CN108139368A - 用于降低色谱法中溶解度问题的系统、方法和设备 - Google Patents

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Abstract

本发明通过将所述注入系统与所述主溶剂流动管线分离，可以实现柱外谱带展宽显著减少。此外，通过将所述注入系统与所述主溶剂流动管线分离，可将附加部件(例如，过滤器、阀等)引入所述色谱系统中，而不增加不利的谱带展宽效应。本文的系统和方法不仅提供这种分离，还从所述系统过滤沉淀。因此，可将较大体积的样品注入到本发明的系统中，而不影响分离收率。此外，可实现每批色谱柱装载量的增加、分离总收率的增加以及更大的系统效率(即，因清洁和维护而损失的时间更少)。

Description

用于降低色谱法中溶解度问题的系统、方法和设备
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年10月20日提交的标题为“Systems,Methods and Devices forDecreasing Solubility Problems in Chromatography”的美国临时申请62/243,774的权益和优先权。
技术领域
本发明整体涉及色谱系统，并且具体地讲，涉及用于减少高度可压缩流体色谱法(例如，基于CO2的色谱法)中的柱外谱带展宽和溶解度问题(即，沉淀)的系统、方法和设备。
背景技术
高度可压缩流体色谱法是一种被配置为使用包含在环境/室温和压力下处于气态的流体(例如，二氧化碳、氟利昂等)的溶剂操作的色谱法。通常，高度可压缩流体色谱法涉及在压力和温度的微小变化中经历明显密度变化的流体。尽管高度可压缩流体色谱法可以用几种不同的化合物进行，但在本文档中，CO2将被用作参考化合物，因为它是目前最常用的。(值得注意的是，高度可压缩流体色谱法也被称为基于CO2的色谱法，或者在某些情况下也被称为超临界流体色谱法(SFC)，特别是其中使用CO2作为流动相的情况下。还应注意的是，在本申请中，流动相被用作描述流过色谱柱的组合流动流的主要来源的术语。例如，在其中将CO2和甲醇(共溶剂)混合在一起以产生通过色谱柱的组合流动流的分离中，术语流动相将指代CO2并且甲醇将被称为共溶剂。
高度可压缩流体色谱法结合了液相色谱法(LC)和气相色谱法(GC)的许多特性，并且通常可用于不适用于LC或GC的化合物的分离。例如，基于CO2的色谱法可能对于亲水性和手性化合物、脂质、热不稳定化合物和聚合物的分离和分析是有利的。其它优点包括与通常在LC中使用的许多液体流动相相比，当使用CO2作为溶剂时，流动相的成本更低且毒性更低。
除二氧化碳之外，流动相流体通常包含与二氧化碳混合在一起的液体有机共溶剂。常见的共溶剂是甲醇。其它共溶剂的示例包括乙腈和醇，诸如乙醇和异丙醇。基于二氧化碳的流动相(包括任何共溶剂)维持在使流动相保持为均匀单一相的压力和温度下。为此，系统必须能够提供并保持对温度、压力等的严格控制。
影响任何色谱系统的分离能力的两个因素是分离介质的分离系数或选择性以及系统的效率。色谱系统的效率受到系统产生的谱带展宽或谱带扩散的影响。术语“谱带展宽”和“谱带扩散”在本文中可互换使用。较高的选择性提供改善的分离。谱带展宽对分离产生不利影响。因此，减少谱带展宽将提高仪器的分离能力。
由于各种因素的影响，色谱系统可能出现柱外谱带展宽(即，色谱柱外的系统部件导致的谱带展宽)。例如，在色谱柱的上游，当色谱带朝色谱柱入口行进时，色谱带在离开注入器之后可能出现扩散。理想的样品在导管12中以矩形谱带10离开注入器，例如，如图1A所示。在样品谱带离开注入器后，谱带从注入器传送到色谱柱入口。当谱带沿着连接注入器和色谱柱入口的管线行进时，分析物在流动相中的扩散率控制着扩散。例如，图1B示出了导管12中的扩散样品谱带14。分析物在典型的SFC溶剂诸如CO2中的扩散率比在用于常规LC的溶剂中的扩散率明显更大，这可导致在色谱柱入口处的扩散谱带。可影响色谱柱内扩散的另一个因素是样品溶剂组成与流动相组成之间的失配。例如，如果样品在组成明显不同于流动相组成的溶剂中制备，则可发生导致分离损失的严重谱带变形。(参见例如Mishra M,Rana C,De Wit A,Martin M.,Influence of a strong sample solvent on analytedispersion in chromatographic columns,J Chromatogr.A.，2013年7月5日；第1297卷：第46-55页。)可导致谱带展宽的另一个因素是色谱柱外系统的额外体积，即添加多个流体管线、部件(例如混合器)或连接器。
在常规的基于CO2的色谱制备系统中，存在两种常用的用于将样品/进料溶液注入到流动流中的技术。(参见例如Arvind Rajendran,Design of preparativesupercritical fluid chromatography,J Chromatogr.A.，2012年6月7日；第1250卷：第227-249页。)第一种还常用于HPLC的常规技术(图2中所示)将进料溶液直接注入CO2和共溶剂/改性剂混合物中。也就是说，在将CO2和共溶剂混合在一起之后但在色谱柱之前将进料溶液注入到主流动相流体管线中。然而，这种技术即使在注入中等体积的进料溶液时也可导致色谱带显著变形。这是因为用于制备进料溶液的溶剂只能是改性剂，导致进料溶剂与流动相组成显著失配。用于解决失配的第二种技术(图3中所示)是在将改性剂与CO2混合之前将样品直接注入到改性剂中。由于与样品/进料溶液与共溶剂的混合相关的问题，该技术存在一些限制。也就是说，混合过程能够使进料谱带轮廓严重变形，导致柱外谱带扩散。并且这可能导致色谱柱内峰重叠，从而导致产率损失，尤其是当目标化合物具有紧密洗脱的杂质时。
常规系统还存在其它问题。例如，进料溶剂与流动相组成的失配也造成溶解度问题。具体地讲，失配通常导致样品在系统部件(诸如，玻璃料)上的沉淀。由于对这些系统的灵敏的压力和温度控制，系统部件上的沉淀使系统性能劣化，并甚至可能导致溶质损坏系统，而需要关闭、拆卸和清洁整个系统。为了避免此类费力任务诸如系统关闭，操作人员在流动相中远低于进料溶剂的溶解度限值的条件下运行系统，这降低了生产率和分离能力。
解决溶解度问题的另一种方法是提供提取注入设备。如图4所示，此类系统使用连接到共溶剂和流动相泵的提取容器，以允许在提取容器内溶解进料/样品材料。一旦溶解，就使用提取容器注入到色谱系统中。虽然该方法减少了沉淀的量，但操作人员对于进料注入(例如，变化的注入量)的控制较少，因为对来自提取容器的流动的控制有限。
因此，仍需要减少柱外谱带展宽的样品注入机构。
发明内容
通过将注入系统与主溶剂流动管线分离，可以实现柱外谱带展宽的显著减少。用于此类分离的系统和方法可以允许注入更大体积的样品而不影响分离产率，增加每批色谱柱的装载量，并且提高分离的总产率。也就是说，通过从主流动相流动管线移除(例如，分离)样品注入，减少了柱外谱带扩散。可使用额外的流动管线进行样品注入，从而消除对样品尺寸的不期望的限制。尽管在本领域中通常避免向高度可压缩流体色谱系统添加额外体积，但是发明人已惊奇地发现，通过具有专用流动管线来将色谱柱装载和色谱柱注入分离，可减少柱外谱带展宽。
除了将注入系统与主溶剂管线分离之外，在分离的注入器管线内使用过滤器(即，滤网)去除沉淀以防止系统故障，同时允许利用更高浓度的进料/样品。也就是说，过滤器不仅保护系统以免破坏沉淀，还允许通过使系统能够在较高浓度的进料/样品下正常运作而提高系统性能。例如，在缺乏交叉流注入(例如，注入管线与溶剂管线的分离)和过滤器的组合的常规系统中，操作人员通常被限制于一系列进料浓度，所述进料浓度通常等于或低于进料材料在流动相中的溶解度限值的约60％(例如，等于或低于50％)。在本公开的系统和方法中，不再需要这样的限制。操作人员可以在100％或更低的溶解度限值下进行操作。因此，可利用更大的操作条件灵活性，并且可实现比常规系统更高效且更有效的分离。
一个方面提供了一种色谱系统，该色谱系统包括与第一混合器流体连通的第一共溶剂源；与第二混合器流体连通的第二共溶剂源和样品源；被配置为向第一混合器和第二混合器提供流动相的流动相源、用于使样品在流动相中的沉淀最小化的滤网、定位在下游并与滤网流体连通的样品环、色谱柱以及阀。在一些实施方案中，将第二共溶剂源和样品源组合以形成进料溶液。也就是说，第二共溶剂源和样品源以共溶剂和溶解在共溶剂中的样品的形式提供。所述阀具有(即，可以设置在)形成不同流体连接的多个离散位置。在示例性实施方案中，所述多个离散位置可包括第一位置和第二位置，在第一位置，第一混合器与色谱柱流体连通并且第二混合器与样品环流体连通，在第二位置，第一混合器与样品环流体连通并且样品环与色谱柱流体连通。
在示例性实施方案中，滤网(即，过滤器)包括内容器(例如，内圆筒)和外圆筒。内容器可以由过滤材料形成，以减少颗粒向外圆筒的流动。内容器可以是玻璃料管。在一些实施方案中，将第二混合器和滤网组合成一体式设备。在其它实施方案中，第二混合器和滤网是不同的部件。本技术的某些实施方案还包括滤网监测系统，该滤网监测系统检测堵塞物或指示堵塞已发生或可能正在形成的条件。在一些实施方案中，滤网监测系统包括浊度检查机构。在一些实施方案中，滤网监测系统包括压力监测器。在一些情况下，预期压力的上升可指示堵塞事件的存在。本技术的一些实施方案包括再生系统。再生系统允许对被捕获在滤网内的进料材料进行再循环。某些实施方案具有混合器和/或阀以用于输送共溶剂，以稀释包含在滤网内的进料材料。
本技术的另一方面提供了一种增加样品在色谱混合溶液中的溶解度的方法。该方法包括(a)利用流动相和共溶剂的第一混合物将从阀到色谱柱的第一流动路径加压；(b)利用第二混合物将从阀到样品环的第二流动路径加压并过滤(该第二混合物包含流动相、共溶剂和样品)；以及(c)致动阀以将样品环中的流动相和共溶剂的第二混合物引入色谱柱中。
在一些实施方案中，还包括监测过滤器/滤网故障或降低的性能。例如，在一些示例性实施方案中，监测包括执行浊度检查。在某些示例性实施方案中，监测包括寻找或检测共溶剂泵中的压力上升。一旦检测到过滤器故障或降低的过滤器性能，该方法还可包括激活第二流动路径的旁路。一些实施方案还包括堵塞过滤器/滤网的再生。在再生期间，从过滤器/滤网移除的样品可以溶解和再循环。
在以上方面的示例性实施方案中，流动相可以是CO2。在一些实施方案中，CO2可以处于超临界状态或亚临界状态。共溶剂可以是选自但不限于甲醇、乙醇或异丙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃及其混合物(包括水和这些溶剂中任一种的混合物)的极性或非极性有机溶剂。一些实施方案可包括气液分离器，其中第二流体输送系统、第二共溶剂源、或者流动相和共溶剂的第二混合物通过处于第一阀位置和第二阀位置中的一个或两个的阀与气液分离器流体连通。
附图说明
通过以下结合附图所作的详细描述，将更充分地理解本发明，在附图中：
图1A示出了理想的样品带；
图1B示出了扩散的样品带；
图2示意性地示出了一种现有技术的样品注入方法；
图3示意性地示出了另一种现有技术的样品注入方法；
图4A、图4B和图4C示意性地示出了解决样品注入期间的溶解度问题的现有技术方法；
图5A示意性地示出了根据本技术的实施方案的一种样品注入系统；
图5B示意性地示出了根据本技术的实施方案的另一种样品注入系统；
图6示意性地示出了根据本技术的实施方案的一般化样品注入系统；
图7示意性地示出了根据本技术的实施方案的用于进料流动管线的滤网；
图8示意性地示出了根据本技术的实施方案的用于进料流动管线中的旁路流动系统；
图9A和图9B示意性地示出了根据本技术的实施方案的用于进料流动管线中的滤网的再生系统；并且
图10A和图10B示意性地示出了根据本技术的实施方案的另一种再生系统。
具体实施方式
现将描述某些示例性实施方案，以便能够全面理解本文所公开的设备和方法的结构、功能、制造和使用的原理。附图中示出了这些实施方案中的一个或多个示例。本领域的技术人员将理解，本文具体描述且在附图中示出的设备和方法是非限制性示例性实施方案，并且本发明的范围仅由权利要求书限定。结合一个示例性实施方案所示出或描述的特征可与其它实施方案的特征组合。这种修改和变化旨在包括在本发明的范围内。
图2示出了用于将样品溶液注入流动相流中的一个系统。图2示意性地示出了包括流动相源22、共溶剂源23、混合连接器24和色谱柱25的色谱系统20。流动相源22供应流动相，例如CO2，并且共溶剂源23将共溶剂例如甲醇供应到混合连接器24。混合连接器24混合共溶剂和流动相。然后，共溶剂和流动相混合物从混合连接器24流至色谱柱25。在经过色谱柱25之后，流动相和共溶剂的混合物流至检测器26。如图2所示，该方法包括在混合连接器24之后将包含溶剂和样品的进料溶液28直接注入到流动相和共溶剂混合物中。即使在注入中等体积的进料溶液时，该方法也能够导致色谱带显著变形，因为用于制备进料溶液的溶剂可能与流动相的组成不同，导致进料溶剂与流动相组成之间失配。在基于2的或其它高度可压缩流体色谱法中，这种失配是不可避免的，因为流动相是可压缩的CO2和液体有机共溶剂的混合物，但样品在液体溶剂中制备。如果样品溶剂的洗脱强度大于流动相的洗脱强度，则由于样品溶剂中保留因子较低而导致分析物区域前部以相对较高的速度移动，因此发生分析物区域的变形，而分析物区域的后部更多地保留在流动相液体中，因此以较低的速度移动。
图3示出了用于将样品溶液注入流动相流中的另一个注入系统。图3示意性地示出了包括流动相源32、共溶剂源33、混合连接器34和色谱柱35的色谱系统30。流动相源32供应流动相，例如CO2，并且共溶剂源33将共溶剂例如甲醇供应到混合连接器34。混合连接器34混合共溶剂和流动相。然后，共溶剂和流动相混合物从混合连接器34流至色谱柱35。在经过色谱柱35之后，流动相/共溶剂流向检测器36。如图3所示，该方法包括在将共溶剂与流动相混合之前，将样品38直接注入来自共溶剂源33的共溶剂流中。将样品直接注入共溶剂流中减轻了进料溶液与流动相组成之间的失配，从而允许将更大的样品体积注入系统中以用于分离。但是，这种注入机制还存在其它限制，尤其是在分离紧密洗脱的组分时。例如，由于在将样品引入系统之后共溶剂和样品与流动相混合，因此可能出现问题。混合过程会使样品色谱带严重扩散，导致色谱柱外色谱带高度扩散。这继而可导致色谱柱内峰重叠，从而导致产率损失，尤其是当一个或多个目标化合物具有紧密洗脱的杂质时。与这种注入机制相关的另一个问题是每次注入所注入的样品的质量对共溶剂组成的依赖性。如果改性剂流中的共溶剂百分比很低，则必须接受系统中较低质量的注入或较长的注入时间—这两者都导致生产率和分离性能的损失。
常规系统还存在其它问题。例如，进料溶剂与流动相组成(即，包含CO2和任何共溶剂的流动流)的失配也造成溶解度问题。具体地讲，例如，如果与共溶剂中的进料相比，流动相中的进料溶解度降低，那么失配可导致样品在系统部件(例如，玻璃料)上的沉淀。由于对这些系统的压力和温度控制的灵敏性，系统部件上的沉淀使系统性能劣化，并且甚至可能导致溶质损坏系统，而需要关闭、拆卸和清洁整个系统。为了避免诸如系统关闭的费力任务，操作人员在流动相中远低于进料溶剂的溶解度限值的条件下运行系统，这降低了生产率和分离能力。
为解决这类问题，利用了包括待引入系统中的样品的提取容器。图4A至图4C示出了一种操作系统40的方法，该方法包括使用共溶剂泵42和流动相(CO2)泵44生成混合相流动流。将样品经由提取容器46引入混合相流动流中。打开/关闭一系列阀(48a、48b和48c)以产生用于启动方法(将混合相流体提供至色谱柱)的条件。启动或起始位置示于图4A中，其中打开阀48A并关闭阀48B和48C。为了从提取容器46提取样品，该方法包括图4B所示的加压和分离步骤，其中打开阀48B，并且阀48A保持打开。在图4C所示的最终注入步骤中，关闭阀48A，并且打开阀48C以将分离的样品从提取容器46注入到色谱柱中。虽然该方法减少了沉淀的量，但操作人员对于进料注入(例如，变化的注入量)的控制较少，因为对来自提取容器的流动的控制有限。
在示例性实施方案中，通过将注入系统与主溶剂流动管线分离，可以实现柱外谱带展宽显著减少。在本技术中通过将过滤器或过滤/再循环系统结合到分离的注入系统中解决了溶解度问题。用于对注入管线中所用进料溶液进行这种分离和过滤的系统和方法可以允许注入更大体积的样品而不会影响分离产率，增加每批色谱柱的装载量，并且提高分离的总产率。例如，共溶剂和样品的混合物可以与流动相和共溶剂的主流分开制备，加载到注入环中，然后直接注入流动相和共溶剂的主流中，紧接着注入色谱柱中。此外，通过结合过滤步骤，可提高进料溶液的溶解度，而不会影响生产率(即，不会由于沉淀积聚而导致系统损坏)。
图5A示出了示例性色谱系统400。为简单起见，图5A所示的实施方案不含过滤器/滤网或过滤系统。结合过滤器/过滤系统的系统和方法将在下文进行描述。系统400包括第一流体输送系统420、第二流体输送系统440、阀460和色谱柱480。阀460可包括样品环462或与该样品环流体连通。在一些实施方案中，检测器490和背压调节器495可位于柱480的下游。
在示例性实施方案中，第一流体输送系统420可包括第一共溶剂源422、第一流动相源424和第一混合连接器426(例如，混合器)。第二流体输送系统440可包括第二共溶剂源442、第二流动相源444和第二混合连接器446。第二共溶剂源442可以是样品源。例如，第二共溶剂源可提供共溶剂和溶解在共溶剂中的样品。由第一流体输送系统420提供的共溶剂和流动相的相对浓度可以与由第二流体输送系统440提供的共溶剂和流动相的相对浓度相同。在其它实施方案中，由第一流体输送系统420提供的共溶剂和流动相的相对浓度可以与由第二流体输送系统440提供的共溶剂和流动相的相对浓度不同。通过将第二流体输送系统440与第一流体输送系统420分离，操作人员拥有多种浓度可能性。也就是说，不再受到在调节色谱柱以进行分离时所选或所需的共溶剂浓度的限制。有关共溶剂浓度的许多可能性现在都变成可能。例如，由第二流体输送系统440提供的共溶剂的浓度可以高于由第一流体输送系统420提供的共溶剂的浓度。在一些实施方案中，由第一流体输送系统420和第二流体输送系统440中的一者或两者提供的共溶剂和流动相的相对浓度可以在洗脱期或其级分中改变(例如，梯度模式)。
在其中样品被包含在第二共溶剂源442中的实施方案中，第一流体输送系统420也可被称为或视为溶剂系统管线或主要溶剂流动管线，而由框440表示的第二流体输送系统是注入流动管线或进料溶剂管线。
阀460可以是具有多个流体端口和一个或多个流通导管的多端口旋转剪切密封阀。尽管主要被描述为旋转阀，但也可以使用其它类型的合适阀，包括但不限于滑动阀、螺线管和针阀。每个流通导管在一对相邻的流体端口之间提供路径。当阀旋转时，阀的流通导管顺时针或逆时针移动，具体取决于阀的旋转方向。该移动用于将流通导管切换到不同的相邻流体端口，从而在不同的端口对之间建立流体路径，同时移除先前连接的流体端口对的路径。
阀460可被置于多个离散的位置中。例如，这些位置可包括对应于阀的装载状态的第一位置和对应于阀的注入状态的第二位置。在装载状态下，第一流体输送系统420与色谱柱480流体连通，而第二流体输送系统440与样品环462流体连通。在注入状态下，第一流体输送系统420与样品环462流体连通，并且样品环462与色谱柱480流体连通。
当处于装载状态时，第一流体输送系统可将流动相或流动相和共溶剂的混合物输送至色谱柱。在此类实施方案中，第一流体输送系统可包括第一共溶剂源422和第一流动相源424。当处于装载状态时，第二流体输送系统440可将共溶剂或共溶剂和溶解于其中的样品的混合物输送至样品环462。在一些实施方案中，第二流体输送系统440可以向样品环462提供流体，直至达到样品环462中的预设压力。例如，预设压力可以与第一流体输送系统的系统压力相同。
在其它实施方案中，第二流体输送系统440可以在装载状态下提供通过样品环462的连续流动。在此类实施方案中，阀460可被配置为在装载状态下将样品环462放置成与气/液分离器470连通。气/液分离器被配置为从流动相(例如，CO2)分离共溶剂或共溶剂和样品的混合物。在此类实施方案中，气液分离器470可以与第二流体输送系统440(例如，与第二共溶剂源442)流体连通。在其它实施方案中，从第二流体输送系统440经过样品环462的流体可流向废物容器。虽然图4示出了连接到阀460的气/液分离器470，但本领域已知的其它类型的再循环机构可以代替气/液分离器用于捕获和再循环流动相的至少一部分。
当处于注入状态时，第一流体输送系统420首先将流动相或流动相和共溶剂的混合物输送通过样品环，然后进入色谱柱，从而将样品环内容物注入色谱柱中。当处于注入状态时，来自第二流体输送系统440的流体可被引导至气液分离器470(用于收集或再循环样品)或废物。
在图5A中，系统400包括两个流动相源424和444。流动相源424向混合器426提供流动相，并且流动相源444向混合器446提供流动相。虽然这是将共溶剂管线与进料/样品管线分离的一种方式，但其它方式也是可能的。例如，该系统可被配置成使得单个流动相源向两个不同的混合器提供流动相，其中一个混合器在主溶剂管线中，并且另一个混合器在进料源管线中。因此，流动相源可被视为单个源(例如，单槽)，或者其可包括两个或更多个独立的槽。如果流动相源由多于一个槽形成，则唯一一个限制条件是每个槽包含相同的流动相流体。
图5B示出了另一个示例性色谱系统500(也不包括过滤器或过滤系统)。图5B所示的系统包括单个流动相源530。流动相源530例如经由流量控制器532向第一混合连接器526和第二混合连接器546提供流动相。系统500包括第一共溶剂源522、第二共溶剂源542、阀560和色谱柱580。阀560可包括样品环562或与该样品环流体连通。第一共溶剂源522可以与第一混合连接器526流体连通。第二共溶剂源542可以与第二混合连接器546流体连通。从第一混合连接器526提供的共溶剂和流动相的相对浓度可以与从第二混合连接器546提供的共溶剂和流动相的相对浓度相同。在其它实施方案中，从第一混合连接器526提供的共溶剂和流动相的相对浓度可以与从第二混合连接器546提供的共溶剂和流动相的相对浓度不同。例如，从第二混合连接器546提供的共溶剂的浓度可以高于从第一混合连接器526提供的共溶剂的浓度。在一些实施方案中，从第一混合连接器526和第二混合连接器546中的一者或两者提供的共溶剂和流动相的相对浓度可以在洗脱期或其级分中改变。
在示例性实施方案中，第二共溶剂源542可以是样品源。例如，第二共溶剂源可提供共溶剂和溶解在共溶剂中的样品。在某些实施方案中，样品可以被直接注入或包含在样品环562中。在一些实施方案中，检测器590和背压调节器595可位于色谱柱580的下游。
在其中样品被包含在第二共溶剂源542中的实施方案中，来自第一混合连接器526的流动可被称为或视为溶剂系统管线或主要溶剂流动管线，而注入流动管线或进料系统管线从第二混合连接器546流动。
阀560可以是具有多个流体端口和一个或多个流通导管的多端口旋转剪切密封阀。尽管主要被描述为旋转阀，但也可以使用其它类型的合适阀，包括但不限于滑动阀、螺线管和针阀。每个流通导管在一对相邻的流体端口之间提供路径。当阀旋转时，其流通导管顺时针或逆时针移动，具体取决于阀的旋转方向。该移动用于将流通导管切换到不同的相邻流体端口，从而在不同的端口对之间建立流体路径，同时移除先前连接的流体端口对的路径。
阀560可被置于多个离散的位置中。例如，这些位置可包括对应于阀的装载状态的第一位置和对应于阀的注入状态的第二位置。在装载状态下，第一混合器526与色谱柱580流体连通，而第二混合器546与样品环562流体连通。在注入状态下，第一混合器526与样品环562流体连通，并且样品环562与色谱柱580流体连通。
当处于装载状态时，第一混合器526可将流动相和共溶剂的混合物输送至色谱柱。在此类实施方案中，流动相从流动相源530经由流量控制器532被输送至第一混合器526，并且共溶剂从第一共溶剂源522被输送至第一混合器526。当处于装载状态时，第二混合器546可将流动相和共溶剂的混合物输送至样品环562。在此类实施方案中，流动相从流动相源530经由流量控制器532被输送至第二混合器546，并且共溶剂从第二共溶剂源542被输送至第二混合器546。来自第二共溶剂源542的共溶剂可包含溶解在共溶剂中的样品。在其它实施方案中，样品可以被预加载或注入到样品环562中。在一些实施方案中，流量控制器532和第二共溶剂源542可以向样品环562提供流体，直至达到样品环562中的预设压力。例如，预设压力可以与由第一共溶剂源522和流量控制器532提供的系统压力相同。
在其它实施方案中，可以在装载状态下提供从混合器546经过样品环562的连续流动。在这些实施方案的一些中，阀560可被配置为在装载状态下将样品环562放置成与气/液分离器570连通。气/液分离器被配置为从流动相(例如，CO2)分离共溶剂或共溶剂和样品的混合物。在此类实施方案中，气液分离器570也可以与第二共溶剂源542流体连通。在其它实施方案中，从混合器546经过样品环562的流体可流向废物容器。
当处于注入状态时，第一混合器526可将流动相和共溶剂的混合物通过样品环562输送至色谱柱580，从而将样品环562的内容物注入到色谱柱580上。当处于注入状态时，来自第二混合器546的流体可被引导至气液分离器570或废物。
为了解决由溶解度变化引起的可能的沉淀问题，将过滤系统引入注入管线中。在图5A所示的实施方案中，将本技术的过滤系统结合到第二流体输送系统440中。在图5B所示的实施方案中，将本技术的过滤系统结合到流入或流出第二混合连接器546的流路中。任一实施方案均可表示为如图6中示出的系统600所示。系统600包括主溶剂流动管线620和进料流动管线640。主溶剂流动管线620和进料流动管线640包含相同的共溶剂和流动相材料。进料流动管线640还包含进料/样品材料。系统600还包括阀660和色谱柱680。阀660可包括样品环662或与该样品环流体连通。位于色谱柱下游的任选设备包括检测器690和背压调节器(例如，主动背压调节器)695。此外，气/液分离器670或其它再循环设备可被定位成与阀660连通。气/液分离器670(或其它设备，诸如阀或背压调节器)可用于收集和/或回收流动相和/或进料材料的一部分。在一些实施方案中，回收的流动相和/或进料材料可以再循环。为了减少沉淀并增加包括与主溶剂管线620分离的注入或进料流动管线640的色谱系统的溶解能力，可将一个或多个过滤器/滤网结合到进料流动管线640中。
参见图7，示出了滤网700。滤网700至少部分地由过滤材料形成，例如基于金属或聚合物的滤网。具体地讲，过滤器由不锈钢(例如，316SS或316LSS)、钛、基于镍的合金(例如，购自哈氏合金国际公司(Haynes International)的镍基合金)的多孔或填充主体或织造滤网形成。图7所示的滤网700包括内容器705和外容器710，该内容器具有由过滤材料形成的壁。在一个实施方案中，内容器705可以由玻璃料管形成。进料溶液(即，混合或包含在共溶剂中的样品)在第一入口730处进入滤网700，并且流动相(例如，CO2)在第二入口732处进入滤网700。在内容器705内，将进料溶液和流动相混合在一起。内容器705的壁(由过滤材料形成)防止颗粒穿过外容器710。然而，内容器705的壁允许流动相中的混合进料溶液传递到外容器710。也就是说，内容器705澄清或过滤混合溶液(即，形成在CO2和改性剂混合物745中制备的澄清进料)，从而允许将不含沉淀或基本上不含沉淀的游离流体输送至阀660以用于例如通过出口740注入到色谱柱680中(参见图6)。滤网700也显示具有出口750，该出口可与进料溶液贮存器连通。
在图7所示的实施方案中，滤网700不仅能过滤，而且将流动相材料与进料溶液(共溶剂中的进料材料)混合。将滤网700结合到图5A和图5B所示系统中的示例性方法是用滤网700替换混合器446(用于系统400)和混合器546(用于系统500)。也就是说，混合器和滤网为一体式设备。在其它实施方案中，混合器(诸如，混合器446或546)作为与滤网独立的设备被包括在内。在这些实施方案中，混合器位于滤网的上游(例如，滤网700位于混合器446与阀460之间)，而不是具有两个入口(一个用于进料溶液，并且一个用于流动相)，混合的流动相和进料溶液被输送至滤网700的内容器705。
通过将过滤器诸如，滤网700结合到具有与主溶剂管线分离的注入系统的色谱系统中，可实现预期的溶解度增加和由此的操作条件。也就是说，通过将过滤器结合到分离的注入系统中，可将更大范围的进料浓度结合用于该系统的任何操作方法中，而不会降低效率。例如，当系统具有分离的主溶剂管线和进料管线时，加入附加部件诸如过滤器不导致柱外谱带展宽的增加。此外，通过将过滤器结合到进料管线中，可增加进料溶液的浓度，而不必担心因系统内积聚或存在沉淀而损坏系统。
可结合到包括滤网700的任何色谱系统中的任选特征部是滤网监测系统。滤网监测系统将通过滤网700监测系统状况(例如，流量、压力或浊度中的至少一者)以检测其中的堵塞物或潜在堵塞。例如，在一个实施方案中，滤网监测系统包括过滤器内(例如，内容器705内)的压力监测器。压力的非预期增高表明内容器的壁被沉淀堵塞。也可将压力监测器置于进料管线640中的共溶剂泵之后。进料管线640中共溶剂泵的压力的非预期上升还可指示滤网中的堵塞物或堵塞事件的存在。在另一个实施方案中，滤网监测系统包括浊度检查机构以检测堵塞。
当检测到堵塞事件或潜在堵塞事件时，可致动本技术的系统和方法以保持系统的运行。在常规系统中，颗粒的存在堵塞系统，从而需要关闭系统。通过使用本技术的系统和方法，检测到堵塞事件或增加的颗粒物不导致自动系统关闭。在本技术中检测到堵塞物或指示可能存在堵塞物的系统参数可以触发警报，使得由操作人员或自动地将系统切换到旁路流动路径，而不是关闭系统。
参见图8，旁路流动系统800包括滤网700、第二滤网750和一组阀810和820。通过进料流动管线640从第二连接器或混合器446流至阀660的流体在第一种情况中通过混合器700流动。也就是说，阀810和820被定位成使得流体不穿过或进入包括第二滤网750的流动路径。在检测到堵塞事件或可能导致堵塞事件的条件时，激活阀810和820，使得滤网700离线并且第二滤网750被激活。虽然图8示出了包括两个滤网的旁路流动系统，但对于可包括的滤网数量没有限制。也就是说，例如，当在第二滤网750中检测到堵塞物时，也可包括第三滤网。
除旁路流动系统之外，本技术还可包括再生系统。再生系统可再生滤网。也就是说，再生系统可冲掉滤网内的堵塞物(例如，再生过滤器内壁)，使得筛网可以重新投入使用。某些再生系统还可包括进料再循环部件。一般来讲，堵塞物是由于进料材料从溶液中沉淀出来而产生的。因此，存在样品源的损失。可实施本技术的再生系统以稀释沉淀并将材料再循环回到进料溶液源。
图9A和图9B示出了包括另外的流动路径和对应阀以再生过滤器/滤网的再生系统900。图9A和图9B示意性地示出了两种操作模式。在图9A中，滤网700以正常或过滤操作示出。也就是说，进料溶液通过第一入口730进入滤网700，并且CO2通过第二入口732进入滤网。流体在滤网700内混合在一起，并且在进入通向注入器阀660的流动路径650之前任何沉淀都被滤出(或大部分被滤出)。
在图9B中，示出了再生模式下的系统900'。阀被切换成使得纯改性剂流体(例如，不含进料溶液的共溶剂)被输送至滤网700'，而不是进料溶液通过第一入口730进入。纯改性剂或共溶剂流体在740处进入。使位于滤网700'的壁705'上的沉淀溶解并通过出口755流至进料溶液贮存器以进行再循环。
在图10A和图10B所示的另一个实施方案中，可以使流动管线垂直，使得混合器1005可结合到再生系统1000中。在系统1000中，可将进料溶液(改性剂中的或纯的)输送至混合器1005。也可将纯改性剂输送至混合器1005。混合器1005包括阀，使得进料溶液和改性剂溶液均可同时输送至混合器1005，或者操作人员可以选择仅将其中一种流体输送至混合器1005。这样，混合器1005可用作阀本身以在操作模式之间变化，即，在过滤操作与再生操作之间变化。
本领域的普通技术人员将会了解基于上述实施方案的本发明的另外的特征和优点。因此，本发明不受已经具体示出和描述的内容的限制，由所附权利要求所指示的除外。本文中引用的所有出版物和参考文献均明确地全文以引用方式并入本文。

Claims (20)

1.一种色谱系统，包括：
第一共溶剂源，所述第一共溶剂源与第一混合器流体连通；
第二共溶剂源和样品源，所述第二共溶剂源和样品源与第二混合器流体连通；
流动相源，所述流动相源被配置成向所述第一混合器和所述第二混合器提供流动相；
滤网，所述滤网用于使样品在流动相中的沉淀最小化；
样品环，所述样品环定位在下游并且与所述滤网流体连通；
色谱柱；和
阀，所述阀具有形成不同流体连接的多个离散位置，所述多个离散位置包括(i)第一位置，在所述第一位置，所述第一混合器与所述色谱柱流体连通并且所述第二混合器与所述样品环流体连通，和(ii)第二位置，在所述第二位置，所述第一混合器与所述样品环流体连通并且所述样品环与所述色谱柱流体连通。
2.根据权利要求1所述的色谱系统，其中将所述第二共溶剂源和样品源组合以形成进料溶液。
3.根据权利要求1所述的色谱系统，其中所述流动相包含CO2。
4.根据权利要求1所述的色谱系统，其中所述滤网包括内容器和外容器，所述内容器由过滤材料形成，以减少颗粒向所述外圆筒移动的流动。
5.根据权利要求3所述的色谱系统，其中所述内容器为玻璃料管。
6.根据权利要求1所述的色谱系统，其中所述第二混合器和所述滤网为一体式设备。
7.根据权利要求1所述的色谱系统，还包括滤网监测系统以检测其中的堵塞。
8.根据权利要求7所述的色谱系统，其中所述滤网监测系统包括浊度检查机构。
9.根据权利要求7所述的色谱系统，其中所述滤网监测系统包括压力监测器。
10.根据权利要求7所述的色谱系统，还包括旁路管线，所述旁路管线包括备用滤网，以允许在所述滤网监测系统检测到堵塞之后继续过滤。
11.根据权利要求1所述的色谱系统，还包括滤网再生系统以洗掉并再循环堵塞所述滤网的样品。
12.根据权利要求2所述的色谱系统，还包括第三混合器，所述第三混合器用于利用来自所述第一共溶剂源的流体稀释所述进料溶液。
13.一种增加样品在色谱混合溶液中的溶解度的方法；所述方法包括：
利用第一混合物将从阀到色谱柱的第一流动路径加压，所述第一混合物包含流动相和共溶剂；
利用第二混合物将从所述阀到样品环的第二流动路径加压并过滤，所述第二混合物包含流动相、共溶剂和所述样品；以及
致动所述阀以将所述样品环中的所述第二混合物引入所述色谱柱中。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述流动相包含CO2。
15.根据权利要求13所述的方法，还包括监测过滤器故障或降低的性能。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述监测包括浊度检查。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述监测包括检测共溶剂泵中的压力上升。
18.根据权利要求15所述的方法，还包括在检测到过滤器故障或降低的性能时激活所述第二流动路径的旁路。
19.根据权利要求15所述的方法，还包括在检测到过滤器故障或降低的性能之后对堵塞的过滤器再生。
20.根据权利要求19所述的方法，还包括将从再生移除的样品再循环利用。
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