CN108159004A - 一种治疗慢性成人乙型肝炎的恩替卡韦的药物组合物及其制备工艺 - Google Patents

一种治疗慢性成人乙型肝炎的恩替卡韦的药物组合物及其制备工艺 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种治疗慢性成人乙型肝炎的恩替卡韦的药物组合物及其制备工艺，制成所述恩替卡韦物组合物的原料为恩替卡韦72.4%，填充剂1.2%‑3.6%，崩解剂2.4%‑3.6%，稳定剂7.2%‑8.6%，粘合剂9.8%‑10.6%，矫味剂1%‑1.2%；本发明制备工艺合理，能够降低肝功能ALT反弹率，提高HBV DNA转阴率，且药物溶出度高，稳定性强，适合大批量工业化生产。

Description

一种治疗慢性成人乙型肝炎的恩替卡韦的药物组合物及其制 备工艺
所属技术领域
本发明涉及医药工程领域，尤其涉及一种治疗慢性成人乙型肝炎的恩替卡韦的药物组合物及其制备工艺。
背景技术
我国是慢性乙型肝炎(CBH)高发区，约10%人口为乙肝病毒感染者，其中的25%进入慢性肝病阶段，即慢性肝炎、肝硬化及肝癌，而通过有效的抗乙肝病毒治疗，可阻断或延缓这一进程。CBH的发病机制十分复杂，病毒的持续复制和免疫功能紊乱是发病重要因素。对CBH的治疗应采取综合措施，包括抗病毒、免疫调节、抗炎及改善肝功能和抗肝纤维化等。其中抗病毒治疗已公认是治疗慢性乙型肝炎的关键，只要有适应症，且条件允许，就应该进行规范的抗病毒治疗。
恩替卡韦是一种有效的、选择性抑制乙型肝炎病毒复制的脱氧鸟嘌呤核苷类似物。体外实验表明，恩替卡韦比其它核苷类似物更有效。动物模型和人体临床研究结果显示，恩替卡韦具有极强的抑制乙型肝炎病毒复制，降低血清病毒DNA水平的作用，对耐拉米夫定的突变病毒株仍然有效，且未见明显的不良反应和线粒体毒性。对于核苷类似物来说，一些核苷类似物通过DNA聚合酶γ整合人线粒体DNA，最严重的潜在危险是线粒体毒性。体外研究结果显示，恩替卡韦对细胞内的线粒体DNA含量无明显影响。与其他类似物相比，恩替卡韦是一种安全性比较高的治疗乙型肝炎的有效药物。
根据BCS系统分类判断原则，恩替卡韦属于低溶解性、高渗透性的BCSII类化合物。因此如何通过制剂技术提高化合物溶解性以满足溶出度及稳定性要求，从而保证该产品有效地发挥其治疗作用，最终达到与原研制剂相一致的品质，具有十分重要的意义和价值。
现有技术生产的产品均采用原料微粉化技术，应用过程中容易产生大量静电，并且微粉粒子容易聚集，粉体流动性差，难以混合均匀，反而影响药物溶出。
发明内容
本发明提供了一种治疗慢性成人乙型肝炎的恩替卡韦的药物组合物及其制备工艺；本发明制备工艺合理，能够降低肝功能ALT反弹率，提高HBV DNA转阴率，且药物溶出度高，稳定性强，适合大批量工业化生产。
为实现上述目的，本发明的技术方案实施如下：
一种治疗慢性成人乙型肝炎的恩替卡韦的药物组合物及其制备工艺，制成所述恩替卡韦的原料为恩替卡韦、填充剂、崩解剂、稳定剂、粘合剂以及矫味剂；
制成所恩替卡韦药物组合物的剂制备方法为：
（1）取恩替卡韦过120目筛，并加入崩解剂，放入超微粉碎机中，粉碎成0.1-10μm体积平均粒径的微米级颗粒和粒径小于0.1μm体积平均粒径的纳米级颗粒，备用；
（2）将粘合剂溶于纯化水中配制成15%的水溶液，备用；
（3）将步骤（1）得到的纳米级颗粒中加入步骤（2）得到的溶液，在5℃-10℃的条件下静置24-36小时，采用渗漉法以每分钟1-2ml的速度缓缓渗漉，收集渗漉液，浓缩并干燥，并在此放入超微粉碎机中粉碎30-50分钟，获得0.1-10μm体积平均粒径的微米级颗粒和粒径小于0.1μm体积平均粒径的纳米级颗粒组成的混合粉料，备用；
（4）将步骤（3）得到的混合粉料同所述填充剂、稳定剂、矫味剂一起投入到流化床中干混、预热至物料温度达50℃开始喷入粘合剂溶液进行制粒；
（5）制粒完成后进行干燥，控制物料温度不高于60℃沸腾干燥，将干颗粒用10目和80目筛进行筛分整粒，取样检验，合格后进行分装、包装，即得所述的恩替卡韦的药物组合物。
制成所述恩替卡韦药物组合物的原料以及用量百分比如下：
。
制成所述恩替卡韦药物组合物的原料以及用量百分比如下：
。
所述填充剂为蔗糖、淀粉、微晶纤维素、木糖醇中的一种或多种。
所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素、交联纤维素钠、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
所述稳定剂为枸橼酸、枸橼酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C中的一种或多种。
所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、PVPK30、羟丙甲基纤维素、淀粉浆中的一种或多种。
所述矫味剂为纽甜、阿斯巴甜、安赛蜜、糖精、柠檬香精、橙子香精、草莓香精、巧克力香精中的一种或多种。
制成所述恩替卡韦药物组合物的原料以及用量百分比如下：
。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
本发明制备工艺合理，能够降低肝功能ALT反弹率，提高HBV DNA转阴率，且药物溶出度高，稳定性强，适合大批量工业化生产。
附图说明
附图1为本发明治疗慢性成人乙型肝炎的恩替卡韦的药物组合物在37℃的溶出度曲线。
附图2为本发明治疗慢性成人乙型肝炎的恩替卡韦的药物组合物在20℃的溶出度曲线。
附图3为本发明治疗慢性成人乙型肝炎的恩替卡韦的药物组合物在50℃的溶出度曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述。
实施例1
一种治疗慢性成人乙型肝炎的恩替卡韦的药物组合物及其制备工艺，制成所述恩替卡韦药物组合物的原料以及用量百分比如下：
；
制成所恩替卡韦药物组合物的剂制备方法为：
（1）取恩替卡韦过120目筛，并加入崩解剂，放入超微粉碎机中，粉碎成0.1-10μm体积平均粒径的微米级颗粒和粒径小于0.1μm体积平均粒径的纳米级颗粒，备用；
（2）将聚乙烯吡咯烷酮溶于纯化水中配制成15%的水溶液，备用；
（3）将步骤（1）得到的纳米级颗粒中加入步骤（2）得到的溶液，在5℃-10℃的条件下静置24-36小时，采用渗漉法以每分钟1-2ml的速度缓缓渗漉，收集渗漉液，浓缩并干燥，并在此放入超微粉碎机中粉碎30-50分钟，获得0.1-10μm体积平均粒径的微米级颗粒和粒径小于0.1μm体积平均粒径的纳米级颗粒组成的混合粉料，备用；
（4）将步骤（3）得到的混合粉料同蔗糖、枸橼酸钠、安赛蜜一起投入到流化床中干混、预热至物料温度达50℃开始喷入粘合剂聚乙烯吡咯烷酮的水溶液进行制粒；
（5）制粒完成后进行干燥，控制物料温度不高于60℃沸腾干燥，将干颗粒用10目和80目筛进行筛分整粒，取样检验，合格后进行分装、包装，即得所述的恩替卡韦的药物组合物。
实施例2
制成所述恩替卡韦药物组合物的原料以及用量百分比如下：
。
本实施例的制备工艺步骤如实施例1。
实施例3
制成所述恩替卡韦药物组合物的原料以及用量百分比如下：
。
本实施例的制备工艺步骤如实施例1。
实施例4
制成所述恩替卡韦药物组合物的原料以及用量百分比如下：
。
本实施例的制备工艺步骤如实施例1。
实施例5
制成所述恩替卡韦药物组合物的原料以及用量百分比如下：
。
本实施例的制备工艺步骤如实施例1。
实施例6
制成所述恩替卡韦药物组合物的原料以及用量百分比如下：
。
本实施例的制备工艺步骤如实施例1。
实施例7
制成所述恩替卡韦药物组合物的原料以及用量百分比如下：
。
本实施例的制备工艺步骤如实施例1。
实施例8
制成所述恩替卡韦药物组合物的原料以及用量百分比如下：
。
本实施例的制备工艺步骤如实施例1。
一、动物用药的毒性试验：
1、受试药物选择：
（1）实验组用药：将本发明治疗慢性成人乙型肝炎的恩替卡韦的药物组合物按1:10的比例与生理盐水配制成的生理盐水混悬液。
（2）对照组用药：与实验组用药等量的生理盐水。
2、急性毒性试验：
（1）选取大鼠80只，雌雄各半，体重200-350g，实验前至少驯养观察1周，记录大鼠的行为活动、饮食、体重及精神状况，进行急性毒性试验。大鼠随机分为两组，即实验组和对照组，实验前禁食12小时，给予受试药物后再禁食6小时。
（2）取实验组用药的生理盐水混悬液按灌胃容积为50ml/kg的灌药量对实验组的40只大鼠进行灌药；一天给药3次，给药间隔时间5小时，给药后连续观察14天，并记录大鼠的毒性反应及死亡数。
（6）取对照组用药中的等量生理盐水按灌胃容积为50ml/kg的灌药量对对照组的40只大鼠进行灌药；一天给药3次，给药间隔时间5小时，给药后连续观察14天，对每只大鼠均应仔细观察和详细记录大鼠的毒性反应及死亡数。
3、实验结果：
与对照组比较，实验组给药后大鼠未见明显差异，实验连续观察14天，大鼠全身状况、饮食、饮水、体重增长均正常，说明本发明用于对抗乙肝病毒的药物恩替卡韦制剂对大鼠长期用药后无毒性，应用安全。
3、反复给药的毒性试验（长期毒性试验）：
（1）选取大鼠160只，雌雄各半，体重200-350g，实验前至少驯养观察1周，记录大鼠的行为活动、饮食、体重及精神状况，进行急性毒性试验。大鼠随机分为两组，即实验组和对照组，实验前禁食12小时，给予受试药物后再禁食6小时。
（2）取实验组用药的生理盐水混悬液按灌胃容积为50ml/kg的灌药量对实验组的80只大鼠进行灌药，每天2次，给药间隔时间8小时，连续用药15周后停药3周，进行实验观察。
（3）取对照组用药中的等量生理盐水按灌胃容积为50ml/kg的灌药量对对照组的80只大鼠进行灌药，每天2次，给药间隔时间8小时，连续用药15周后停药3周，进行实验观察。
实验结果：
本发明口服液对大鼠的毛发、行为、大小便、体重、脏器重量、血象、肝肾功能、血糖、血脂等指标均无明显影响，脏器肉眼没有发现异样变化，组织学检查结果表明，大鼠各脏器也均无明显改变；说明本发明用于对抗乙肝病毒的药物恩替卡韦制剂对大鼠长期用药后无毒性，停药后也没有异样反应，应用安全。
二、药物药性实验：
1、受试药物选择：
（1）实验组用药：本发明治疗慢性成人乙型肝炎的恩替卡韦的药物组合物。
（2）对照组用药：某制药厂生产的博路定伏恩替卡韦。
2、受试人群选择：
抽取我院临床的慢性乙型肝炎患者60例，将病人按其年龄、性别、病程等将其平均分成实验组和对照组，每组患者30例。对照组男16例，女14例，年龄18-45岁，平均年龄31.2岁；实验组男15例，女15例，年龄19-43岁，平均年龄32.3岁。
患者病例均符合病毒性肝炎的诊断标准，两组患者均有不同程度的乏力、纳差、厌油、恶心等症状，排除其他病毒性肝炎及其他病毒感染，以及继发性肝损伤，两组具有可比性。
3、用法用量：
（1）实验组用药：用药剂量为0.5mg，每天一次，口服，空腹服用(餐前或餐后至少2小时)，连续服药6个月。
（2）对照组用药：用药剂量为0.5mg，每天一次，口服，空腹服用(餐前或餐后至少2小时)，连续服药6个月。
4、观察项目：
（1）观察临床症状和体征：包括乏力、纳差、恶心、腹胀及肝脾肿大等，症状按无、轻度、中度、重度分为0-3级。
（2）分别观察患者用药第4、8、12周时肝功能ALT变化；
（3）采用PCR荧光定量法分别观察患者用药第4、8、12周时HBY DNA转阴情况。
5、结果：
（1）两组患者症状及体征变化：
对照组和实验组中均无黄疸出现。
两组患者在治疗第4、8、12周后，症状及体征基本缓解，差异无显著性意义（P>0.05）,两组患者在治疗前均有不同程度的（0-3级）乏力、纳差、恶心、腹胀等症状以及肝功能指标的异常。
治疗第12周，实验组改善28例（93.33%）,对照组改善24例（80%），无差异无显著性意义（P>0.05）。
（2）实验组和对照组患者ALT变化表（x±s，U/L）：
。
与对照组相比*P<0.05,**P<0.01。
结果显示：实验组和对照组在第4周时，ALT水平明显提高，并达到高峰，第4周之后，实验组逐渐下降，至第12周，已恢复正常，而对照组ALT水平逐渐下降，至第12周，实验组ALT水平显著低于对照组，两组差异有显著性意义。
（2）两组患者ALT反弹情况
实验组和对照组在第4、8、12周时ALT反弹例数及反弹率如下表：
。
两组比较差异有显著性意义（P<0.01）。
（3）两组患者HBV DNA转阴情况
实验组和对照组在第4、8、12周时HBV DNA转阴例数及转阴率如下表：
。
两组比较差异有显著性意义（P<0.01）。
三、本发明治疗慢性成人乙型肝炎的恩替卡韦的药物组合物的体外溶出度测定
1、溶出度测定样品：本发明治疗慢性成人乙型肝炎的恩替卡韦的药物组合物。
2、溶出度测定溶出介质：0.05mol/L的磷酸二氢钾溶液。
3、测定方法：
（1）取溶出度样品本发明治疗慢性成人乙型肝炎的恩替卡韦的药物组合物0.5mg三份，分别研磨成80-100目的粉末，分别置于100ml的量瓶内，标记为A、B、C三组。
（2）分三次取0.05mol/L的磷酸二氢钾溶液各250ml，分别加入步骤（1）A、B、C三组的量瓶内，A、B、C三组分别置于20℃、37℃、40℃下，调节转速50r/min，采用桨法【中华人民共和国药典（二部）2010附录86-87】测定，分别在10、20、30、40以及60min时取样，用0.45um微孔滤膜滤过，去滤液10ul进样，按外标法计算累计溶出度。
（3）本发明治疗慢性成人乙型肝炎的恩替卡韦的药物组合物的溶出度曲线如附图1、附图2、附图3。
4、结果表明：
在测定40min时，本发明样品的溶出度达到98.7%，继续测定后的，溶出度良好，具有较好的均一性。
在37℃时，本发明样品的溶出度高于20℃和40℃下的溶出度。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何标记视为限制所涉及的权利要求。
基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (9)

1.一种治疗慢性成人乙型肝炎的恩替卡韦的药物组合物及其制备工艺，其特征在于：制成所述恩替卡韦药物组合物的原料为恩替卡韦、填充剂、崩解剂、稳定剂、粘合剂以及矫味剂；
制成所述恩替卡韦药物组合物制备方法为：
（1）取恩替卡韦过120目筛，并加入崩解剂，放入超微粉碎机中，粉碎成0.1-10μm体积平均粒径的微米级颗粒和粒径小于0.1μm体积平均粒径的纳米级颗粒，备用；
（2）将粘合剂溶于纯化水中配制成15%的水溶液，备用；
（3）将步骤（1）得到的纳米级颗粒中加入步骤（2）得到的溶液，在5℃-10℃的条件下静置24-36小时，采用渗漉法以每分钟1-2ml的速度缓缓渗漉，收集渗漉液，浓缩并干燥，并在此放入超微粉碎机中粉碎30-50分钟，获得0.1-10μm体积平均粒径的微米级颗粒和粒径小于0.1μm体积平均粒径的纳米级颗粒组成的混合粉料，备用；
（4）将步骤（3）得到的混合粉料同所述填充剂、稳定剂、矫味剂一起投入到流化床中干混、预热至物料温度达50℃开始喷入粘合剂溶液进行制粒；
（5）制粒完成后进行干燥，控制物料温度不高于60℃沸腾干燥，将干颗粒用10目和80目筛进行筛分整粒，取样检验，合格后进行分装、包装，即得所述的恩替卡韦的药物组合物。
2.根据权利要求1所述一种治疗慢性成人乙型肝炎的恩替卡韦的药物组合物及其制备工艺，其特征在于：制成所述恩替卡韦药物组合物的原料以及用量百分比如下：
。
3.根据权利要求1所述一种治疗慢性成人乙型肝炎的恩替卡韦的药物组合物及其制备工艺，其特征在于：制成所述恩替卡韦药物组合物的原料以及用量百分比如下：
。
4.根据权利要求1-3任一项所述一种治疗慢性成人乙型肝炎的恩替卡韦的药物组合物及其制备工艺，其特征在于：所述填充剂为蔗糖、淀粉、微晶纤维素、木糖醇中的一种或多种。
5.根据权利要求1-3任一项所述一种治疗慢性成人乙型肝炎的恩替卡韦的药物组合物及其制备工艺，其特征在于：所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素、交联纤维素钠、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
6.根据权利要求1-3任一项所述一种治疗慢性成人乙型肝炎的恩替卡韦的药物组合物及其制备工艺，其特征在于：所述稳定剂为枸橼酸、枸橼酸钠、焦亚
硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C中的一种或多种。
7.根据权利要求1-3任一项所述一种治疗慢性成人乙型肝炎的恩替卡韦的药物组合物及其制备工艺，其特征在于：所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、PVPK30、羟丙甲基纤维素、淀粉浆中的一种或多种。
8.根据权利要求1-3任一项所述一种治疗慢性成人乙型肝炎的恩替卡韦的药物组合物及其制备工艺，其特征在于：所述矫味剂为纽甜、阿斯巴甜、安赛蜜、糖精、柠檬香精、橙子香精、草莓香精、巧克力香精中的一种或多种。
9.根据权利要求1-8任一项所述一种治疗慢性成人乙型肝炎的恩替卡韦的药物组合物及其制备工艺，其特征在于：制成所述恩替卡韦药物组合物的原料以及用量百分比如下：
。
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