CN108164459A - 甲苯磺酸索拉非尼晶型iii的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种甲苯磺酸索拉非尼晶型III的制备方法，将对苯甲磺酸和索拉非尼游离碱的有机溶剂加入到甲醇中析晶，或者将索拉非尼游离碱的有机溶剂加入到对苯甲磺酸的甲醇溶液中析晶得到甲苯磺酸索拉非尼的甲醇溶剂化物，最后通过脱溶剂得到晶型III。该方法得到的甲醇化物粒度小，较易烘成晶型III，最后晶型III具有流动性好、纯度高、质量合格与晶型I溶出相似等特性，且该方法操作简单，收率高，适合工业化生产。

Description

甲苯磺酸索拉非尼晶型III的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体地说，本发明涉及一种甲苯磺酸索拉非尼晶型III的制备方法。
背景技术
化合物4-[4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基]-吡啶-2-羧酸甲胺-4-甲苯磺酸盐的结构如式I所示：
式I化合物由拜耳医药保健有限公司开发。2007年10月，欧洲药品评价局(EMEA)批准甲苯磺酸索拉非尼(多吉美)用于治疗肝细胞癌。2007年11月，美国食品药品局批准多吉美用于治疗不能切除的肝细胞癌。
在已知晶型中，晶型I是热力学最稳定形式，晶型III可用于药物制剂。现有技术中晶型III不能直接制备所得，需通过甲醇溶剂化物或者乙醇溶剂干燥转晶所得。具体公开甲苯磺酸索拉非尼晶型III的制备方法有：中国专利申请CN101065360B公开了甲苯磺酸索拉非尼晶型III的制备方法为：将3.5g晶型Ⅱ悬浮于15ml甲醇中并室温搅拌，一周后将该悬浮液过滤，并将残渣室温干燥，随后将产物于150℃热处理30分钟，可得到晶型III。该制备工艺的原料为晶型Ⅱ，因此采用此工艺的前提是先制备晶型Ⅱ，整个工艺周期长，操作复杂。专利号为US9156789(B2)的申请中公开了制备甲苯磺酸索拉非尼晶型III的方法：将索拉菲尼游离碱和对甲苯磺酸溶解于DMF或DMA中，通过加入甲醇析晶，所得产品在甲醇中打浆，最后过滤，干燥得到甲苯磺酸索拉非尼晶型III，但是该方法所得甲醇化物粒度较大，干燥转晶过程中较难转成晶型III，且溶残易超标，产品不适合做成制剂。同样的产品做成制剂后在介质pH4.5、水、pH6.8中溶出度低。现有技术中所得的甲苯磺酸索拉非尼晶型III的溶出结果与晶型I相差较大。
因此，迫切需要研发出一种制备甲苯磺酸索拉非尼晶型III的新方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种种制备甲苯磺酸索拉非尼晶型III的新方法，该方法制备得到的甲醇化物粒度小，有利于干燥转晶成晶型III,最后产品甲苯磺酸索拉非尼晶型III具有流动性好、纯度高、质量合格与晶型I溶出相似等特点，且该方法操作简单，收率高，适合工业化生产。
本发明第一方面，提供一种制备甲苯磺酸索拉非尼晶型III的方法，包括步骤：
(1a)提供一对苯甲磺酸与甲醇的混合溶液A；
(1b)提供一索拉非尼游离碱与有机溶剂的混合溶液B；所述有机溶剂选自下组：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、或其组合；
(1c)将所述混合溶液B加入到所述混合溶液A中，析晶得到固体；
(1d)将步骤(1c)所得固体打浆、干燥，制得所述甲苯磺酸索拉非尼晶型III；
或者，包括步骤：
(2a)提供一对苯甲磺酸与索拉非尼游离碱的混合物C，将所述混合物C与有机溶剂混合，形成混合溶液D，其中，所述有机溶剂选自下组：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、或其组合；
(2b)将所述混合溶液D加入甲醇中，析晶得到固体；
(2c)将步骤(2b)所得固体打浆、干燥，制得所述甲苯磺酸索拉非尼晶型III。
在另一优选例中，所述步骤(1a)中，所述混合溶液A中，所述对苯甲磺酸与甲醇的质量体积比为1:20-1:100g/ml，较佳地为1:25-1:80g/ml，更佳地为1:30-1:60g/ml，最佳地为1:30-1:45g/ml。
在另一优选例中，所述步骤(1b)中，所述索拉非尼游离碱与所述有机溶剂的质量体积比为0.1-3g/ml，较佳地为0.2-1g/ml，更佳地为0.2-0.5g/ml。
在另一优选例中，所述步骤(1c)中，所述析晶温度范围为-20-60℃，较佳地为-10-50℃，更佳地为0-40℃，更佳地为10-30℃。
在另一优选例中，所述步骤(1d)中，所述打浆在甲醇中进行。
在另一优选例中，所述步骤(2a)中，所述混合物C中，所述索拉非尼游离碱与对苯甲磺酸的质量比为1:0.4-1:3，较佳地为1:0.4-1:1，更佳地为1:0.4-1:0.6。
在另一优选例中，所述步骤(2a)中，所述混合物C与所述有机溶剂的体积比为1:1-1:20，较佳地为1:2-1:10，更佳地为1:3-1:5。
在另一优选例中，所述步骤(2b)中，所述混合溶液D与甲醇的体积比为1:1-1:40，较佳地为1:3-1:30，更佳地为1:10-1:20。
在另一优选例中，所述步骤(1d)或(2c)中，所述干燥在60-100℃℃下进行。
在另一优选例中，所述甲苯磺酸索拉非尼晶型III具有选自下组的一个或多个特征：
(1)所用溶剂的溶剂残留都在合格范围之内，较佳地溶剂溶残<0.088％，更佳地<0.070％，最佳地<0.060％；和/或
(2)在pH4.5、水或pH6.8中的溶出度＞75％，较佳地＞80％，更佳地＞85％。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了本发明所述甲苯磺酸索拉菲尼晶型III的XRD谱图。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现一种制备甲苯磺酸索拉非尼晶型III的方法，该方法制备得到的甲醇化物粒度小，有利于干燥转晶成晶型III，所制得的晶型III具有流动性好、纯度高、质量合格与晶型I溶出相似等优点，且该方法操作简单，收率高，适合工业化生产。在此基础上完成了本发明。
术语说明
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
如本文所用，“4-[4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基]-吡啶-2-羧酸甲胺-4-甲苯磺酸盐”、“晶型III”、“甲苯磺酸索拉非尼晶型III”具有相同含义，可互换使用，均指具有如下式I所示的化合物：
如本文所用，所述“索拉非尼游离碱”是指4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺。指具有如下式II所示的化合物：
如本文所用，所述“室温”指15-25℃。
制备方法
本发明的制备方法采用反滴工艺，将对苯甲磺酸和索拉非尼游离碱的有机溶剂加入到甲醇中析晶，或者将索拉非尼游离碱的有机溶剂加入到对苯甲磺酸的甲醇溶液中析晶，可以有效的控制溶剂的残留，并且产品的粒度小有利于烘成III型。
本发明的主要优点在于：
1.本发明的制备方法无需提前制备其他晶型，工艺周期短，操作简便；
2.本发明的制备方法所得的晶型III中NMP、DMSO、DMF等有机溶剂的残留量低；
3.本发明的制备方法所得甲醇化物粒度小，有利于干燥转晶成晶型III；
4.本发明的制备方法所得的晶型III稳定性高，不易发生转晶；
5.本发明的制备方法所得的晶型III的制剂溶出度高，更适合药用。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
通用方法及材料：
XRD：1.5460埃的波长α1、1.54439埃的波长α2的辐射源，强度比α1/α2为0.5，40kV电压和30mA电流强度的Dedye-Scherrer INEL CPS-120设备中测定。
实施例1：制备晶型III-1
将10g索拉非尼游离碱和6g对苯甲磺酸加入30mL的N-N-二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌溶清，过滤，得到滤液A。
取180mL甲醇于500mL三口烧瓶中，采用机械搅拌冰水浴冷却至内温0-5℃，此时缓慢加入滤液A，析出固体，待滤液A滴加完毕在0-5℃下保温搅拌1h，后过滤收集所得固体A。
再将所得固体A加入到200mL甲醇中，在室温下打浆1h，最后过滤收集所得固体B，将固体B在80℃下干燥，得到12.45g晶型III-1，摩尔收率为91％。
经测定分析，所得晶型III-1具有如图1所示的XRD图。
实施例2：制备晶型III-2
将10g索拉非尼游离碱加入30mL的N-N-二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌溶清，过滤，得到滤液为A。
称取6g对苯甲磺酸溶于180mL甲醇中，采用机械搅拌冰水浴冷却至内温0-5℃，此时缓慢加入滤液A，析出固体，待滤液A滴加完毕在0-5℃保温搅拌1h，后过滤收集所得固体A。
再将所得固体A加入到200mL甲醇中，在室温下打浆1h，最后过滤收集所得固体B，将固体B在80℃下干燥，得到12.45g晶型III-2，摩尔收率为91％。
经测定分析，所得晶型III-2具有基本如图1所示的XRD谱图。
实施例3：制备晶型III-3
将20g索拉非尼游离和12g对苯甲磺酸加入60mL的N-N-二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌溶清，过滤，得到滤液A。
取360mL甲醇于1000mL三口烧瓶中，采用机械搅拌冰水浴冷却至内温10-20℃，此时缓慢加入滤液A，析出固体，待滤液A滴加完毕在此温度10-20℃下保温搅拌1h，降温至内温0-5℃，并在0-5℃下搅拌1h，后过滤收集所得固体A。
再将所得固体A加入400mL甲醇中，在室温下打浆1h，最后过滤收集所得固体B，将固体B在80℃下干燥，得到24.2g晶型III-3，摩尔收率为88％。
经测定分析，所得晶型III-3具有基本如图1所示的XRD谱图。
实施例4：制备晶型III-4
将10g索拉非尼游离碱加入30mL的N-N-二甲基乙酰胺中，在室温下搅拌溶清，过滤，得到滤液A；
称取6g对苯甲磺酸溶于180mL甲醇中，采用机械搅拌冷却至内温10-20℃，此时缓慢加入滤液A，析出固体，待滤液A滴加完毕在此温度下10-20℃保温搅拌1h，降温至内温0-5℃，并在0-5℃下搅拌1h后过滤收集所得固体A。
再将所得固体A加入200mL甲醇中，在室温下打浆1h，最后过滤收集所得固体B，将固体B在80℃下干燥，得到12.1g晶型III-4，摩尔收率为88％。
经测定分析，所得晶型III-4具有基本如图1所示的XRD谱图。
实施例5：制备晶型III-5
将10g索拉非尼游离碱加入30mL的NMP中，在室温下搅拌溶清，过滤，得到滤液A。
称取6g对苯甲磺酸溶于180mL甲醇中，采用机械搅拌冷却至内温10-20℃，此时缓慢加入滤液A，析出固体，待滤液A滴加完毕在10-20℃保温搅拌1h，降温至内温0-5℃，并在0-5℃下搅拌1h后过滤收集所得固体A。
再将所得固体A加入200mL甲醇中，在室温打浆1h，最后过滤收集所得固体B，将固体B在80℃下干燥，得到12.1g晶型III-5，摩尔收率为88％。
经测定分析，所得晶型III-5具有基本如图1所示的XRD谱图。
实施例6：制备晶型III-6
将10g索拉非尼游离碱加入30mL的二甲亚砜中，在室温下搅拌溶清，过滤，得到滤液A；
称取6g对苯甲磺酸溶于180mL甲醇中，采用机械搅拌冷却至内温10-20℃，此时缓慢加入滤液A，析出固体，待滤液A滴加完毕在10-20℃下保温搅拌1h，降温至内温0-5℃，并在0-5℃下搅拌1h后过滤收集所得固体A。
再将所得固体A加入200mL甲醇中，在室温下打浆1h，最后过滤收集所得固体B，将固体B在80℃下干燥，得到12.1g晶型III-6，摩尔收率为88％。
经测定分析，所得晶型III-6具有基本如图1所示的XRD谱图。
实施例7：制备晶型III-7
将10g索拉非尼游离碱加入30mL的N-N-二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌溶清，过滤，得到滤液为A。
称取6g对苯甲磺酸溶于180mL甲醇中，采用机械搅拌水浴加热至内温20-30℃，此时缓慢加入滤液A，析出固体，待滤液A滴加完毕在20-30℃下保温搅拌1h，降温至内温0-5℃，并在0-5℃下搅拌1h后过滤收集所得固体A。
再将所得固体A加入到200mL甲醇中，在室温下打浆1h，最后过滤收集所得固体B，将固体B在80℃下干燥，得到12.45g晶型III-7，摩尔收率为91％。
经测定分析，所得晶型III-7具有基本如图1所示的XRD谱图。
实施例8：制备晶型III-8
将10g索拉非尼游离碱加入30mL的N-N-二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌溶清，过滤，得到滤液为A。
称取6g对苯甲磺酸溶于180mL甲醇中，采用机械搅拌水浴加热至内温30-40℃，此时缓慢加入滤液A，析出固体，待滤液A滴加完毕在30-40℃下保温搅拌1h，降温至内温0-5℃，并在0-5℃下搅拌1h后过滤收集所得固体A。
再将所得固体A加入到200mL甲醇中，在室温下打浆1h，最后过滤收集所得固体B，将固体B在80℃下干燥，得到12.45g晶型III-8，摩尔收率为91％。
经测定分析，所得晶型III-8具有基本如图1所示的XRD谱图。
对比例1：制备晶型III-C1
参照专利US8217061(B2)的实施例3制备甲苯磺酸索拉非尼甲醇溶剂化物，然后参照实施例6将甲醇溶剂化物烘成晶型III。
称取20g索拉非尼游离碱加入到200g甲醇中，加热至回流，在此温度下滴入12g对苯甲磺酸与50g甲醇所配溶液。整个体系在此回流温度下搅拌30min，然后降温至30℃，并在30℃下搅拌1.5h。最后过滤，滤饼甲醇淋洗，室温干燥15h得到约28g甲醇溶剂化物，称取其中5g甲醇溶剂化物放入80℃真空干燥16h，最终得到甲苯磺酸索拉非尼晶型III-C1。
对比例2：制备晶型III-C2
参照专利WO2014118807实施例2先制备甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶剂化物，然后将其烘成晶型III-C2。
在25-30℃下，将15g索拉非尼游离碱混悬于75mL乙醇中。在此温度下缓慢滴加(约10min)7.5g对苯甲磺酸与75mL乙醇所配溶液，在此温度下搅拌反应72h。过滤，滤饼30mL乙醇淋洗，最后滤饼在25-30℃下干燥24h后放入80-85℃真空干燥，最终得到的产品为甲苯磺酸索拉非尼晶型III-C2。
对比例3：制备晶型III-C3
参照专利US9156789(B2)实施例3制备对苯甲磺酸索拉非尼晶型III。
将5g索拉非尼游离碱、3g对苯甲磺酸、15mL DMF和10mL甲醇混合，室温搅拌20min，此体系降温至0-5℃，在此温度下加入80mL甲醇并搅拌1.5h，分离过滤得到湿品，湿品加入75mL甲醇室温打浆2h，最后过滤，滤饼在65-70℃下干燥11h，得到4.9g甲苯磺酸索拉非尼晶型III-C3。
经测定分析，所得晶型III-C3具有基本如图1所示的XRD谱图。
实施例9：甲苯磺酸索拉非尼甲醇溶剂化物粒度测定，及对应烘成III型所需时间
晶型III-1至III-3与晶型III-C3的粒度如表1所示：
表1 晶型III-1至III-3与晶型III-C3的粒度
实施例 甲醇化物粒度(90)(μm) 投料量(g) 烘成III型所需时间(h)
实施例1 48 20 20
实施例2 56 20 22
实施例3 70 20 24
对比例3 185 20 72
从上述表1可以看出，本发明制备甲苯磺酸索拉非尼晶型III的方法比US9156789(B2)中所述方法得到的甲醇化物的粒度更小，烘成III型所需时间更短，因此本发明制备甲苯磺酸索拉非尼晶型III的方法比US9156789(B2)中所述方法有明显的优势，可以缩短烘成III型所需的时间。
实施例10：溶残数据测定
本发明方法制备的晶型III-1、III-2、III-3以及III-C3的DMF溶残数据如表2所示：
表2 晶型III-1、III-2、III-3以及III-C3的DMF溶残数据
晶型 DMF溶残(<0.088％)
III-1 0.056％
III-2 0.016％
III-3 0.023％
III-C3 0.204％
从如上表2可以看出，本发明制备甲苯磺酸索拉非尼晶型III的方法比US9156789(B2)中所述方法具有明显优势，DMF溶残数据显著下降，在合格限度以内，更适合用于制备制剂。
实施例11：制剂溶出率测定
按照如下表3所示制备制剂：
表3 制剂配方
称取处方量原料、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素和十二烷基硫酸钠混合过40目筛两遍，混匀；用水24目筛制粒；于60℃烘箱干燥2小时，控制水分≤3％。24目筛整理，加入硬脂酸镁混匀。10号圆形浅弧冲压片，包衣。检测溶出曲线。
溶出曲线检测方法：
照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第二法)，各溶出介质900ml，37℃，转速为每分钟75转，依法操作，分别于5、10、15、20、30、45、60,分钟时取样5ml(不进行补液)，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取10ul，注入液相色谱仪，记录色谱图。另取甲苯磺酸索拉非尼对照品适量，精密称定，用溶出介质溶解并稀释制成每1ml中约含索拉非尼0.22mg的溶液，同法测定。计算各时间点累积溶出量。
本发明方法制备的晶型III-1、III-2、III-3以及III-C1、III-C2、III-C3分别在1％SDS0.1N HCl、2％SDS pH4.5、2％SDS水、2％SDS pH6.8中的溶出数据如下表4-表7所示：
表4 介质1％SDS0.1N HCl中溶出数据
表5 介质2％SDS pH4.5中溶出数据
2％SDS pH4.5 5min 10min 15min 20min 30min 45min 60min
III-C1 28.2％ 50.0％ 52.6％ 54.6％ 56.1％ 58.2％ 59.2％
III-C2 38.9％ 59.7％ 62.6％ 63.7％ 65.1％ 66.4％ 67.3％
III-C3 28.0％ 56.5％ 62.4％ 64.0％ 66.1％ 68.0％ 69.5％
III-1 30.6％ 71.6％ 78.9％ 81.3％ 83.9％ 86.0％ 90.6％
III-2 51.1％ 76.2％ 81.1％ 83.1％ 84.8％ 86.5％ 88.9％
III-3 30.7％ 69.6％ 81.4％ 85.0％ 87.4％ 89.1％ 90.3％
表6 介质2％SDS水中溶出数据
2％SDS水 5min 10min 15min 20min 30min 45min 60min
III-C1 22.3％ 45.2％ 49.8％ 49.8％％ 52.2％ 53.2％ 53.8％
III-C2 29.2％ 54.0％ 57.9％ 58.4％ 58.9％ 59.1％ 59.4％
III-C3 22.9％ 49.8％ 59.7％ 60.8％ 61.9％ 62.6％ 63.0％
III-1 34.4％ 77.3％ 89.0％ 91.5％ 92.6％ 92.7％ 93.0％
III-2 37.2％ 69.8％ 77.6％ 80.4％ 82.7％ 84.3％ 86.8％
III-3 27.3％ 68.2％ 81.3％ 84.8％ 86.8％ 87.7％ 88.6％
表7 介质2％SDS pH6.8中溶出数据
从表4可以看出，晶型III-1、III-2、III-3以及III-C1、III-C2、III-C3在介质0.1NHCl中都有较高的溶出度，终溶均大于95％。
从表5、6、7可以看出，晶型III-C1、III-C2、III-C3在介质pH4.5、水、pH6.8中的溶出度较低，终溶均小于70％，尤其介质6.8中终溶小于60％。而晶型III-1、III-2、III-3在介质pH4.5、水、pH6.8中介质中的溶出度都较高，介质pH4.5、水中的终溶都大于85％，介质pH6.8中大于75％。
可以看出，本发明的制备方法所得的晶型III显著提高了介质pH4.5、水、pH6.8中的溶出度，有明显的优势，更加适合药用。
实施例12：晶型稳定性
以下将本发明制备的晶型III分别放在条件高温(80℃)、高湿(RH＝92.5％)、光照、加速(40℃，RH＝75％)、强加速(60℃，RH＝92.5％)下考察晶型的稳定性。晶型III-1、III-2、III-3以及III-C3的稳定性数据如表8所示：
表8 晶型III-1、III-2、III-3以及III-C3的稳定性数据
从表8可以看出本发明所制备的晶型III-1、III-2、III-3在条件高温(80℃)、高湿(RH＝92.5％)、光照、加速(40℃，RH＝75％)、强加速(60℃，RH＝92.5％)下5d和10d都非常稳定，未发生转晶。
而晶型III-C3在条件高湿(RH＝92.5％)、光照、加速(40℃，RH＝75％)条件相对稳定，而在高温(80℃)和强加速(60℃，RH＝92.5％)稳定性差，有可能转成晶型I，原因之一在于晶型III-C3的DMF溶残较高，在高温下容易发生转晶，不稳定。因此本发明制备的晶型III比专利US9156789(B2)中方法制备的晶型III-C3稳定性更好，在存储方面有明显的优势。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种制备甲苯磺酸索拉非尼晶型III的方法，包括步骤：
(1a)提供一对苯甲磺酸与甲醇的混合溶液A；
(1b)提供一索拉非尼游离碱与有机溶剂的混合溶液B；所述有机溶剂选自下组：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、或其组合；
(1c)将所述混合溶液B加入到所述混合溶液A中，析晶得到固体；
(1d)将步骤(1c)所得固体打浆、干燥，制得所述甲苯磺酸索拉非尼晶型III；
或者，所述方法包括步骤：
(2a)提供一对苯甲磺酸与索拉非尼游离碱的混合物C，将所述混合物C与有机溶剂混合，形成混合溶液D，其中，所述有机溶剂选自下组：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、或其组合；
(2b)将所述混合溶液D加入甲醇中，析晶得到固体；
(2c)将步骤(2b)所得固体打浆、干燥，制得所述甲苯磺酸索拉非尼晶型III。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1a)中，所述混合溶液A中，所述对苯甲磺酸与甲醇的质量体积比为1:20-1:100g/ml。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1b)中，所述索拉非尼游离碱与所述有机溶剂的质量体积比为0.1-3g/ml。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1c)中，所述析晶温度范围为-20-60℃。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1d)中，所述打浆在甲醇中进行。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2a)中，所述混合物C中，所述索拉非尼游离碱与对苯甲磺酸的质量比为1:0.4-1:3。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2a)中，所述混合物C与所述有机溶剂的体积比为1:1-1:20。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2b)中，所述混合溶液D与甲醇的体积比为1:1-1:40。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1d)或(2c)中，所述干燥在60-100℃下进行。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述甲苯磺酸索拉非尼晶型III具有选自下组的一个或多个特征：
(1)所用溶剂的溶剂残留都在合格范围之内，较佳地溶剂溶残<0.088％，更佳地<0.070％，最佳地<0.060％；和/或
(2)在pH4.5、水或pH6.8中的溶出度＞75％，较佳地＞80％，更佳地＞85％。
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