着喷头直径加以调节，这就使得制备的纳米纤维可以具有与细胞外基质类似的结构(50-500nm的结构蛋白和多糖纤维)。这种结构为细胞的生长提供特定的环境信号，从而对细胞行为进行调节，引导细胞的黏附、迁移和增殖，这些特性有利于诱导组织向纤维内部生长。PVA是一种无毒无刺激、生物相容性良好的亲水性聚合物，具有良好的化学、热学稳定性、生物不降解性及物理加工性能，被加工成多种不同的形式广泛应用于组织工程、伤口敷料及药物释放领域。因此，本申请基于PVA开发了一种制备工艺简单、成本低廉的栓塞剂，同时栓塞疗效高、栓塞效果稳定、生物安全性好，在临床医学上将具有广阔的应用前景。

另一方面，本申请实施例还提供了一种上述聚乙烯醇纳米纤维栓塞剂在制备治疗前列腺增生药物中的应用，尤其是良性前列腺增生。该栓塞剂对介入治疗良性前列腺增生具有较好的疗效及生物安全性。

另一方面，本申请实施例还提供了一种上述聚乙烯醇纳米纤维栓塞剂在制备抗肿瘤药物中的应用。该栓塞剂可用于原发性肝癌、肾癌、乳腺癌及大肠癌等各种恶性肿瘤的动脉栓塞，在临床医学上具有广阔的应用前景。

以下通过实施例对本申请作更详细的描述。这些实施例仅是对本发明最佳实施方式的描述，并不对本发明的范围有任何的限制。

实施例1

一种PVA纳米纤维栓塞剂的制备方法，包括如下步骤：

S1：首先量取9.2ml的超纯水置于烧杯中，称取0.8g的PVA1799粉末缓慢加入，然后在90℃的油浴中机械搅拌加热1h呈透明粘稠状，冷却消泡后待用，配置成纺丝原液；

S2：使用配有不锈钢针头的20ml注射器吸取纺丝原液，以针头为正极，铝箔纸为负极，设置正负极接收距离为15cm，纺丝电压18KV，推进速率0.9ml/h，温度为30℃，通过静电纺丝制得PVA纳米纤维薄膜；

S3：将PVA纳米纤维薄膜小心从铝箔上揭下，于150℃真空干燥处理处理15min，得到耐水性较好的PVA纳米纤维薄膜；

S4：热处理的PVA纳米纤维薄膜剪碎后使用液氮研磨，真空干燥后分别过48目和150目的标准筛，收集纳米纤维颗粒置入干燥器中保存备用。

如图2所示，FESEM观察结果显示，所制备的PVA纳米纤维形貌光滑、规则，平均直径为194.0nm，纤维交织成三维网状结构，与细胞基质外环境相仿，为细胞的生长和迁移提供了微环境。由图3可知，PVA纳米纤维经过热处理后形貌没有发生明显变化，低温研磨形成的PVA纳米纤维颗粒形态不规则，但仍保持精细的纤维网络结构。过筛后纤维颗粒的直径为100-300μm，满足之后比格犬前列腺动脉栓塞颗粒大小要求。由图4(a)FTIR图谱可知热处理的PVA纳米纤维在1141cm^-1在出现一新的吸收峰，同时由图4(b)XRD图谱可知热处理的PVA纳米纤维在2θ＝19.8°出现结晶峰，说明热处理可以使PVA分子内部羟基脱水同时改变PVA分子链的排列，从而使其结晶度增高，以利于提高其水稳定性及保持纳米纤维结构的完整性。

对比例1

一种PVA纳米纤维栓塞剂的制备方法，包括如下步骤：

S1：首先量取9.2ml的超纯水置于烧杯中，称取0.8g的PVA1799粉末缓慢加入，然后在90℃的油浴中机械搅拌加热1h呈透明粘稠状，冷却消泡后待用，配置成纺丝原液；

S2：使用配有不锈钢针头的20ml注射器吸取纺丝原液，以针头为正极，铝箔纸为负极，设置正负极接收距离为15cm，纺丝电压18KV，推进速率0.9ml/h，温度为30℃，通过静电纺丝制得PVA纳米纤维薄膜。

将对比例1未经热处理制备的PVA纳米纤维薄膜与实施例1经过热处理所制备的PVA纳米纤维薄膜与同时浸入去离子水中，37℃浸渍处理24h后取出，冷冻干燥后观察纤维结构形貌的变化。从图5可以看出，未经热处理的PVA纳米纤维发生溶解，失去了原来的三维纳米纤维网络结构；经过热处理的纳米纤维薄膜浸渍在水中后，纤维未溶解，只是纳米纤维发生了溶胀，说明通过热处理可以提高其物理交联度。

实施例2

一种PVA纳米纤维栓塞剂的制备方法，包括如下步骤：

S1：首先量取9.5ml的超纯水置于烧杯中，称取0.5g的PVA1799粉末缓慢加入，然后在85℃的油浴中机械搅拌加热1h呈透明粘稠状，冷却消泡后待用，配置成纺丝原液；

S2：使用配有不锈钢针头的20ml注射器吸取纺丝原液，以针头为正极，铝箔纸为负极，设置正负极接收距离为5cm，纺丝电压16KV，推进速率0.1ml/h，温度为30℃，通过静电纺丝制得PVA纳米纤维薄膜；

S3：将PVA纳米纤维薄膜小心从铝箔上揭下，于100℃真空干燥处理处理80min，得到耐水性较好的PVA纳米纤维薄膜；

S4：热处理的PVA纳米纤维薄膜剪碎后使用液氮研磨，真空干燥后分别过48目和150目的标准筛，收集纳米纤维颗粒置入干燥器中保存备用。

实施例3

一种PVA纳米纤维栓塞剂的制备方法，包括如下步骤：

S1：首先量取9.3ml的超纯水置于烧杯中，称取0.7g的PVA1799粉末缓慢加入，然后在92℃的油浴中机械搅拌加热1h呈透明粘稠状，冷却消泡后待用，配置成纺丝原液；

S2：使用配有不锈钢针头的20ml注射器吸取纺丝原液，以针头为正极，铝箔纸为负极，设置正负极接收距离为10cm，纺丝电压15KV，推进速率6.0ml/h，温度为30℃，通过静电纺丝制得PVA纳米纤维薄膜；

S3：将PVA纳米纤维薄膜小心从铝箔上揭下，于180℃真空干燥处理处理10min，得到耐水性较好的PVA纳米纤维薄膜；

S4：热处理的PVA纳米纤维薄膜剪碎后使用液氮研磨，真空干燥后分别过48目和150目的标准筛，收集纳米纤维颗粒置入干燥器中保存备用。

实施例4

一种PVA纳米纤维栓塞剂的制备方法，包括如下步骤：

S1：首先量取9.0ml的超纯水置于烧杯中，称取1.0g的PVA1799粉末缓慢加入，然后在95℃的油浴中机械搅拌加热1h呈透明粘稠状，冷却消泡后待用，配置成纺丝原液；

S2：使用配有不锈钢针头的20ml注射器吸取纺丝原液，以针头为正极，铝箔纸为负极，设置正负极接收距离为18cm，纺丝电压20KV，推进速率9.8ml/h，温度为30℃，通过静电纺丝制得PVA纳米纤维薄膜；

S3：将PVA纳米纤维薄膜小心从铝箔上揭下，于130℃真空干燥处理处理50min，得到耐水性较好的PVA纳米纤维薄膜；

S4：热处理的PVA纳米纤维薄膜剪碎后使用液氮研磨，真空干燥后分别过48目和150目的标准筛，收集纳米纤维颗粒置入干燥器中保存备用。

实施例5：细胞实验

HVSMCs接种于实施例1纳米纤维支架及细胞爬片上，即利用24孔打孔器制备PVA纳米纤维圆片，样品在特定时间点准备4个平行样，将样品置于24孔培养板中，以细胞爬片作为对照。在样品中加入75％的乙醇灭菌处理2h后，用无菌磷酸盐缓冲液浸泡漂洗3次，每次15min左右。然后用无血清的DMEM高糖培养基预处理材料30min，放入37℃的CO₂培养箱中过夜晾干，以备种植细胞。HVSMCs以2×10⁴个/孔的接种密度种植在样品上，将含有胎牛血清的DMEM高糖培养基依次加入各孔中，放入37°和5％的CO₂培养箱内孵育。培养1，3和5天后用CCK-8检测细胞的增殖活力，结果如图6所示。其结果表明与细胞爬片相比，PVA纳米纤维薄膜更有利于细胞增殖，具有较好的细胞相容性。

经过同样的预处理后，HVSMCs以2.5×10⁴个/孔的接种密度种植在样品上，经过1，3天的培养后，用2.5％戊二醛溶液于4℃固定1h，无菌磷酸盐缓冲液清洗去除残余的戊二醛后，分别用30％、50％、70％、90％、95％和100％的乙醇梯度脱水，每次10min，最后用100％的叔丁醇置换2次，每次10min。置换后将样品进行冷冻干燥处理，然后在FESEM下观测细胞形貌，其结果如图7和图8所示。相比于细胞爬片，PVA纳米纤维薄膜上黏附的细胞数目更多，而且细胞伸出较多的伪足，更有利于细胞黏附铺展。

实施例6：动物实验

动物实验按照《湖北省实验动物管理条例》进行，并且经过华中科技大学同济医学院附属同济医院伦理委员会审查通过。

选取平均体重为13.2kg的雄性比格犬通过激素诱导法建立比格犬良性前列腺增生(BPH)模型，造模3个月后通过MRI扫描比格犬前列腺，测定前列腺体积大小，按照式(1)计算前列腺体积，前列腺成功建立的MRI扫描图像如图9所示。

造模前，前列腺体积为6.22cm³；造模后，前列腺体积为18.30cm³。将造模成功的比格犬麻醉处理后置于手术台上，采用Seldnger技术经右侧股动脉穿刺插入5F导管鞘，然后置入5F RUC导管，注入优维显进行腹主动脉造影，在数字减影血管造影仪(DSA)的监视下观测双侧髂内动脉及髂外动脉走向，导管成袢后在导丝的引导下行双侧髂内动脉造影，根据造影观察结果进一步超选择至前列腺供血动脉，确定前列腺实质染色，动脉包裹前列腺，其轮廓显示清晰后，在DSA的监视下经导管注入混有造影剂的PVA纳米纤维栓塞剂。造影证实前列腺血供停止，无实质染色后不再注射。通过“成攀法”将导管插入另一侧按同样方法进行栓塞。栓塞完毕后再次造影确定两侧前列腺供血动脉已被栓塞后，撤出导管及导管鞘并按压穿刺部位止血15min。术后连续三天注射青霉素以防感染。由图10的DSA结果显示，栓塞前显示左侧前列腺呈现实质染色，左侧前列腺动脉栓塞后，造影显示左侧前列腺动脉染色消失；右侧前列腺动脉栓塞前，造影显示右侧前列腺呈现实质染色，右侧前列腺动脉栓塞后，造影显示前列腺染色消失，表明PVA纳米纤维栓塞颗粒经导管流向双侧前列腺后，血供停止，PVA纳米纤维栓塞颗粒已完全栓塞前列腺部位。前列腺动脉栓塞1，3和6个月后分别行MRI扫描及实体组织观察，其结果如图11所示，栓塞1，3和6个月后前列腺体积分别为8.86cm³，8.92cm³和7.73cm³，且前列腺组织内有不同程度的囊腔结构，前列腺体积明显缩小，前列腺横切面也显示内部出现较大的囊变坏死。

实施例7

实施例6中的比格犬栓塞6个月后，基于3D-SPACE序列对前列腺及周围组织进行mp-MRI评估。之后注入10％氯化钾溶液处死比格犬，取出前列腺及周围肾脏、输精管、膀胱和直肠组织，标本取出后采用4％多聚甲醛溶液固定，标准化取材后脱水、石蜡包埋及连续切片(厚5μm)。切片进行HE染色及Masson染色，于显微镜下观察并拍照。由图12(a)，(b)所示，对比栓塞前的前列腺，栓塞6个月后前列腺出现较大的空腔，栓塞后前列腺组织内缺血缺氧，从而引起前列腺囊变坏死及纤维化。同时由前列腺实体组织(图12(c))及HE染色切片(图12(d))可知前列腺出现较大的囊变区，图12(e)HE染色切片可见散在的炎症细胞浸润及纤维化，残存的腺体增生，腺体血管内可见栓塞的PVA纳米纤维颗粒。通过图12(f)Masson染色切片可见残存的前列腺组织中出现较多的铁血黄素的沉积。由图13可知前列腺周围的肾脏、输精管、膀胱及直肠HE染色未见异常，说明栓塞比较安全。

最后所应说明的是，以上具体实施方式仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照实例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.一种聚乙烯醇纳米纤维栓塞剂，其特征在于，所述聚乙烯醇纳米纤维栓塞剂由聚乙烯醇静电纺纳米纤维颗粒组成，所述纳米纤维颗粒的粒径为100-300μm。

2.如权利要求1所述的聚乙烯醇纳米纤维栓塞剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括：

将聚乙烯醇颗粒溶于水中，加热至完全溶解，形成合适浓度的聚乙烯醇水溶液作为静电纺丝液；

将所述静电纺丝液通过静电纺丝设备制备聚乙烯醇纳米纤维薄膜；

对所述纳米纤维薄膜进行热处理；

将所述热处理后的纳米纤维薄膜剪碎后进行低温粉碎处理，筛分获得粒径100-300μm的聚乙烯醇纳米纤维颗粒，即为所述聚乙烯醇纳米纤维栓塞剂。

3.如权利要求2所述的聚乙烯醇纳米纤维栓塞剂的制备方法，其特征在于，所述聚乙烯醇水溶液的浓度为5％-10％；所述加热的温度为85-95℃。

4.如权利要求2所述的聚乙烯醇纳米纤维栓塞剂的制备方法，其特征在于，所述将所述静电纺丝液通过静电纺丝设备制备聚乙烯醇纳米纤维薄膜具体为：将所述静电纺丝液吸入配有不锈钢针头的注射器中，对所述注射器针头与收集装置加设电压，并控制注射泵使所述静电纺丝液从所述注射器的针头中喷射出后接收在所述收集装置上形成所述聚乙烯醇纳米纤维薄膜。

5.如权利要求4所述的聚乙烯醇纳米纤维栓塞剂的制备方法，其特征在于，所述加设电压为15-20kV；所述静电纺丝液的喷射流速为0.1-10ml/h，接收距离为5-18cm。

6.如权利要求2所述的聚乙烯醇纳米纤维栓塞剂的制备方法，其特征在于，所述热处理在真空干燥箱中进行，温度为100-180℃，时间为10-80min。

7.如权利要求2所述的聚乙烯醇纳米纤维栓塞剂的制备方法，其特征在于，所述低温粉碎处理具体为：在研钵中加入液氮后对剪碎的纳米纤维薄膜进行研磨。

8.如权利要求2所述的聚乙烯醇纳米纤维栓塞剂的制备方法，其特征在于，所述聚乙烯醇纳米纤维的平均直径为190-200nm。

9.如权利要求1所述的聚乙烯醇纳米纤维栓塞剂在制备治疗前列腺增生药物中的应用。

10.如权利要求1所述的聚乙烯醇纳米纤维栓塞剂在制备抗肿瘤药物中的应用。