CN108136275A - 用于超临界流体色谱法的包含离子配对键合相的高纯度色谱材料 - Google Patents

用于超临界流体色谱法的包含离子配对键合相的高纯度色谱材料 Download PDF

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雅各布·内森·费尔柴尔德
贾森·F·希尔
凯文·丹尼尔·温德姆
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Abstract

本发明提供了例如用于色谱分离的新型色谱材料，其制备方法以及含有该色谱材料的分离装置；包含其的分离装置、色谱柱和试剂盒；及其制备方法。本发明的色谱材料是包含色谱表面的高纯度色谱材料，其中所述色谱表面包含共价键合的表面基团和一种或多种可离子化改性剂。

Description

用于超临界流体色谱法的包含离子配对键合相的高纯度色谱 材料
相关申请的交叉参考
本申请要求2015年4月29日提交的美国临时专利申请号62/154,451的权益和优先权。前述申请的全部内容经此引用全文并入本文。
发明背景
液相色谱法（LC）的填充材料通常可分为两类：有机材料（例如聚二乙烯基苯）和无机材料（例如二氧化硅）。许多有机材料对强碱性和强酸性流动相是化学稳定的，由此能够灵活地选择流动相pH。但是，有机色谱材料通常导致具有低效率的柱，特别是对低分子量被分析物而言。许多有机色谱材料不仅缺乏典型色谱二氧化硅的机械强度，还在流动相的组成改变时收缩和溶胀。
二氧化硅是最广泛用于高效液相色谱法（HPLC）、超高效液相色谱法（UHPLC）和超临界流体色谱法（SFC）的材料。最常见的应用使用已经用有机官能团如十八烷基（C18）、辛基（C8）、苯基、氨基、氰基等表面衍生化的二氧化硅。作为用于HPLC的固定相，这些填充材料可产生具有高效率并且没有表现出收缩或溶胀迹象的柱。
现有的杂化材料技术（HMT）对使用二氧化硅基填充材料时出现的传统色谱问题提供了重要的解决方案。HMT改进包括显著改善的高和超低pH稳定性、高机械稳定性、在pH 7下使用时良好的峰形、高效率、良好的保留性和合意的色谱选择性。
但是，对一些HMT和二氧化硅材料已经注意到两个问题。第一个问题是在低pH和低离子强度下使用时对碱的差峰形，这会不利地影响在这些条件下在低pH下使用时的负载能力和峰容量。
对许多HMT和二氧化硅材料观察到的第二个问题是在该柱暴露于流动相pH的反复变化（例如从pH 10至3反复变换）后酸性和碱性被分析物保留时间的变化（称为“飘移”）。
类似地，随时间推移的硅烷醇甲氧基化导致固定相的极性降低。因此，当总体保留经时降低时，可以看到显著的漂移。
由此，仍然需要提供优异的峰形和降低的漂移的替代材料。
发明概述
本发明提供了例如用于色谱分离的新型色谱材料，其制备方法以及含有该色谱材料的分离装置。
特别地，本发明通过包含离子配对基团提供了改善的峰形，所述离子配对基团本质上充当永久电荷，正的或负的。换句话说，该固定相材料是“预离子化的”，导致了“永久”带电的选择体与被分析物之间的极性相互作用增加。由于与带正电荷的碱性选择体的更主要的相互作用，通过甲氧基化或其它手段经时对二氧化硅表面的改变具有明显更小的影响。结果，本发明的固定相能够提供降低的漂移、提高的保留以及对碱的可调节的峰形，尤其是采用更高的抗衡离子水平。
在一方面，本发明提供了包含色谱表面的高纯度色谱材料，其中该色谱表面包含离子配对键合部分。
在该高纯度色谱材料的某些实施方案中，该色谱表面进一步包含共价键合的表面基团。
在该高纯度色谱材料的其它实施方案中，该离子配对键合部分是极性的。
在某些实施方案中，该离子配对键合部分在离子对形成表面基团和酸性抗衡离子之间形成。在某些实施方案中，该离子配对键合部分在碱性离子对形成表面基团和酸性抗衡离子之间形成。在另外的实施方案中，该离子配对键合部分在酸性离子对形成表面基团和碱性抗衡离子之间形成。在特定实施方案中，该碱性离子对形成表面基团是含氮表面基团。在另外的实施方案中，该酸性抗衡离子是磺酸抗衡离子。
在另一实施方案中，该高纯度色谱材料包含两个或多个极性离子配对键合部分。在某些实施方案中，该离子配对键合部分形成两性离子对，使得提供不具有抗衡离子的带正电荷和带负电荷的部分，使得该材料的表面上的净电荷为中性。
在一些实施方案中，该碱性表面基团包含吡啶基部分。在其它实施方案中，该碱性表面基团包含2-吡啶基-亚乙基部分。在另外的实施方案中，该碱性表面基团包含以下结构之一的部分：
其中
m、n和p在每种情况下独立地为0至18的整数；和
R和Ra在每种情况下独立地为烷基、烯基、炔基、芳基、氰基、氨基、二醇、硝基、酯、阳离子或阴离子交换基团、含有嵌入的极性官能团的烷基或芳基基团或手性部分。
在一些实施方案中，该酸性抗衡离子是对甲苯磺酸抗衡离子。
在某些实施方案中，转化成离子配对键合部分的离子对形成表面基团的百分比为1%至100%；10%至100%；或25%至100%。
在某些实施方案中，共价键合的表面基团:离子配对部分的比率为大约1:350至大约350:1；大约1:200至大约200:1；或大约1:35至大约35:1；1:4至大约4:1；1:3至大约3:1。
在某些实施方案中，共价键合的表面基团:离子对形成表面基团的比率为1:350至大约350:1；大约1:200至大约200:1；或大约1:35至大约35:1；1:4至大约4:1；1:3至大约3:1。
在其它实施方案中，离子配对部分的浓度为小于大约10 µmol/m2；小于大约2 µmol/m2；或小于大约0.5 µmol/m2。
在另外的实施方案中，离子配对部分的浓度为大约0.01 µmol/m2至大约10 µmol/m2；大约0.25 µmol/m2至大约5 µmol/m2；或大约0.5 µmol/m2至大约2 µmol/m2。
在另外的实施方案中，该共价键合的表面基团是C4至C30键合相，芳族、苯基烷基、氟代芳族、苯基己基、五氟苯基烷基或手性键合相。在特定实施方案中，该共价键合的表面基团是C18键合相。在其它特定实施方案中，该共价键合的表面基团是嵌入的极性键合相。
在某些实施方案中，该高纯度色谱材料进一步包含色谱芯材料。在一些实施方案中，该色谱芯是二氧化硅材料；杂化无机/有机材料；表面多孔材料；具有杂化表面层的无机材料，具有无机表面层的杂化材料或具有不同的杂化表面层的杂化材料。
在某些实施方案中，该高纯度色谱材料为颗粒形式。在其它实施方案中，该高纯度色谱材料为整料形式。在另外的实施方案中，该高纯度色谱材料为表面多孔材料形式。
在一些实施方案中，该高纯度色谱材料不具有色谱增强性孔隙几何形状。在其它实施方案中，该高纯度色谱材料具有色谱增强性孔隙几何形状。
在特定实施方案中，该高纯度色谱材料具有大约25至1100 m2/g；大约80至500 m2/g；或大约120至330 m2/g的表面积。
在另外的实施方案中，该高纯度色谱材料具有大约0.15至1.7 cm3/g；大约0.5至1.3 cm3/g；或小于大约110 m2/g的孔体积。
在其它实施方案中，该高纯度色谱材料具有小于大约105 m2/g；小于大约80 m2/g；或小于大约50 m2/g的微孔表面积。
在再其它实施方案中，该高纯度色谱材料具有大约20至1500 Å；大约50至1000Å；大约100至750Å；或大约110至500 Å的平均孔径。
在特定实施方案中，该高纯度色谱材料在大约1至大约14的pH下；在大约10至大约14的pH下；或在大约1至大约5的pH下是水解稳定的。
在某些实施方案中，该高纯度色谱材料已经被表面改性。在特定实施方案中，该高纯度色谱材料已经通过用聚合物涂覆来进行表面改性。在其它实施方案中，该高纯度色谱材料已经通过有机基团和硅烷醇基团修饰的组合通过用聚合物涂覆来进行表面改性。在另外的实施方案中，该高纯度色谱材料已经通过有机基团修饰和用聚合物涂覆的组合来进行表面改性。在再其它实施方案中，该高纯度色谱材料已经通过硅烷醇基团修饰和用聚合物涂覆的组合来进行表面改性。在再其它实施方案中，该高纯度色谱材料已经经由在该材料的有机基团与该改性试剂之间形成有机共价键来进行表面改性。在进一步的实施方案中，该高纯度色谱材料已经通过有机基团修饰、硅烷醇基团修饰和用聚合物涂覆的组合来进行表面改性。
在一些实施方案中，该高纯度色谱材料进一步包含分散在该材料中的纳米颗粒或超过一种纳米颗粒的混合物。在某些实施方案中，该纳米颗粒以该纳米复合材料的<20重量%存在；或以该纳米复合材料的<5重量%存在。在其它实施方案中，该纳米颗粒是结晶的或非晶的。在特定实施方案中，该纳米颗粒是包含选自碳化硅、铝、金刚石、铈、炭黑、碳纳米管、锆、钡、铈、钴、铜、铕、钆、铁、镍、钐、硅、银、钛、锌、硼、其氧化物及其氮化物的一个或多个部分的物质。在另外的实施方案中，该纳米颗粒是包含选自纳米金刚石、碳化硅、二氧化钛、立方氮化硼的一个或多个部分的物质。在某些实施方案中，该纳米颗粒的直径小于或等于200 nm；小于或等于100 nm；小于或等于50 nm或小于或等于20 nm。
在另一方面，本发明提供了制备如权利要求2所述的高纯度色谱材料的方法，包括以下步骤：
a. 提供具有游离硅烷醇表面基团的色谱材料；
b. 使该硅烷醇表面基团与共价键合的表面改性基团反应以获得键合材料；和
c. 使所得键合材料与离子配对试剂反应；
以制造具有离子配对键合表面部分的高纯度色谱材料。
在本发明的方法的某些实施方案中，该共价键合的表面改性基团是碱性表面改性基团。在特定实施方案中，该共价键合的表面改性基团是含氮表面改性基团。在其它实施方案中，该共价键合的表面改性基团选自：
其中:
m、n和p在每种情况下独立地为0至18的整数；
R和Ra在每种情况下独立地为烷基、烯基、炔基、芳基、氰基、氨基、二醇、硝基、酯、阳离子或阴离子交换基团、含有嵌入的极性官能团的烷基或芳基基团或手性部分；
Z代表化学反应性基团，包括（但不限于）：
、-OH、-OR6、胺、烷基胺、二烷基胺、异氰酸酯、酰基氯、三氟甲磺酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、咪唑碳酸酯、NHS-酯、羧酸、酯、环氧化物、炔、烯烃、叠氮化物、-Br、-Cl或-I；
R1在每种情况下独立地代表在硅上的化学反应性基团，包括（但不限于）-H、-OH、-OR6、二烷基胺、三氟甲磺酸酯、Br、Cl、I、乙烯基、烯烃或-(CH2)m”Q；
Q在每种情况下为-OH、-OR6、胺、烷基胺、二烷基胺、异氰酸酯、酰基氯、三氟甲磺酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、咪唑碳酸酯、NHS-酯、羧酸、酯、环氧化物、炔、烯烃、叠氮化物、-Br、-Cl或-I；
m”是1-8的整数；
p是1-3的整数；
R1’在每种情况下独立地代表F、C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳氧基或C1-C18杂芳基、氟代烷基或氟代芳基；和
R6在每种情况下独立地代表 C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳氧基或C1-C18杂芳基。
在本发明的方法的其它实施方案中，该离子配对试剂是酸性的。在特定实施方案中，该离子配对试剂是对甲苯磺酸。
在本发明的方法的再其它实施方案中，该方法进一步包括表面改性所得材料的步骤。在本发明的方法的其它实施方案中，该方法进一步包括对所得色谱材料施以水热处理。
在另一方面，本发明提供了具有包含本发明的高纯度色谱材料的固定相的分离装置。在某些实施方案中，所述装置选自色谱柱、薄层板、过滤膜、微流体分离装置、样品净化装置、固体载体、微芯片分离装置和微量滴定板。在其它实施方案中，该分离装置可用于选自固相萃取、高压液相色谱法、组合化学、合成、生物分析、超高效液相色谱法、超快液相色谱法、超高压液相色谱法、超临界流体色谱法和质谱法的应用。在特定实施方案中，该分离装置可用于超临界流体色谱法。
在再一方面，本发明提供了一种色谱柱，包括：
a）具有用于接受填充材料的圆筒形内部的柱，和
b）包含本发明的高纯度色谱材料的填充色谱床。
在再一方面，本发明提供了包含本发明的高纯度色谱材料和使用说明书的试剂盒。在一些实施方案中，该说明书用于与分离装置一起使用。在某些实施方案中，该分离装置选自色谱柱、薄层板、微流体分离装置、过滤膜、样品净化装置和微量滴定板。在一个特定实施方案中，该分离装置可用于超临界流体色谱法。
在另一方面，本发明提供了一种色谱装置，包括：
a）用于接受填充材料的内部通道；和
b）包含本发明的高纯度色谱材料的填充色谱床。
在再一方面，本发明提供了使用超临界流体色谱法分离样品的方法，包括：
a）提供待分离样品；
b）提供本发明的高纯度色谱材料；
c）使用该高纯度色谱材料在超临界流体条件下分离该样品。
附图概述
图1a和1b描述了在本发明的代表性材料中在键合相上的离子对形成部分为制备离子配对键合部分的反应。
图2描述了使用非离子配对材料、具有0.5 μmol/m2的抗衡离子的离子配对材料和具有2.0 μmol/m2的抗衡离子的离子配对材料的被分析物的峰形。
图3描述了使用非离子配对材料、具有0.5 μmol/m2的抗衡离子的离子配对材料和具有2.0 μmol/m2的抗衡离子的离子配对材料的被分析物的保留时间。
图4描述了使用非离子配对材料、具有0.5 μmol/m2的抗衡离子的离子配对材料和具有2.5 μmol/m2的抗衡离子的离子配对材料的被分析物的保留时间——在离子配对处理后1天和离子配对处理后3天。
发明详述
本发明提供了新型色谱材料（例如用于色谱分离）、它们的制备方法和含有该色谱材料的分离装置。本发明将参照下述定义更充分地显示。
定义
“高纯度”或“高纯度色谱材料”包括由高纯度前体制备的材料。在某些方面，高纯度材料具有降低的金属污染和/或不缩减的色谱性质，包括但不限于，表面硅烷醇的酸性和表面的不均匀性。
“色谱表面”包括提供样品的色谱分离的表面。在某些方面，该色谱表面是多孔的。在一些方面，色谱表面可以是颗粒、表面多孔材料或整料的表面。在某些方面，该色谱表面由在色谱分离过程中联合使用的一个或多个颗粒、表面多孔材料或整料的表面构成。在另一些方面中，该色谱表面是无孔的。
“离子对形成表面基团”包括带有给电子和吸电子基团的官能团。在某些方面，该离子对形成部分含有一个或多个羧酸基团、氨基基团、酰亚胺基团、酰胺基基团、吡啶基基团、咪唑基基团、脲基基团、亚硫酰脲基基团或氨基硅烷基团或其组合。在其它方面，该离子对形成部分含有带有具有自由孤电子对的氮或磷原子的基团。在某些方面，该离子对形成部分共价连接到该材料表面上，并具有可离子化基团。在一些情况下，该离子对形成部分通过表面杂化基团的化学改性连接到该色谱材料上。
本文中所用的术语“离子配对键合部分”代表带有离子对以使得该部分的净电荷为零的官能团。在某些方面，该离子配对键合部分通过色谱材料表面上的离子对形成表面基团的离子化来形成。在某些方面，该离子配对键合部分通过与酸的反应来形成。在其它方面，该离子配对键合部分通过与碱的反应来形成。
“共价键合的表面基团”包括表现出共价键合的在该色谱表面上的表面基团。在某些方面，共价键合基团可以是碳键合相如C4至C18键合相。在其它方面，共价键合的表面基团可以含有嵌入的极性基团以使得该共价键合的表面的外部部分保持共价键合性（covalently-bondedity）。在一些情况下，其通过表面杂化基团的化学改性连接到该色谱材料上。在其它情况下，该共价键合基团可以是C4-C30、嵌入的极性、手性、苯基烷基或五氟苯基键合和涂布。
“色谱芯”包括构成本发明的材料的内部部分的色谱材料，包括但不限于本文中定义的无机材料（如二氧化硅）或杂化材料，其为颗粒、整料或另一合适的结构的形式。在某些方面，色谱芯的表面代表本文中定义的色谱表面，或代表被本文中定义的色谱表面包围的材料。色谱表面材料可以以可辨认出分立或清晰过渡的方式安置或结合或退火（anneal）到该色谱芯上或可以以与色谱芯的表面共混以导致材料渐变并且没有分立的内芯表面的方式结合到色谱芯上。在某些实施方案中，色谱表面材料可以与色谱芯的材料相同或不同并可表现出与色谱芯不同的物理或物理化学性质，包括但不限于，孔体积、表面积、平均孔径、碳含量或水解pH稳定性。
“杂化”，包括“杂化无机/有机材料”，包括基于无机的结构，其中有机官能团整合到内部或“骨架”无机结构以及杂化材料表面中。该杂化材料的无机部分可以是例如氧化铝、二氧化硅、钛、铈或锆或它们的氧化物，或陶瓷材料。“杂化”包括基于无机的结构，其中有机官能团整合到内部或“骨架”无机结构以及杂化材料表面中。如上所述，示例性杂化材料显示在美国专利Nos. 4,017,528、6,528,167、6,686,035和7,175,913中。
术语“脂环族基团”包括三个或更多个碳原子的闭环结构。脂环族基团包括环烷烃或环烷（其是饱和环烃）、环烯烃（其是不饱和的，具有两个或更多个双键）和具有三键的环炔。它们不包括芳族基团。环烷烃的实例包括环丙烷、环己烷和环戊烷。环烯烃的实例包括环戊二烯和环辛四烯。脂环族基团还包括稠环结构和取代的脂环族基团，如烷基取代的脂环族基团。在脂环族基团的情况下，此类取代基可进一步包括低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基氨基、低级烷基羧基、硝基、羟基、-CF3、-CN等等。
术语“脂族基团”包括以通常具有1至22个碳原子的直链或支链为特征的有机化合物。脂族基团包括烷基、烯基和炔基。在复合结构中，该链可以是支链或交联的。烷基包括具有一个或多个碳原子的饱和烃，包括直链烷基和支链烷基。此类烃部分可以在一个或多个碳上被例如卤素、羟基、硫醇、氨基、烷氧基、烷基羧基、烷硫基或硝基取代。除非另行规定碳数，本文所用的“低级脂族”是指如上文定义但具有1至6个碳原子的脂族基团（例如低级烷基、低级烯基、低级炔基）。此类低级脂族基团，例如低级烷基的代表是甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-氯丙基、正丁基、仲丁基、2-氨基丁基、异丁基、叔丁基、3-硫代戊基等。本文所用的术语“硝基”是指-NO2；术语“卤素”是指-F、-Cl、-Br或-I；术语“硫醇”是指SH；且术语“羟基”是指-OH。由此，本文所用的术语“烷基氨基”是指具有与其连接的氨基的如上定义的烷基。合适的烷基氨基包括具有1至大约12个碳原子，优选1至大约6个碳原子的基团。术语“烷硫基”是指具有与其连接的巯基的如上定义的烷基。合适的烷硫基包括具有1至大约12个碳原子，优选1至大约6个碳原子的基团。本文所用的术语“烷基羧基”是指具有与其连接的羧基的如上定义的烷基。本文所用的术语“烷氧基”是指具有与其连接的氧原子的如上定义的烷基。代表性的烷氧基包括具有1至大约12个碳原子，优选1至大约6个碳原子的基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。术语“烯基”和“炔基”是指类似于烷基但分别含有至少一个双键或三键的不饱和脂族基团。合适的烯基和炔基包括具有2至大约12个碳原子，优选1至大约6个碳原子的基团。
术语“烷基”包括饱和脂族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基（脂环族）基团、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在某些实施方案中，直链或支链烷基在其骨架中具有30个或更少碳原子，例如对直链而言C1-C30或对支链而言C3-C30。在某些实施方案中，直链或支链烷基在其骨架中具有20个或更少碳原子，例如对直链而言C1-C20或对支链而言C3-C20，更优选18个或更少。同样地，优选环烷基在其环结构中具有4-10个碳原子，更优选在环结构中具有4-7个碳原子。术语“低级烷基”是指在链中具有1至6个碳的烷基和在环结构中具有3至6个碳的环烷基。
此外，本说明书和权利要求书通篇中使用的术语“烷基”（包括“低级烷基”）包括“未取代烷基”和“取代烷基”，后者是指在烃骨架的一个或多个碳上具有替代氢的取代基的烷基部分。此类取代基可以包括例如卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、硫烷基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、亚膦酸根合、氰基、氨基（包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基）、酰基氨基（包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基）、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员将会理解，如果适当的话，在烃链上取代的部分本身可以被取代。环烷基可进一步例如被上述取代基取代。“芳烷基”部分是被例如具有1至3个分开或稠合的环和6至大约18个碳环原子的芳基取代的烷基，例如苯基甲基（苄基）。
本文所用的术语“氨基”是指式-NRaRb的未取代或取代部分，其中Ra和Rb各自独立地为氢、烷基、芳基或杂环基，或Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成在环中具有3至8个原子的环状部分。因此，除非另行说明，术语“氨基”包括环状氨基部分，如哌啶基或吡咯烷基。“氨基取代的氨基”是指其中Ra和Rb的至少一个进一步被氨基取代的氨基。
术语“芳族基团”包括含有一个或多个环的不饱和环烃。芳族基团包括5-和6-元单环基团，其可包括0至4个杂原子，例如苯、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等等。该芳族环可以在一个或多个环位置被例如卤素、低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基氨基、低级烷基羧基、硝基、羟基、-CF3、-CN等取代。
术语“芳基”包括5-和6-元单环芳族基团，其可包括0至4个杂原子，例如未取代或取代的苯、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。芳基还包括多环稠合芳族基团，如萘基、喹啉基、吲哚基等。该芳族环可以在一个或多个环位置被例如如上文对烷基所述的取代基取代。合适的芳基包括未取代和取代的苯基。本文所用的术语“芳氧基”是指具有连接到其上的氧原子的如上定义的芳基。本文所用的术语“芳烷氧基”是指具有连接到其上的氧原子的如上定义的芳烷基。合适的芳烷氧基具有1至3个分开或稠合的环和6至大约18个碳环原子，例如O-苄基。
术语“陶瓷前体”意在包括导致形成陶瓷材料的任何化合物。
术语“手性部分”意在包括能够手性或立体选择性合成的任何官能团。手性部分包括但不限于具有至少一个手性中心的取代基、天然和非天然氨基酸、肽和蛋白质、衍生化纤维素、大环类抗生素、环糊精、冠醚和金属配合物。
术语“嵌入的极性官能团”是提供整体极性部分以由于屏蔽二氧化硅表面上的未反应硅烷醇基团而降低与基本样品的相互作用的官能团。嵌入的极性官能团包括但不限于如美国专利号5,374,755中公开的碳酸酯、酰胺、脲、醚、硫醚、亚硫酰基、亚砜、磺酰基、硫脲、硫代碳酸酯、硫代氨基甲酸酯、乙二醇、杂环、三唑官能团或氨基甲酸酯官能团，和手性部分。
词语“色谱增强性孔隙几何形状”包括本公开的材料的孔隙构造的几何形状，其已被发现增强该材料的色谱分离能力，例如与本领域中的其它色谱介质不同。例如，可以形成、选择或构造几何形状，并可以使用各种性质和/或因素确定该材料的色谱分离能力是否已“增强”，例如与本领域中已知或常规使用的几何形状相比。这些因素的实例包括高分离效率、较长柱寿命和高传质性质（如例如降低的谱带展宽和良好的峰形所证实）。可以使用业内认可的技术测量或观察这些性质。例如，本多孔无机/有机杂化材料的色谱增强性孔隙几何形状由于不存在“墨水瓶（ink bottle）”或“贝壳形（shell shaped）”孔隙几何形状或形态（两者都不合意，因为它们例如降低传质速率，导致较低的效率）而有别于现有技术材料。
在仅含少量微孔的杂化材料中发现色谱增强性孔隙几何形状。当所有直径大约<34 Å的孔隙构成该材料的比表面积的小于大约110平方米/克时，在杂化材料中实现少量微孔。具有这样低的微孔表面积（MSA）的杂化材料提供色谱增强，包括高分离效率和良好的传质性质（如例如降低的谱带展宽和良好的峰形所证实）。微孔表面积（MSA）被定义为是使用BJH法由等温线的吸附分支通过多点氮气吸附分析测定的直径小于或等于34Å的孔隙中的表面积。本文所用的首字母缩略词“MSA”和“MPA”可互换使用以表示“微孔表面积”。
术语“官能化基团”包括赋予色谱固定相特定色谱功能的有机官能团。
术语“杂环基团”包括闭环结构，其中该环中的一个或多个原子是非碳元素，例如氮、硫或氧。杂环基团可以是饱和或不饱和的，且杂环基团如吡咯和呋喃可具有芳族性质。它们包括稠环结构，如喹啉和异喹啉。杂环基团的其它实例包括吡啶和嘌呤。杂环基团也可以在一个或多个构成原子处被例如卤素、低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基氨基、低级烷基羧基、硝基、羟基、-CF3、-CN等取代。合适的杂芳族和杂脂环族基团通常具有1至3个分开或稠合的环，每个环具有3至大约8个成员和一个或多个N、O或S原子，例如香豆素基、喹啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉代和吡咯烷基。
术语“金属氧化物前体”意在包括含有金属并导致形成金属氧化物，例如氧化铝、二氧化硅、氧化钛、氧化锆的任何化合物。
术语“整料”意在包括填塞成床形式的单颗粒集合，其中保持单颗粒的形状和形态。有利地使用将颗粒粘合在一起的材料填塞颗粒。可以使用本领域中公知的任何粘合材料，例如二乙烯基苯、甲基丙烯酸酯、氨基甲酸酯、烯烃、炔、胺、酰胺、异氰酸酯或环氧基团的线性或交联聚合物，以及有机烷氧基硅烷、四烷氧基硅烷、聚有机烷氧基硅氧烷、聚乙氧基硅氧烷和陶瓷前体的缩合反应。在某些实施方案中，术语“整料”还包括通过其它方法制成的杂化整料，如美国专利号7,250,214中详述的杂化整料；由一种或多种含有0-99摩尔%二氧化硅（例如SiO2）的单体的缩合制成的杂化整料；由聚结的多孔无机/有机颗粒制成的杂化整料；具有色谱增强性孔隙几何形状的杂化整料；没有色谱增强性孔隙几何形状的杂化整料；具有有序孔隙结构的杂化整料；具有非周期性孔隙结构的杂化整料；具有非结晶或无定形分子排序的杂化整料；具有结晶畴或区的杂化整料；具有各种不同的大孔和介孔性质的杂化整料；和各种不同纵横比的杂化整料。在某些实施方案中，术语“整料”还包括无机整料，如G. Guiochon/J. Chromatogr. A 1168 (2007) 101-168中描述的那些。
术语“纳米颗粒”是具有至少一个小于大约100纳米的维度，例如小于大约100纳米（0.1毫米）的直径或颗粒厚度的微观颗粒/细粒或粉末/纳米粉末的微观成员，其可以是结晶或非晶的。纳米颗粒具有不同于并通常优于常规散装材料的性质，包括例如更大的强度、硬度、延性、可烧结性和更大的反应性等。大量科学研究继续致力于测定纳米材料的性质，其中少量已通过许多方法合成（主要作为纳米级粉末），包括胶体沉淀、机械研磨和气相成核和生长。大量综述已经记录纳米相材料中的最新发展并经此引用并入本文：Gleiter, H.(1989) “Nano-crystalline materials,” Prog. Mater. Sci. 33:223-315和Siegel, R.W. (1993) “Synthesis and properties of nano-phase materials,” Mater. Sci. Eng. A168:189-197。在某些实施方案中，纳米颗粒包含下列的氧化物或氮化物：碳化硅、铝、金刚石、铈、炭黑、碳纳米管、锆、钡、铈、钴、铜、铕、钆、铁、镍、钐、硅、银、钛、锌、硼及其混合物。在某些实施方案中，本公开的纳米颗粒选自金刚石、氧化锆（非晶、单斜晶、四方晶和立方晶形式）、氧化钛（非晶、锐钛矿、板钛矿和金红石形式）、铝（非晶、α和γ形式）和硼氮化物（立方晶形式）。在特定实施方案中，本公开的纳米颗粒选自纳米金刚石、碳化硅、二氧化钛（锐钛矿形式）、立方硼氮化物和它们的任何组合。此外，在特定实施方案中，该纳米颗粒可以是结晶或非晶的。在特定实施方案中，该纳米颗粒的直径小于或等于100毫米，例如小于或等于50毫米，例如小于或等于20毫米。
此外，应当理解，以分散在本发明的复合材料内为特征的纳米颗粒意在描述外源添加的纳米颗粒。这不同于能够原位形成的纳米颗粒或与推定的（putative）纳米颗粒具有显著类似性的形成物，其中，例如，大分子结构，如颗粒可包含内源生成的这些的聚集体。
术语“基本无序”是指基于x-射线粉末衍射分析缺乏孔隙有序性。具体而言，通过在x-射线衍射图中缺乏在与至少1纳米的d值（或d间距）对应的衍射角的峰确定“基本无序”。
“表面改性剂”包括（通常）赋予色谱固定相特定色谱功能的有机官能团。该多孔无机/有机杂化材料具有可另外用表面改性剂取代或衍生化的有机基团和硅烷醇基团。
词语“表面改性的”在本文中用于描述具有可另外用表面改性剂取代或衍生化的有机基团和硅烷醇基团的本公开的复合材料。“表面改性剂”包括（通常）赋予色谱固定相特定色谱功能的有机官能团。如本文中公开的表面改性剂例如通过衍生化或涂布和随后交联连接到基础材料上，以赋予基础材料该表面改性剂的化学特性。在一个实施方案中，杂化材料的有机基团反应以形成与表面改性剂的有机共价键。该改性剂可通过有机和聚合物化学中公知的许多机制（包括但不限于亲核、亲电子、环加成、自由基、卡宾、氮烯和碳阳离子反应）形成与该材料的有机基团的有机共价键。有机共价键被定义为涉及在有机化学的常见元素，包括但不限于氢、硼、碳、氮、氧、硅、磷、硫和卤素之间形成共价键。此外，碳-硅和碳-氧-硅键被定义为有机共价键，而硅-氧-硅键不被定义为有机共价键。各种合成转化是文献中公知的，参见例如March, J. Advanced Organic Chemistry, 第3版, Wiley, NewYork, 1985。
术语“大分子”包括聚合物，例如低聚物，如DNA、RNA、蛋白质、脂质和多糖，但是不包括有机小分子（通常具有500 Da或更小的分子量）。示例性大分子包括肽、磷肽、多肽、糖肽、蛋白质、糖蛋白、抗体、磷蛋白、核酸、寡核苷酸、多聚核苷酸、磷脂、合成或天然聚合物以及其混合物。在某些实施方案中，该大分子不是胰岛素或其衍生物。在某些其它实施方案中，该蛋白质是酶、激素、转运蛋白、免疫球蛋白或抗体、结构蛋白、马达蛋白、受体蛋白、信号蛋白、贮藏蛋白或其混合物。
术语“官能化大分子”包括具有官能团的大分子。官能化大分子在许多科学、生物化学和临床领域中常常被称为“相关的被分析物”。
术语“官能团”指的是一个或多个原子的特定结构，其是化合物的化学形态、生理学、生物化学或环境行为的原因。大分子的一个或多个原子，例如碳和/或氢原子，可以被官能团取代以获得官能化大分子。由此，官能化大分子因此具有官能团，所述官能团包括例如胺、羧酸、膦酸酯、磺酸酯、唾液酸酯（sialylate）等等。本发明的示例性的官能化大分子包括含有高度酸性侧链的化合物，或包括磷酸酯基团、磺酸酯基团或唾液酸酯基团。
本发明的官能化大分子具有不同于样品（例如生物样品）中发现的其它化合物的官能团。例如，在包含磷肽和天然肽的样品中，该官能化大分子是磷肽。官能化大分子的其它实例包括但不限于磷肽、唾液酸化糖肽、磺化肽、磺化肽、磺化糖肽、磷酸寡核苷酸和磷脂。在某些实施方案中，官能化大分子包括具有一种或多种同位素标记的大分子。在某些其它实施方案中，该肽或蛋白质通过以下手段官能化：豆蔻酰化、棕榈酰化、异戊二烯化、法尼基化、香叶酰香叶酰化（geranylgeranylation）、糖基磷脂酰肌醇化、糖基磷脂酰肌醇、硫辛酸化（lipoylation）、黄素部分附着、血红素附着、磷酸泛酰化（phosphopantetheinylation）、白喉酰胺形成、乙醇胺磷酸甘油附着、海普赖氨酸（hypusine）形成、酰化、乙酰化、甲酰化、烷基化、甲基化、酰胺键形成、氨基酸加成、精氨酰化、多谷氨酰化、多甘氨酰化、丁酰化、羧化、糖基化、糖化、多唾液酸化、丙二酰化、脱甲基化、羟基化、碘化、核糖基化、氧化、磷酸酯、氨基磷酸酯形成、磷酸化、腺苷酰化、丙酰化、焦谷氨酸酯形成、谷胱甘肽化、亚硝基化、琥珀酰化、硫酸盐化、硒基化、生物素化、聚乙二醇化、ISG化、SUMO化、遍在蛋白化、Neddylation、Pupylation、瓜氨酸化、脱亚氨基、脱酰胺、消去化、脱水、环氧化、氨甲酰化、二硫键形成、溶蛋白性裂解、外消旋化、Click-group附着、迈克尔加成附着、席夫碱形成或其混合。
术语“母样品”包括任何样品，包括一种或多种大分子，包括但不限于衍生自生物流体的样品，所述生物流体选自血液、尿液、脊髓液、滑膜液、痰、精液、唾液、眼泪、胃液及其提取物和/或稀释液/溶液，在获得用于通过本发明的材料和方法隔离、分离、纯化或检测的样品之前对其施以色谱或其它分离手段。
术语“色谱分离装置”包括能够进行色谱分离的任何装置，包括但不限于色谱柱、薄层板、过滤膜、微流体分离装置、样品净化装置、固体载体、固相萃取装置、微芯片分离装置和微量滴定板。
术语“二次色谱分离手段”包括色谱分离装置和被色谱分离装置包含的色谱材料。在某些实施方案中，二次色谱分离手段是与本发明的方法中使用的色谱分离装置分开或附加的色谱分离装置。在其它实施方案中，该二次色谱分离手段是被本发明的方法中采用的相同色谱分离装置容纳的单独或附加的色谱材料。
色谱表面材料
本发明提供包含色谱表面的高纯度色谱材料（HPCM），其中该色谱表面包含离子配对键合部分。在某些方面，该HPCM的色谱表面还包含共价键合的表面基团。在某些方面，该共价键合的表面基团是疏水性表面基团。
在某些方面，该HPCM可以进一步包含色谱芯材料。在一些方面，该色谱芯是二氧化硅材料；杂化无机/有机材料；表面多孔材料；或表面多孔颗粒。该色谱芯材料可以是离散颗粒的形式，或可以是整料。该色谱芯材料可以是任何多孔材料，并且可以是市售的，或可以通过已知方法制得，如描述在例如美国专利号4,017,528、6,528,167、6,686,035和7,175,913中的那些方法。在一些实施方案中，该色谱芯材料可以是无孔芯。
在一些实施方案中，该芯材料基本上由二氧化硅材料组成。任选地，该芯材料基本上由有机-无机杂化材料或表面多孔材料组成。在一个或多个实施方案中，该芯材料基本上由具有杂化表面层的无机材料、具有无机表面层的杂化材料、围绕的杂化层、或具有不同的杂化表面层的杂化材料组成。该固定相材料可以任选为多个颗粒、整料或表面多孔材料的形式。在一些实施方案中，该固定相材料不具有色谱增强性孔隙几何形状，而在其它实施方案中，该固定相材料具有色谱增强性孔隙几何形状。该固定相材料可以是球形材料、非球形材料（例如包括环形、多面体）的形式。在某些实施方案中，该固定相材料具有高度球形的芯形貌、棒形芯形貌、弯曲棒形芯形貌、环形芯形貌或哑铃形芯形貌。在某些实施方案中，该固定相材料具有高度球形、棒形、弯曲棒形、环形或哑铃状形貌的混合。
本领域普通技术人员可以改变色谱表面材料和色谱芯材料（如果存在的话）的组成以提供增强的色谱选择性、增强的柱化学稳定性、增强的柱效率和/或增强的机械强度。类似地，包围材料的组成提供亲水/亲脂平衡（HLB）、表面电荷（例如等电点或硅烷醇pKa）和/或用于增强的色谱分离的表面官能团方面的变化。此外，在一些实施方案中，该色谱材料的组成还可以提供可用于进一步表面改性的表面官能团。
本发明的HPCM的离子配对键和部分与共价键合的表面基团可以使用已知方法制备。用于制备该离子配对键和部分的一些试剂是市售的。例如，具有氨基烷基三烷氧基硅烷、甲基氨基烷基三烷氧基硅烷和吡啶基烷基三烷氧基硅烷的的硅烷是市售的。其它硅烷如氯丙基烷基三氯硅烷和氯丙基烷基三烷氧基硅烷也是市售的。这些可以与咪唑键合并反应以产生咪唑基烷基甲硅烷基表面物类，或者与吡啶键合并反应产生吡啶基烷基甲硅烷基表面物类。其它酸性改性剂也是市售的，包括但不限于磺基丙基三硅烷醇、羧乙基硅烷三醇、2-(甲氧羰基)乙基甲基二氯硅烷、2-(甲氧羰基)乙基三氯硅烷、2-(甲氧羰基)乙基三甲氧基硅烷、n-(三甲氧基甲硅烷基丙基)乙二胺、三乙酸、(2-二乙基磷酰乙基)三乙氧基硅烷、2-(氯磺酰基苯基)乙基三氯硅烷和2-(氯磺酰基苯基)乙基三甲氧基硅烷。
该离子配对键和部分导致在硅烷上的碱性选择体与酸之间或硅烷上的酸性选择体与碱之间的准永久相互作用。这种状态仅由于体系中缺少水而存在。可以通过添加水来改变色谱法，其中该相互作用基本被消除。由此，要求保护的发明的色谱材料是无水或基本上不含水的。
本领域技术人员已知使用常见合成方案来合成这些类型的硅烷，包括格氏反应和氢化硅烷化。产物可以通过色谱法、重结晶或蒸馏来纯化。
其它添加剂如异氰酸酯也是市售的或可由本领域技术人员合成。一种常见的异氰酸酯形成方案是伯胺与光气或被称为三光气的试剂的反应。
在一些实施方案中，该离子配对键合部分是极性的。
在另一实施方案中，该高纯度色谱材料包含两个或更多个极性离子配对键合部分。在某些实施方案中，该离子配对键合部分形成两性离子对，使得提供不具有抗衡离子的带正电荷和带负电荷的部分，使得该材料的表面上的净电荷为中性。
在某些实施方案中，该离子配对键合部分在离子对形成表面基团和酸性抗衡离子之间形成。在某些实施方案中，该离子配对键合部分在碱性离子对形成表面基团和酸性抗衡离子之间形成。在另外的实施方案中，该离子配对键合部分在酸性离子对形成表面基团和碱性抗衡离子之间形成。在特定实施方案中，该碱性离子对形成表面基团是含氮表面基团。在另外的实施方案中，该酸性抗衡离子是磺酸抗衡离子。
在特定实施方案中，可以调节离子配对键合部分的量以产生所需的峰形。具体而言，该离子配对部分可以更碱性或更酸性以允许特定分析物前移。
在一些实施方案中，该离子对形成表面基团含有羧酸基团、磺酸基团、磷酸基团、硼酸基团、氨基基团、酰亚胺基团、酰胺基基团、吡啶基基团、咪唑基基团、脲基基团、亚硫酰脲基基团或氨基硅烷基团。
在其它方面，该离子对形成表面基团可以选自下式：
其中
m、n和p在每种情况下独立地为0至18的整数；和
R和Ra在每种情况下独立地为烷基、烯基、炔基、芳基、氰基、氨基、二醇、硝基、酯、阳离子或阴离子交换基团、含有嵌入的极性官能团的烷基或芳基基团或手性部分。
在其它方面，该共价键合的/离子对形成表面基团可以是在WO 2013/173494；WO2013/173501；WO 2011/017418；US 2012-0273404；或2013年1月25日提交的美国申请系列号13/750,511中描述的那些，其各自的公开内容经此引用并入本文。
在某些实施方案中，转化成离子配对键合部分的离子对形成表面基团的百分比为1%至100%；10%至100%；或25%至100%。
在某些实施方案中，共价键合的表面基团:离子配对部分的比率为大约2.5:1至大约350:1；大约3:1至大约200:1；或大约4:1至大约35:1。
在某些实施方案中，共价键合的表面基团:离子配对部分的比率为大约1:2.5至大约1:350；大约1:3至大约1:200；或大约1:4至大约1:35。在某些实施方案中，本发明的HPCM不包含任何共价键合的表面基团。
在其它实施方案中，离子配对部分的浓度为小于大约10 µmol/m2；小于大约2 µmol/m2；或小于大约0.5 µmol/m2。
在另外的实施方案中，离子配对部分的浓度为大约0.01 µmol/m2至大约10 µmol/m2；大约0.25 µmol/m2至大约5 µmol/m2；或大约0.5 µmol/m2至大约2 µmol/m2。
在再一方面，本发明的HPCM具有大约2.5至大约300的量化的表面覆盖比B/A，其中A代表离子配对键合部分，B代表共价键合基团。在某些方面，该量化的表面覆盖比B/A为大约3至大约200、大约4至大约35或大约5至大约22。
在另一方面，本发明的HPCM的共价键合的表面基团是C4至C18键合相。在某些方面，该共价键合的表面基团是C18键合相。在再其它方面，该共价键合的表面基团是嵌入的极性键合相。在其它方面，该共价键合的表面基团是芳族、苯基烷基、氟代芳族、苯基己基或五氟苯基烷基键合相。在另一方面，该共价键合的表面基团是C4-C30、嵌入的极性、手性、苯基烷基或五氟苯基键合或涂布。
在某些实施方案中，本发明的HPCM可以是颗粒、整料或表面多孔材料的形式。在某些其它方面，本发明的HPCM是无孔材料。
在某些方面，本发明的HPCM可以是无机材料（例如二氧化硅），杂化有机/无机材料，具有杂化表面层的无机材料（例如二氧化硅），具有无机（例如二氧化硅）表面层的杂化颗粒或具有不同的杂化表面层的杂化颗粒。
在一个实施方案中，本发明的HPCM不具有色谱增强性孔隙几何形状。在另一实施方案中，本发明的HPCM具有色谱增强性孔隙几何形状。
在某些实施方案中，本发明的HPCM具有大约25至1100 m2/g；大约80至500 m2/g；或大约120至330 m2/g的表面积。
在其它实施方案中，本发明的HPCM具有大约0.15至1.7 cm3/g；或大约0.5至1.3cm3/g的孔体积。
在某些其它实施方案中，本发明的HPCM是无孔的。
在再其它实施方案中，本发明的HPCM具有小于大约110 m2/g；小于大约105 m2/g；小于大约80 m2/g；或小于大约50 m2/g的微孔表面积。
在再其它实施方案中，本发明的HPCM具有大约20至1500 Å；大约50至1000Å；大约100至750Å；或大约110至500 Å的平均孔径。
在另一实施方案中，本发明的HPCM在大约1至大约14的pH下；在大约10至大约14的pH下；或在大约1至大约5的pH下是水解稳定的。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的材料，其中所述HPCM 材料进一步包含分散在该色谱表面中的纳米颗粒或超过一种纳米颗粒的混合物。
在某些实施方案中，该纳米颗粒以该纳米复合材料的<20重量%、该纳米复合材料的<10重量%、或该纳米复合材料的<5重量%存在。
在其它实施方案中，该纳米颗粒是结晶的或非晶的，并可以是碳化硅、铝、金刚石、铈、炭黑、碳纳米管、锆、钡、铈、钴、铜、铕、钆、铁、镍、钐、硅、银、钛、锌、硼、其氧化物及其氮化物。在特定实施方案中，该纳米颗粒是包含选自纳米金刚石、碳化硅、二氧化钛和立方氮化硼的一个或多个部分的物质。
在其它实施方案中， 该纳米颗粒的直径小于或等于200 nm；小于或等于100 nm；小于或等于50 nm或小于或等于20 nm。
表面改性
本发明的HPCM材料可以进一步表面改性。
由此，在一个实施方案中，本文中描述的材料可以用具有式Za(R’)bSi-R”的表面改性剂来进行表面改性，其中Z = Cl、Br、I、C1-C5烷氧基、二烷基氨基或三氟甲磺酸酯；a和b各自是0至3的整数，条件是a + b = 3；R’是C1-C6直链、环状或支链烷基基团，并且R”是官能化基团。
在另一实施方案中，该材料已经通过用聚合物涂覆来进行表面改性。
在某些实施方案中，R’选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、己基和环己基。在其它实施方案中，R’选自烷基、烯基、炔基、芳基、氰基、氨基、二醇、硝基、酯、阳离子或阴离子交换基团、含有嵌入的极性官能团的烷基或芳基基团或手性部分。在某些实施方案中，R’选自芳族、苯基烷基、氟代芳族、苯基己基、五氟苯基烷基和手性部分。
在一个实施方案中，R”是C1-C30烷基基团。在另一实施方案中，R”包含手性部分。在再一实施方案中，R”是C1-C20烷基基团。
在某些实施方案中，该表面改性剂包含嵌入的极性官能团。在某些实施方案中，此类嵌入的极性官能团包括碳酸酯、酰胺、脲、醚、硫醚、亚硫酰基、亚砜、磺酰基、硫脲、硫代碳酸酯、硫代氨基甲酸酯、乙二醇、杂环或三唑官能团。在其它实施方案中，此类嵌入的极性官能团包括氨基甲酸酯官能团，如公开在美国专利号5,374,755中，以及手性部分。此类基团包括以下通式的那些：
其中l、m、o、r和s是0或1，n为0、1、2或3，p为0、1、2、3或4，且q是0至19的整数；R3选自氢、烷基、氰基和苯基；并且Z、R’、a和b如上文所定义。优选地，该氨基甲酸酯官能团具有下面所示的一般结构：
其中R5可以是例如氰基烷基、叔丁基、丁基、辛基、十二烷基、十四烷基、十八烷基或苄基。有利地，R5是辛基、十二烷基或十八烷基。
在某些实施方案中，该表面改性剂选自苯基己基三氯硅烷、五氟苯基丙基三氯硅烷、辛基三氯硅烷、十八烷基三氯硅烷、辛基二甲基氯硅烷和十八烷基二甲基氯硅烷。在一些实施方案中，该表面改性剂选自辛基三氯硅烷和十八烷基三氯硅烷。在其它实施方案中，该表面改性剂选自异氰酸酯或1,1’-羰基二咪唑（特别是当杂化基团含有(CH2)3OH基团时）。
在另一实施方案中，该材料已经通过有机基团和硅烷醇基团修饰的组合进行表面改性。
在再一实施方案中，该材料已经通过有机基团修饰和用聚合物涂覆的组合进行表面改性。在另一实施方案中，该有机基团包含手性部分。
在又一实施方案中，该材料已经通过硅烷醇基团修饰和用聚合物涂覆的组合进行表面改性。
在其它实施方案中，该材料已经经由在该颗粒的有机基团与改性试剂之间形成有机共价键来进行表面改性。
在另外的实施方案中，该材料已经通过有机基团修饰、硅烷醇基团修饰和用聚合物涂覆的组合进行表面改性。
在另一实施方案中，该材料已经通过硅烷醇基团修饰进行表面改性。
在某些实施方案中，表面改性层可以是多孔或无孔的。
分离装置和试剂盒和使用方法
在另一方面，本发明提供了用于正相色谱法、高压液相色谱法、溶剂化气相色谱法、超临界流体色谱法、亚临界流体色谱法、基于二氧化碳的色谱法、亲水相互作用液相色谱法或共价键合相互作用液相色谱法或其组合的柱或设备。该柱或设备包括具有至少一个壁的外壳，所述壁限定了具有入口和出口的室，以及布置在其中的根据本发明任一实施方案的固定相。该装置可以具有预成型的玻璃料、由互连材料生成的玻璃料，或没有玻璃料的装置。该外壳与固定相可以适用于正相色谱法、高压液相色谱法、溶剂化气相色谱法、超临界流体色谱法、亚临界流体色谱法、基于二氧化碳的色谱法、亲水相互作用液相色谱法或共价键合相互作用液相色谱法或其组合。
在一个特定方面，本发明提供了用于超临界流体色谱法的柱或设备。
另一方面提供了多种具有包含本文中所述的HPCM材料的固定相的分离装置。该分离装置包括例如色谱柱、薄层板、过滤膜、样品净化装置和微量滴定板。
该HPCM材料因其改善的稳定性而赋予这些装置改善的寿命。由此，在一个特定方面，本发明提供了具有改善的寿命的色谱柱，包括：
a）具有用于接受填充材料的圆筒形内部的柱，和
b）包含本文中描述的高纯度色谱材料的填充色谱床。
在另一特定方面，本发明提供了一种色谱装置，包括：
a）用于接受填充材料的内部通道；和
b）包含本文中描述的高纯度色谱材料的填充色谱床。
本发明还提供了包含本文中描述的HPCM材料和使用说明书的试剂盒。在一个实施方案中，该说明书用于与分离装置，例如色谱柱、薄层板、过滤膜、样品净化装置和微量滴定板一起使用。在另一实施方案中，该说明书用于样品中一种或多种分子的分离、隔离、纯化或检测。
在一个或多个实施方案中，该色谱固定相表现出经30天< 5%、经30天< 4%、经30天< 3%、经30天< 2%、经30天< 1%、经10天< 5%、经10天< 4%、经10天< 3%、经10天< 2%、经10天< 1%、经3天< 5%、经3天< 4%、经3天< 3%、经3天< 2%、经3天< 1%、经30次运行< 5%、经30次运行< 4%、经30次运行< 3%、经30次运行< 2%、经30次运行< 1%、经10次运行< 5%、经10次运行< 4%、经10次运行< 3%、经10次运行< 2%、经10次运行< 1%、经3次运行< 5%、经3次运行<4%、经3次运行< 3%、经3次运行< 2%或经3次运行< 1%的保留变化或漂移。
在某些实施方案中，发现本发明的材料与不使用离子配对/带电表面的传统色谱材料相比产生显著改善的峰形。此外，本发明的材料发现可以减轻与不使用带电表面的传统色谱材料相关的非特异性结合问题。此类益处特别允许通过质谱法来鉴定或确认低丰度大分子，因为它们不会因非特异性结合而损失，并且不会被已经对丰富物类显示的退化的峰形遮蔽，在传统色谱材料的情况下，样品质量的提高需要观察低丰度物类。
在一个特定方面，本发明提供了使用超临界流体色谱法分离样品的方法，包括：
a）提供待分离样品；
b）提供本发明的高纯度色谱材料；
c）使用该高纯度色谱材料在超临界流体条件下分离该样品。
合成本发明的材料
在另一方面，本发明提供了制备本发明的固定相材料的方法。
该方法包括以下步骤：
a. 提供具有游离硅烷醇表面基团的色谱材料；
b. 使该硅烷醇表面基团与离子对形成表面基团反应以获得键合材料；和
c. 使所得键合材料与离子配对试剂（酸或碱）反应；
以制造具有离子配对键合表面部分的高纯度色谱材料。
在某些实施方案中，该离子对形成表面基团是碱性表面改性基团。在其它实施方案中，该共价键合的表面改性基团是含氮表面改性基团。
在其它方面，该共价键合的表面改性基团试剂可以选自下式：
其中:
m、n和p在每种情况下独立地为0至18的整数；
R和Ra在每种情况下独立地为烷基、烯基、炔基、芳基、氰基、氨基、二醇、硝基、酯、阳离子或阴离子交换基团、含有嵌入的极性官能团的烷基或芳基基团或手性部分；
Z代表化学反应性基团，包括（但不限于）：
、-OH、-OR6、胺、烷基胺、二烷基胺、异氰酸酯、酰基氯、三氟甲磺酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、咪唑碳酸酯、NHS-酯、羧酸、酯、环氧化物、炔、烯烃、叠氮化物、-Br、-Cl或-I；
R1在每种情况下独立地代表在硅上的化学反应性基团，包括（但不限于）-H、-OH、-OR6、二烷基胺、三氟甲磺酸酯、Br、Cl、I、乙烯基、烯烃或-(CH2)m”Q；
Q在每种情况下为-OH、-OR6、胺、烷基胺、二烷基胺、异氰酸酯、酰基氯、三氟甲磺酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、咪唑碳酸酯、NHS-酯、羧酸、酯、环氧化物、炔、烯烃、叠氮化物、-Br、-Cl或-I；
m”是1-8的整数；
p是1-3的整数；
R1’在每种情况下独立地代表F、C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳氧基或C1-C18杂芳基、氟代烷基或氟代芳基；和
R6在每种情况下独立地代表 C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳氧基或C1-C18杂芳基。
在再其它实施方案中，该共价键合的表面改性基团试剂是氨基丙基三乙氧基硅烷、氨基丙基三甲氧基硅烷、2-(2-(三氯甲硅烷基)乙基)吡啶、2-(2-(三甲氧基)乙基)吡啶、2-(2-(三乙氧基)乙基)吡啶、2-(4-吡啶基乙基)三乙氧基硅烷、2-(4-吡啶基乙基)三甲氧基硅烷、2-(4-吡啶基乙基)三氯硅烷、氯丙基三甲氧基硅烷、氯丙基三氯硅烷、氯丙基三氯硅烷、氯丙基三乙氧基硅烷、咪唑基丙基三甲氧基硅烷、咪唑基丙基三乙氧基硅烷、咪唑基丙基三氯硅烷、磺基丙基三硅烷醇、羧乙基硅烷三醇、2-(甲氧羰基)乙基甲基二氯硅烷、2-(甲氧羰基)乙基三氯硅烷、2-(甲氧羰基)乙基三甲氧基硅烷、n-(三甲氧基甲硅烷基丙基)乙二胺三乙酸、(2-二乙基磷酰乙基)三乙氧基硅烷、3-巯基丙基三乙氧基硅烷、3-巯基丙基三甲氧基硅烷、双[3-(三乙氧基甲硅烷基)丙基]二硫化物、双[3-(三乙氧基甲硅烷基)丙基]四硫化物、2,2-二甲氧基-1-硫代-2-硅杂环戊烷、双(三氯甲硅烷基乙基)苯基磺酰氯、2-(氯磺酰基苯基)乙基三氯硅烷、2-(氯磺酰基苯基)乙基三甲氧基硅烷、2-(乙氧基磺酰基苯基)乙基三甲氧基硅烷、2-(乙氧基磺酰基苯基)乙基三甲氧基硅烷、2-(乙氧基磺酰基苯基)乙基三氯硅烷、 磺酸苯乙基三硅烷醇、(三乙氧基甲硅烷基乙基)苯基膦酸二乙酯、(三甲氧基甲硅烷基乙基)苯基膦酸二乙酯、(三氯甲硅烷基乙基)苯基膦酸二乙酯、膦酸苯乙基三硅烷醇、N-(3-三甲氧基甲硅烷基丙基)吡咯、N-(3-三乙氧基甲硅烷基丙基)-4,5-二氢咪唑、双(甲基二甲氧基甲硅烷基丙基)-N-甲基胺、三(三乙氧基甲硅烷基丙基)胺、双(3-三甲氧基甲硅烷基丙基)-N-甲基胺、(N,N-二乙基-3-氨基丙基)三甲氧基硅烷、N-(羟乙基)-N-甲基氨基丙基三甲氧基硅烷、3-(N,N-二甲基氨基丙基)三甲氧基硅烷、双(2-羟乙基)-3-氨基丙基三乙氧基硅烷、N,N'-双(羟乙基)-N,N'-双(三甲氧基甲硅烷基丙基)乙二胺或N,N-二甲基-3-氨基丙基甲基二甲氧基硅烷。
在其它方面，该共价键合的表面改性基团试剂可以是在WO 2013/173494；WO2013/173501；WO 2011/017418；US 2012-0273404；或2013年1月25日提交的美国申请系列号13/750,511中描述的那些，其各自的公开内容经此引用并入本文。
在某些实施方案中，该离子配对试剂是酸性的。在其它实施方案中，该离子配对试剂是对甲苯磺酸。
在某些实施方案中，该离子配对试剂是碱性的。
在一个实施方案中，本文中描述的方法进一步包括封端剩余硅烷醇基团的步骤。
在一个实施方案中，在所述方法中，各步骤同时进行。
在另一实施方案中，通过水热处理修饰制备原样的高纯度色谱材料的孔隙结构，这扩大了孔隙的开口以及孔径，如通过氮（N2）吸附分析所证实的那样。该水热处理通过制备含有制备原样的杂化材料和碱的水溶液的浆料，在高压釜中在提高的温度（例如100至200℃）加热该浆料10至30小时来进行。使用烷基胺如三甲胺（TEA）或三(羟甲基)甲基胺或使用氢氧化钠是有利的。将由此处理的材料冷却、过滤并用水和甲醇洗涤，随后在80℃下在降低的压力下干燥16小时。
在某些实施方案中，在水热处理后，该高纯度色谱材料的表面用各种试剂改性。此类“表面改性剂”（通常）包括向色谱固定相提供特定的色谱功能的有机官能团。在某些方面，当HPCM是杂化材料时，它具有有机基团和硅烷醇基团，这些基团可以附加地用表面改性剂取代或衍生化。
水热处理的高纯度色谱材料的表面含有有机基团，其可以通过与对该材料的有机基团为反应性的试剂反应来衍生化。例如，材料上的乙烯基基团可以与各种烯烃反应性试剂如溴（Br2）、氢（H2）、自由基、增长聚合物自由基中心、二烯等等反应。在另一实例中，材料上的羟基基团可以与各种醇反应性试剂反应，例如如下所述的异氰酸酯、羧酸、酰氯和反应性有机硅烷。这种类型的反应在文献中是公知的，参见例如March, J. Advanced OrganicChemistry, 第3版, Wiley, New York, 1985；Odian, G. The Principles ofPolymerization, 第2版, Wiley, New York, 1981。
此外，水热处理过的高纯度色谱材料的表面还含有硅烷醇基团，其可以通过与反应性有机硅烷反应来衍生化。该高纯度色谱材料的表面衍生化根据标准方法进行，例如在回流条件下在有机溶剂中通过与十八烷基三氯硅烷或十八烷基二甲基氯硅烷反应。有机溶剂如甲苯通常用于该反应。将有机碱如吡啶或咪唑加入到该反应混合物中以催化该反应。该反应的产物随后用水、甲苯和丙酮洗涤。该材料可通过在改变pH的含水有机溶液中在环境温度或升高温度下水解而进一步处理。有机溶剂如丙酮通常用于该水解。pH的改变可以使用酸或碱改性剂来实现，所述酸或碱改性剂包括三氟乙酸、甲酸、盐酸、乙酸、甲酸钠或甲酸铵、乙酸钠、乙酸钾或乙酸铵、磷酸盐缓冲剂、氢氧化铵、碳酸铵或碳酸氢铵。水解产物随后用水、甲苯和丙酮洗涤，并在80℃-100℃下在减压下干燥16小时。所得的材料可以进一步通过使用与上述类似的过程与短链硅烷如三甲基氯硅烷反应来封端剩余的硅烷醇基团。
本文中公开的表面改性剂例如通过衍生化或涂覆和随后的交联连接到该基础材料上，向该基础材料提供该表面改性剂的化学特性。在一个实施方案中，高纯度色谱材料的有机基团与表面改性剂反应形成有机共价键。该改性剂可以通过有机和聚合物化学中熟知的多种机理形成连接到所述材料的有机基团上的有机共价键，所述机理包括但不限于亲核、亲电、环加成、自由基、卡宾、氮宾和碳阳离子反应。有机共价键定义为涉及在有机化学的常见元素，包括但不限于氢、硼、碳、氮、氧、硅、磷、硫和卤素之间共价键的形成。此外，碳-硅和碳-氧-硅键被定义为有机共价键，而硅-氧-硅键未被定义为有机共价键。
术语“功能化基团”包括向色谱固定相提供特定的色谱功能的有机官能团，包括例如十八烷基（C18）或苯基。将此类功能化基团直接并入到基础材料中，或者存在于例如连接到基础材料的表面改性剂（如本文所公开的）中，例如经由衍生化或涂覆和随后的交联，向该基础材料提供该表面改性剂的化学特性。
在某些实施方案中，硅烷醇基团被表面改性。在其它实施方案中，有机基团被表面改性。在另外的实施方案中，该高纯度色谱材料的有机基团和硅烷醇基团均被表面改性或衍生化。在另一实施方案中，该高纯度色谱材料通过用聚合物涂覆进行表面改性。在某些实施方案中，通过用聚合物涂覆进行的表面改性与硅烷醇基团修饰、有机基团修饰或硅烷醇与有机基团修饰结合使用。可离子化改性剂可以通过硅烷醇基团修饰、有机基团修饰或通过硅烷醇与有机基团修饰添加到该材料中。共价键合的表面基团可以通过硅烷醇基团修饰、有机基团修饰或通过硅烷醇与有机基团修饰添加到该材料中。
更通常地，高纯度色谱材料的表面可以通过以下方法改性：用表面改性剂处理，所述表面改性剂包括式Za(R’)bSi-R”的化合物，其中Z = Cl、Br、I、C1-C5烷氧基、二烷基氨基（例如二甲基氨基）或三氟甲磺酸酯；a和b各自是0至3的整数，条件是a + b = 3；R’是C1-C6直链、环状或支链烷基基团，并且R”是官能化基团。在某些情况下，该材料已经通过用聚合物涂覆进行表面改性。
R’包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、己基和环己基；优选地，R’是甲基。
官能化基团R”可以包括烷基、烯基、炔基、芳基、氰基、氨基、二醇、硝基、酯、阳离子或阴离子交换基团、含有嵌入的极性官能团的烷基或芳基基团或手性部分，合适的R”官能化基团的实例包括手性部分，C1-C30烷基，包括C1-C20，如辛基（C8）、十八烷基（C18）和三十烷基（C30）；烷芳基，例如C1-C4-苯基；氰基烷基基团，例如氰基丙基；二醇基团，例如丙二醇；氨基基团，例如氨基丙基；以及具有嵌入的极性官能团的烷基或芳基基团，例如碳酸酯、酰胺、脲、醚、硫醚、亚硫酰基、亚砜、磺酰基、硫脲、硫代碳酸酯、硫代氨基甲酸酯、乙二醇、杂环和三唑官能团或氨基甲酸酯官能团（如在美国专利号5,374,755中所公开），和手性部分。在一些实施方案中，R”选自芳族、苯基烷基、氟代芳族、苯基己基、五氟苯基烷基和手性部分。此类基团包括以下通式的那些：
其中l、m、o、r和s是0或1，n为0、1、2或3，p为0、1、2、3或4，且q是0至19的整数；R3选自氢、烷基、氰基和苯基；并且Z、R’、a和b如上文所定义。优选地，该氨基甲酸酯官能团具有下面所示的一般结构：
其中R5可以是例如氰基烷基、叔丁基、丁基、辛基、十二烷基、十四烷基、十八烷基或苄基。有利地，R5是辛基、十二烷基或十八烷基。
在某些应用（如手性分离）中，包含手性部分作为功能化基团是特别有利的。
聚合物涂层在文献中是已知的，并且通常通过以下方式提供：将物理吸附的单体聚合或缩聚到表面上而不具有聚合物层到载体上的化学键合（类型I）；将物理吸附的单体聚合和缩聚到表面上，具有聚合物层到载体的化学键合（类型II）；物理吸附的预聚物到载体上的固定（类型III）和预合成的聚合物到载体表面上的化学吸附（类型IV）。参见例如Hanson等人, J. Chromat. A656 (1993) 369-380，其内容经引用并入本文。如上所述，用聚合物涂覆该杂化材料可以与本发明中描述的各种表面改性结合使用。
由此，在某些实施方案中，该共价键合的表面改性剂选自苯基己基三氯硅烷、五氟苯基丙基三氯硅烷、辛基三氯硅烷、十八烷基三氯硅烷、辛基二甲基氯硅烷和十八烷基二甲基氯硅烷。在进一步的实施方案中，该表面改性剂选自辛基三氯硅烷和十八烷基三氯硅烷。
在另一实施方案中，该高纯度色谱材料已经通过有机基团和硅烷醇基团修饰的组合进行表面改性。
在其它实施方案中，该高纯度色谱材料已经通过有机基团修饰和用聚合物涂覆的组合进行表面改性。
在其它实施方案中，该高纯度色谱材料已经通过硅烷醇基团修饰和用聚合物涂覆的组合来进行表面改性。
在另一实施方案中，该高纯度色谱材料已经经由在杂化芯和/或周围材料的有机基团与该改性试剂之间形成有机共价键来进行表面改性。
在某些实施方案中，该高纯度色谱材料已经通过有机基团修饰、硅烷醇基团修饰和用聚合物涂覆的组合来进行表面改性。
在一个实施方案中，该高纯度色谱材料已经通过硅烷醇基团修饰进行表面改性。
在另一实施方案中，本发明提供一种方法，其中该高纯度色谱材料通过进一步包含致孔剂进行改性。在另一个实施方案中，该致孔剂选自环己醇、甲苯、均三甲苯、2-乙基己酸、邻苯二甲酸二丁酯、1-甲基-2-吡咯烷酮、1-十二烷醇和Triton X-45。在某些实施方案中，该致孔剂是甲苯或均三甲苯。
在一个实施方案中，本发明提供一种方法，其中该高纯度色谱材料通过包含表面活性剂或稳定剂进一步进行改性。在某些实施方案中，该表面活性剂是Triton X-45、Triton X100、Triton X305、TLS、Pluronic F-87、Pluronic P-105、Pluronic P-123、十二烷基硫酸钠（SDS）、十二烷基硫酸铵、TRIS十二烷基硫酸盐或Triton X-165。在某些实施方案中，该表面活性剂是十二烷基硫酸钠（SDS）、十二烷基硫酸铵或TRIS十二烷基硫酸盐。
上文描述的包括杂化材料、二氧化硅、颗粒、整料和表面多孔材料的本发明的HPCM的合成的某些实施方案在下面的实施例中进一步进行说明。
实施例
本发明可以通过以下非限制性实施例进一步说明，所述实施例描述多孔色谱材料的表面改性。
材料
除非另行说明，所有试剂以原样使用。本领域技术人员将认识到存在下列供应源和供应商的等同方式，因此下面列举的供应商不应解释为限制性的。
表征
本领域技术人员将认识到存在下列仪器和供应商的等同方式，因此下面列举的仪器不应解释为限制性的。
%C值通过燃烧分析（CE-440元素分析仪；Exeter Analytical Inc., NorthChelmsford, MA）或通过Coulometric Carbon Analyzer（型号CM5300、CM5014，UIC Inc.,Joliet, IL）测得。溴和氯含量通过烧瓶燃烧后接离子色谱法（Atlantic Microlab,Norcross, GA）来测定。这些材料的比表面积（SSA）、比孔容（SPV）和平均孔径（APD）使用多点N2吸附法（Micromeritics ASAP 2400；Micromeritics Instruments Inc., Norcross,GA）测量。SSA使用BET法计算，SPV是对于P/P0>0.98确定的单点值，APD使用BJH法从等温线的解吸段计算。作为从比表面积（SSA）中减去< 34 Å的孔隙的累积吸附孔径数据测定微孔表面积（MSA）。通过压汞法（Micromeritics AutoPore II 9220或AutoPore IV,Micromeritics, Norcross, GA）测量中值介孔直径（MMPD）和介孔孔隙体积（MPV）。使用Micromeritics AccuPyc 1330 Helium Pycnometer（V2.04N, Norcross, GA）测量骨架密度。使用Beckman Coulter Multisizer 3分析仪（30 µm孔径，70,000次计数；Miami, FL）测量粒度。作为基于体积的粒度分布的50%累积直径测量粒径（dp50）。作为90%累积体积直径除以10%累积体积直径（称作90/10比）测量分布宽度。使用Brookfield数字粘度计Model DV-II（Middleboro, MA）测定这些材料的粘度。用Oakton pH100 Series仪器（Cole-Palmer,Vernon Hills, Illinois）进行pH测量并在临使用前在环境温度下使用Orion（ThermoElectron, Beverly, MA）pH缓冲标样校准。使用Metrohm 716 DMS Titrino自动滴定仪（Metrohm, Hersau, Switzerland）进行滴定，并作为毫克当量/克（mequiv/g）报道。使用Bruker Instruments Avance-300能谱仪（7 mm双宽带探针）获得多核(13C, 29Si) CP-MASNMR谱。自旋速度通常为5.0-6.5 kHz，循环延迟为5秒，且交叉极化接触时间为6毫秒。使用外标金刚烷（13C CP-MAS NMR, δ 38.55）和六甲基环三硅氧烷（29Si CP-MAS NMR, δ -9.62）相对于四甲基硅烷记录报道的13C和29Si CP-MAS NMR谱移。通过使用DMFit软件的光谱反褶积评估不同硅环境的群体。[Massiot, D.；Fayon, F.；Capron, M.；King, I.；LeCalvé, S.；Alonso, B.；Durand, J.-O.；Bujoli, B.；Gan, Z.；Hoatson, G. Magn. Reson. Chem. 2002, 40, 70-76]。
表1 – 所用基础颗粒
条目 材料
B1 杂化材料 (1.7 µm，75 Å APD，1.3 cm3/g TPV)1
B2 杂化材料 (3.8 µm，90 Å APD，1.3 cm3/g TPV)1
B3 杂化材料 (3.8 µm，125 Å APD，1.3 cm3/g TPV)1
B4 具有周围杂化的杂化材料2
B5 杂化材料 (1.7 µm，125 Å APD，0.7 cm3/g TPV)1
B6 杂化材料 (5.0 µm，125 Å APD，0.7 cm3/g TPV)1
1描述在US7919177、US 7223473、US6686035和WO2011084506中，
2描述在US2012055860中。
表2 – 所用硅烷
条目 硅烷1
S1 2-(2-吡啶基乙基)三甲氧基硅烷
S2 2-(4-吡啶基乙基)三甲氧基硅烷
S3 (N,N-二乙基-3-氨基丙基)三甲氧基硅烷
S4 3-氰基丙基二异丙基氯硅烷
S5 三甲基氯硅烷
S6 三乙基氯硅烷
S7 叔丁基二甲基氯硅烷
S8 三异丙基氯硅烷
S9 (3,3,3-三氟丙基)-二甲基氯硅烷
S10 3-氰基丙基二甲基氯硅烷
S11 3-乙酰氧基丙基二甲基氯硅烷
S12 双(3-氰基丙基)二氯硅烷
1来自Gelest Inc., Morrisville, PA, Silar, Scotia, NY或Aldrich, Milwaukee,WI。
实施例1 –初级键合的代表性程序
在典型反应中，杂化或二氧化硅材料（10克）在甲苯（190毫升）中使用Dean-Stark分水器回流1小时。在冷却时，向烧瓶中加入所需硅烷和甲苯（90毫升）。该混合物在室温下搅拌1小时，随后加热至回流16小时。该反应随后冷却，产物过滤并相继用甲苯、丙酮、1:1 v/v丙酮/水和丙酮（所有溶剂来自Fisher Scientific）洗涤。颗粒随后在丙酮/0.1 M NH4HCO3（60/40，v/v，200毫升）的溶液中制浆并在50℃下搅拌20小时。在冷却至室温后，通过过滤收集颗粒，并相继用1:1 v/v丙酮/水和丙酮洗涤。颗粒在真空中在80℃下干燥整夜。具体实施例呈现在表3中。
表3 – 用于初级键合的实施例的列表
。
实施例2 –采用超过一种硅烷的初级键合的代表性程序
在典型反应中，杂化材料（10克）在甲苯（190毫升）中使用Dean-Stark分水器回流1小时。该浆料随后冷却至室温并加入硅烷A，该混合物加热至回流1小时。在冷却时，向烧瓶中加入硅烷B和甲苯（90毫升）。该混合物在室温下搅拌1小时，随后加热至回流16小时。该反应随后冷却，产物过滤并相继用甲苯、丙酮、1:1 v/v丙酮/水和丙酮（所有溶剂来自FisherScientific）洗涤。颗粒随后在丙酮/0.1 M NH4HCO3（60/40，v/v，200毫升）的溶液中制浆并在50℃下搅拌20小时。在冷却至室温后，通过过滤收集颗粒，并相继用1:1 v/v丙酮/水和丙酮洗涤。颗粒在真空中在80℃下干燥整夜。具体实施例呈现在表4中。
表4 – 采用混合硅烷的初级键合的实施例的列表
。
实施例3 –次级键合的代表性程序
在典型实施例中，来自实施例1和2的材料（10克）在甲苯（190毫升）中使用Dean-Stark分水器回流1小时。该混合物随后冷却至室温并加入所需硅烷和咪唑（Aldrich –Milwaukee, WI，对硅烷1.2×摩尔过量）。该混合物回流4小时，随后冷却至室温。通过过滤收集颗粒，并相继用甲苯、丙酮、1:1 v/v丙酮/水和丙酮洗涤并随后在真空下干燥整夜。具体实施例呈现在表5中。
制造材料3L的附加步骤
材料3K（5.0克）在60℃下在40毫升0.1 M盐酸中加热6小时。在冷却后，通过过滤收集该材料，并相继用水和丙酮洗涤，并随后在真空中在80℃下干燥整夜。
表5 – 次级键合/官能化的实施例的列表
1组合覆盖率（即来自实施例1/实施例2材料的覆盖率 + 来自实施例3材料的覆盖率）。
实施例4 –键合材料与酸或碱的无水反应的代表性程序
在典型实施例中，来自实施例1、2和3的材料（20克）与给定浓度的酸或碱一起在甲醇（100毫升）中在装有冷凝器的圆底烧瓶中回流。该混合物随后冷却至室温，通过过滤收集颗粒，用甲醇洗涤5遍，随后在真空中干燥整夜。具体实施例呈现在表6中。
表6 – 制备离子配对材料的实施例的列表
。
实施例5
采用实施例1-4中详述的用于颗粒键合/官能化的通用程序修饰不同多孔材料的表面硅烷醇基团。其中包括整料、球形、颗粒状、表面多孔和不规则材料，其是二氧化硅、杂化无机/有机材料、在杂化无机/有机、二氧化硅、氧化钛、氧化铝、氧化锆、聚合或碳材料上的杂化无机/有机表面层，和在杂化无机/有机、二氧化硅、氧化钛、氧化铝、氧化锆或聚合或碳材料上的二氧化硅表面层。还包括球形材料、非球形材料（例如包括环形、多面体）形式的固定相材料；具有高度球形的芯形貌、棒形芯形貌、弯曲棒形芯形貌、环形芯形貌；或哑铃形芯形貌的固定相材料；和具有高度球形、棒状、弯曲棒形、环形或哑铃状形貌的混合的固定相材料。示例性杂化材料显示在美国专利号4,017,528、6,528,167、6,686,035和7,175,913以及国际公开号WO 2008/103423中，它们的内容经此引用全文并入本文。表面多孔颗粒包括美国公开号2013/0112605、2007/0189944和2010/061367中描述的那些，它们的内容经此引用全文并入本文。球形、颗粒状或不规则材料的粒度可以为5-500微米；更优选15-100微米；更优选20-80微米；更优选40-60微米不等。这些材料的APD可以为30至2,000 Å；更优选40至200 Å；更优选50至150 Å不等。这些材料的SSA可以为20至1000平方米/克；更优选90至800平方米/克；更优选150至600平方米/克；更优选300至550平方米/克不等。这些材料的TPV可以为0.3至1.5立方厘米/克；更优选0.5至1.4立方厘米/克；更优选0.7至1.3立方厘米/克不等。整料材料的大孔直径可以为0.1至30微米，更优选0.5至25微米，更优选1至20微米不等。
实施例6 –在来自实施例4A和4B的材料中的保留变化
在等度色谱条件下使用绝对峰保留记录保留的所有测量值。来自实施例4A和4B的材料的平均百分比保留变化与来自实施例1S的相同结果进行比较。来自实施例4A和4B的材料显示能够在测试期间提供较少的保留变化。通过取第三天色谱测试时测得的平均绝对峰保留与第一天色谱测试时测得的平均绝对峰保留的百分比差值来计算平均百分比保留变化。该柱在Mix1测试条件下平衡20分钟，随后进行三次Mix1注射，随后在Mix2测试条件下平衡10分钟，随后进行三次Mix2注射。条件显示在表7中。
来自实施例4A和4B的材料提供了比实施例1S更多的保留。发现了更多保留百分比（percent more retention）与装载到该色谱材料中的对甲苯磺酸量之间的直接关联。通过取对Mix1和Mix2测得的第一天平均绝对峰保留与在实施例1S上对Mix1和Mix2测得的第一天平均绝对峰保留的百分比差值来计算更多保留百分比。结果显示在表8和图4中。
表7 – 用于保留变化测量的色谱测试条件
。
表8 – 来自实施例4A和4B的材料中的保留变化
实施例 平均%保留变化 比实施例1S更多的%保留
1S 4.3 /
4A 1.9 3.4
4B 1.5 241.3
实施例7 –在来自实施例4A和4B的材料中碱性被分析物的峰形
使用通用梯度条件比较碱性被分析物的峰形。来自实施例4A和4B的材料与实施例1S相比对强碱性被分析物提供更好的峰形。改善水平可以通过装载到色谱材料中的对甲苯磺酸的量来控制。该柱在初始梯度条件下平衡20分钟，接着在梯度条件下单一注入各碱性被分析物。梯度条件显示在表9中。峰形结果显示在图2中。
表9 – 梯度峰形结果的色谱测试条件
。
除非另有说明，所有技术，包括试剂盒和试剂的使用，可以根据制造商的信息、本领域中已知的方法进行。
本文中的数值范围的列举仅意在充当逐一提到落在该范围内的各单独数值的简写法。除非另有说明，各单独数值就像逐一列举那样并入本说明书。本文中引用的各文献（包括所有专利、专利申请、科学出版物、制造商规范和说明书）全文经此引用并入本文。
说明书应被理解为公开并包括所述方面、实施方案和实施例的所有可能的排列和组合，除非上下文另有说明。本领域普通技术人员会认识到，可以与为举例说明而非限制给出的概述和描述的方面、实施方案和实施例不同地实施本发明。

Claims (91)

1.包含色谱表面的高纯度色谱材料，其中所述色谱表面包含离子配对键合部分。
2.权利要求1的高纯度色谱材料，其中所述色谱表面进一步包含共价键合的表面基团。
3.权利要求1的高纯度色谱材料，其中所述离子配对键合部分是极性的。
4.权利要求1的高纯度色谱材料，包含两个或更多个极性离子配对键合部分，使得所述材料表面上的净电荷为中性。
5.权利要求1的高纯度色谱材料，其中所述离子配对键合部分在离子对形成表面基团和抗衡离子之间形成。
6.权利要求5的高纯度色谱材料，其中所述离子配对键合部分在碱性离子对形成表面基团和酸性抗衡离子之间形成。
7.权利要求5的高纯度色谱材料，其中所述离子配对键合部分在酸性离子对形成表面基团和碱性抗衡离子之间形成。
8.权利要求6的高纯度色谱材料，其中所述碱性离子对形成表面基团是含氮表面基团。
9.权利要求6的高纯度色谱材料，其中所述酸性抗衡离子是磺酸抗衡离子。
10.权利要求6的高纯度色谱材料，其中所述碱性离子对形成表面基团包含吡啶基部分。
11.权利要求10的高纯度色谱材料，其中所述碱性离子对形成表面基团包含2-吡啶基-亚乙基部分。
12.权利要求6的高纯度色谱材料，其中所述碱性离子对形成表面基团包含以下结构之一的部分：
其中
m、n和p在每种情况下独立地为0至18的整数；和
R和Ra在每种情况下独立地为烷基、烯基、炔基、芳基、氰基、氨基、二醇、硝基、酯、阳离子或阴离子交换基团、含有嵌入的极性官能团的烷基或芳基基团或手性部分。
13.权利要求6的高纯度色谱材料，其中所述酸性抗衡离子是对甲苯磺酸抗衡离子。
14.权利要求5的高纯度色谱材料，其中转化成离子配对键合部分的离子对形成表面基团的百分比为1%至100%。
15.权利要求14的高纯度色谱材料，其中转化成离子配对键合部分的离子对形成表面基团的百分比为10%至100%。
16.权利要求15的高纯度色谱材料，其中转化成离子配对键合部分的离子对形成表面基团的百分比为25%至100%。
17.权利要求2的高纯度色谱材料，其中共价键合的表面基团:离子配对部分的比率为大约2.5:1至大约350:1。
18.权利要求2的高纯度色谱材料，其中共价键合的表面基团:离子配对部分的比率为大约3:1至大约200:1。
19.权利要求2的高纯度色谱材料，其中共价键合的表面基团:离子配对部分的比率为大约4:1至大约35:1。
20.权利要求1的高纯度色谱材料，其中所述材料表面上的离子配对部分的浓度为小于大约10 µmol/m2。
21.权利要求1的高纯度色谱材料，其中所述材料表面上的离子配对部分的浓度为小于大约2 µmol/m2。
22.权利要求1的高纯度色谱材料，其中所述材料表面上的离子配对部分的浓度为小于大约0.5 µmol/m2。
23.权利要求1的高纯度色谱材料，其中所述材料表面上的离子配对部分的浓度为大约0.01 µmol/m2至大约10 µmol/m2。
24.权利要求1的高纯度色谱材料，其中所述材料表面上的离子配对部分的浓度为大约0.25 µmol/m2至大约5 µmol/m2。
25.权利要求1的高纯度色谱材料，其中所述材料表面上的离子配对部分的浓度为大约0.5 µmol/m2至大约2 µmol/m2。
26.权利要求2的高纯度色谱材料，其中所述共价键合的表面基团是C4至C30键合相、芳族、苯基烷基、氟代芳族、苯基己基、五氟苯基烷基或手性键合相。
27.权利要求2的高纯度色谱材料，其中所述共价键合的表面基团是C18键合相。
28.权利要求2的高纯度色谱材料，其中所述共价键合的表面基团是嵌入的极性键合相。
29.权利要求1的高纯度色谱材料，进一步包含色谱芯材料。
30.权利要求29的高纯度色谱材料，其中所述色谱芯是二氧化硅材料。
31.权利要求29的高纯度色谱材料，其中所述色谱芯是杂化无机/有机材料。
32.权利要求29的高纯度色谱材料，其中所述色谱芯是表面多孔材料。
33.权利要求29的高纯度色谱材料，其中所述色谱芯是具有杂化表面层的无机材料，具有无机表面层的杂化材料或具有不同的杂化表面层的杂化材料。
34.权利要求1的高纯度色谱材料，其中所述材料为颗粒形式。
35.权利要求1的高纯度色谱材料，其中所述材料为整料形式。
36.权利要求1的高纯度色谱材料，其中所述材料为表面多孔材料形式。
37.权利要求1的高纯度色谱材料，其中所述材料不具有色谱增强性孔隙几何形状。
38.权利要求1的高纯度色谱材料，其中所述材料具有色谱增强性孔隙几何形状。
39.权利要求1的高纯度色谱材料，其中所述色谱材料具有大约25至1100 m2/g的表面积。
40.权利要求39的高纯度色谱材料，其中所述色谱材料具有大约80至500 m2/g的表面积。
41.权利要求36的高纯度色谱材料，其中所述色谱材料具有大约120至330 m2/g的表面积。
42.权利要求1的高纯度色谱材料，其中所述色谱材料具有大约0.15至1.7 cm3/g的孔体积。
43.权利要求42的高纯度色谱材料，其中所述色谱材料具有大约0.5至1.3 cm3/g的孔体积。
44.权利要求1的高纯度色谱材料，其中所述色谱材料具有小于大约110 m2/g的微孔表面积。
45.权利要求44的高纯度色谱材料，其中所述色谱材料具有小于大约105 m2/g的微孔表面积。
46.权利要求45的高纯度色谱材料，其中所述色谱材料具有小于大约80 m2/g的微孔表面积。
47.权利要求46的高纯度色谱材料，其中所述色谱材料具有小于大约50 m2/g的微孔表面积。
48.权利要求1的高纯度色谱材料，其中所述色谱材料具有大约20至1500 Å的平均孔径。
49.权利要求48的高纯度色谱材料，其中所述色谱材料具有大约50至1000 Å的平均孔径。
50.权利要求49的高纯度色谱材料，其中所述色谱材料具有大约100至750 Å的平均孔径。
51.权利要求50的高纯度色谱材料，其中所述色谱材料具有大约110至500 Å的平均孔径。
52.权利要求1的高纯度色谱材料，其中所述色谱材料在大约1至大约14的pH下是水解稳定的。
53.权利要求52的高纯度色谱材料，其中所述色谱材料在大约10至大约14的pH下是水解稳定的。
54.权利要求52的高纯度色谱材料，其中所述色谱材料在大约1至大约5的pH下是水解稳定的。
55.权利要求1的高纯度色谱材料，其中所述材料已经进行过表面改性。
56.权利要求55的高纯度色谱材料，其中所述材料已经通过用聚合物涂覆来进行表面改性。
57.权利要求55的高纯度色谱材料，其中所述材料已经通过用聚合物涂覆结合有机基团和硅烷醇基团修饰来进行表面改性。
58.权利要求55的高纯度色谱材料，其中所述材料已经通过有机基团修饰和用聚合物涂覆的组合来进行表面改性。
59.权利要求55的高纯度色谱材料，其中所述材料已经通过硅烷醇基团修饰和用聚合物涂覆的组合来进行表面改性。
60.权利要求55的高纯度色谱材料，其中所述材料已经经由在所述材料的有机基团与所述改性试剂之间形成有机共价键来进行表面改性。
61.权利要求55的高纯度色谱材料，其中所述材料已经通过有机基团修饰、硅烷醇基团修饰和用聚合物涂覆的组合来进行表面改性。
62.权利要求1的高纯度色谱材料，进一步包含分散在所述材料中的纳米颗粒。
63.权利要求62的高纯度色谱材料，其中该纳米颗粒是超过一种纳米颗粒的混合物。
64.权利要求62的高纯度色谱材料，其中该纳米颗粒以该纳米复合材料的<20重量%存在。
65.权利要求64的高纯度色谱材料，其中该纳米颗粒以该纳米复合材料的<5重量%存在。
66.权利要求62的高纯度色谱材料，其中该纳米颗粒是结晶的或非晶的。
67.权利要求62的高纯度色谱材料，其中该纳米颗粒是包含选自碳化硅、铝、金刚石、铈、炭黑、碳纳米管、锆、钡、铈、钴、铜、铕、钆、铁、镍、钐、硅、银、钛、锌、硼、其氧化物及其氮化物的一个或多个部分的物质。
68.权利要求62的高纯度色谱材料，其中该纳米颗粒是包含选自纳米金刚石、碳化硅、二氧化钛、立方氮化硼的一个或多个部分的物质。
69.权利要求62的高纯度色谱材料，其中该纳米颗粒的直径小于或等于200 nm。
70.权利要求62的高纯度色谱材料，其中该纳米颗粒的直径小于或等于100 nm。
71.权利要求62的高纯度色谱材料，其中该纳米颗粒的直径小于或等于50 nm。
72.权利要求62的高纯度色谱材料，其中该纳米颗粒的直径小于或等于20 nm。
73.制备如权利要求1所述的高纯度色谱材料的方法，包括以下步骤：
a. 提供具有游离硅烷醇表面基团的色谱材料；
b. 使该硅烷醇表面基团与共价键合的表面改性基团反应以获得具有离子对形成表面基团的键合材料；和
c. 使所得键合材料与离子配对试剂反应；
以制造具有离子配对键合表面部分的高纯度色谱材料。
74.权利要求73的方法，其中该共价键合的表面改性基团是碱性表面改性基团。
75.权利要求73的方法，其中该共价键合的表面改性基团是含氮表面改性基团。
76.权利要求73的方法，其中该共价键合的表面改性基团选自：
其中：
m、n和p在每种情况下独立地为0至18的整数；和
R和Ra在每种情况下独立地为烷基、烯基、炔基、芳基、氰基、氨基、二醇、硝基、酯、阳离子或阴离子交换基团、含有嵌入的极性官能团的烷基或芳基基团或手性部分；
Z代表化学反应性基团，包括（但不限于）：
、-OH、-OR6、胺、烷基胺、二烷基胺、异氰酸酯、酰基氯、三氟甲磺酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、咪唑碳酸酯、NHS-酯、羧酸、酯、环氧化物、炔、烯烃、叠氮化物、-Br、-Cl或-I；
R1在每种情况下独立地代表在硅上的化学反应性基团，包括（但不限于）-H、-OH、-OR6、二烷基胺、三氟甲磺酸酯、Br、Cl、I、乙烯基、烯烃或-(CH2)m”Q；
Q在每种情况下为-OH、-OR6、胺、烷基胺、二烷基胺、异氰酸酯、酰基氯、三氟甲磺酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、咪唑碳酸酯、NHS-酯、羧酸、酯、环氧化物、炔、烯烃、叠氮化物、-Br、-Cl或-I；
m”是1-8的整数；
p是1-3的整数；
R1’在每种情况下独立地代表F、C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳氧基或C1-C18杂芳基、氟代烷基或氟代芳基；和
R6在每种情况下独立地代表 C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18环烷基、C1-C18杂环烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳氧基或C1-C18杂芳基。
77.权利要求73的方法，其中所述离子配对试剂是酸性的。
78.权利要求73的方法，其中所述离子配对试剂是对甲苯磺酸。
79.权利要求73的方法，进一步包括表面改性所得材料的步骤。
80.权利要求73的方法，进一步包括对所得色谱材料施以水热处理。
81.具有包含权利要求1-72任一项的高纯度色谱材料的固定相的分离装置。
82.权利要求81的分离装置，其中所述装置选自色谱柱、薄层板、过滤膜、微流体分离装置、样品净化装置、固体载体、微芯片分离装置和微量滴定板。
83.权利要求81的分离装置，其中所述分离装置可用于选自固相萃取、高压液相色谱法、组合化学、合成、生物分析、超高效液相色谱法、超快液相色谱法、超高压液相色谱法、超临界流体色谱法和质谱法的应用。
84.权利要求81的分离装置，其中所述分离装置可用于超临界流体色谱法。
85.色谱柱，包括：
a）具有用于接受填充材料的圆筒形内部的柱，和
b）包含权利要求1-72任一项的高纯度色谱材料的填充色谱床。
86.试剂盒，包括权利要求1-72任一项的高纯度色谱材料和使用的说明书。
87.权利要求86的试剂盒，其中所述说明书用于与分离装置一起使用。
88.权利要求86的试剂盒，其中所述分离装置选自色谱柱、薄层板、微流体分离装置、过滤膜、样品净化装置和微量滴定板。
89.权利要求86的试剂盒，其中所述分离装置可用于超临界流体色谱法。
90.色谱装置，包括：
a）用于接受填充材料的内部通道；和
b）包含权利要求1-72任一项的高纯度色谱材料的填充色谱床。
91.使用超临界流体色谱法分离样品的方法，包括：
a）提供待分离样品；
b）提供权利要求1-72任一项的高纯度色谱材料；
c）使用该高纯度色谱材料在超临界流体条件下分离该样品。
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