CN108135686A - 聚合物静电纺丝栓塞装置和使用方法 - Google Patents

聚合物静电纺丝栓塞装置和使用方法 Download PDF

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Abstract

栓塞装置可以包括具有多个聚合物静电纺丝纤维的纤维段，和任选地，造影剂。栓塞装置还可包括多个纤维段，其中，每个纤维段通过衔接物分开。对此类栓塞装置进行部署的方法可以包括：将栓塞装置插入血管中。该方法还可包括：向一个或多个衔接物施加电流，向至少一部分的装置施加电热加热，或者向装置的至少一部分的传递载具施加作用力。装置的制造方法可以包括：对纤维段进行静电纺丝化，以及通过例如对纤维段进行拉紧、扭曲、加热或成形，来对其进行加工。

Description

聚合物静电纺丝栓塞装置和使用方法
相关申请的交叉参考
本申请要求2015年9月10日提交的题为“Polymeric Electrospun EmbolizationDevice and Methods of Use(聚合物静电纺丝栓塞装置和使用方法)”的美国临时申请序列第62/216,553号和2016年4月19日提交的题为“Polymeric Electrospun EmbolizationDevice and Methods of Use(聚合物静电纺丝栓塞装置和使用方法)”的美国临时申请序列第62/324,629号的优先权和权益，其全文分别通过引用结合入本文。
背景技术
诸如动脉瘤、载瘤血管闭塞、劲动脉静脉瘘和动静脉畸形之类的病理状态可以通过栓塞装置进行治疗。例如，动脉瘤是血管壁中的局部化的气球状凸出物。由于血管壁弱化发生动脉瘤，并且可以源自许多情况，包括遗传性疾病或获得性疾病。可能在任何血管中发生动脉瘤，包括大脑、心脏、胸腔和腹腔的血管中。随着动脉瘤尺寸的增加，其发生破裂的风险也增加。破裂的动脉瘤可能导致中风和快速血液流失，这可能导致死亡。单单美国就有超过六百万人患有脑动脉瘤。每年，美国约30000患者被诊断出脑动脉瘤破裂，需要进行治疗；在没有治疗的情况下，这些患者中约40％将无法生存。
可以使用卷团(coiling)过程来治疗动脉瘤。卷团的主要目的是防止未破裂的动脉瘤发生破裂，和防止破裂的动脉瘤发生再次出血。通过将材料的小环放入动脉瘤中起到卷团功能，有效地将动脉瘤与原生血流隔离开，并促进血栓封锁动脉瘤。通常，采用导管插入材料环，通过图像引导(例如荧光图像引导)来监测插入。标准卷团过程仅对约1/3的接受其的患者是有效的。
卷团过程存在使得其旨在进行治疗的动脉瘤发生破裂的风险。由于一些常见线圈(coil)材料(例如，铂)的刚性，在插入过程中线圈可能刺穿动脉瘤的弱化壁，导致动脉瘤破裂。一些线圈材料的刚性还可能阻碍线圈实现高填料密度，导致半填料动脉瘤。为了补救这种填料问题，一些铂线圈装置采用膨胀亲水性涂层和一系列的臂来进一步占据动脉瘤中否则的话不发生填充的空穴。但是，这种增加的填料可能导致线圈插入难度的增加，或者甚至无法使得线圈从动脉瘤收回线圈或使得线圈在动脉瘤中重新布置。此外，对于常规卷团系统，使用者必须对特定过程所需的线圈长度作出有根据的猜测，或者使用多个线圈来填充动脉瘤，这可能需要在时间敏感的过程中进行多次装载和部署过程。
因此，存在对于这样一种栓塞装置的需求，其可以是高度灵活的，使其能安全地符合动脉瘤或血管的形状，导致由于部署装置引起的动脉瘤破裂风险的降低。此类栓塞装置还可包括放射造影剂，以实现在其部署过程中对装置进行无创检测。任选地，装置还可包含亲水性组分，其可以实现装置体积膨胀到超过其初始尺度，从而实现比不含亲水性组分的装置更大的填料密度。此外，存在对于能够允许使用者在装置部署期间选择装置定制长度的栓塞装置的需求。
发明内容
在一个实施方式中，栓塞装置可以包括具有多个聚合物静电纺丝纤维的纤维段，和任选地，造影剂。在一些实施方式中，栓塞装置还可包括多个纤维段，其中，每个纤维段通过衔接物分开。
在一个实施方式中，对此类栓塞装置进行部署的方法可以包括：将装置插入血管中。该方法还可包括，例如，向一个或多个衔接物施加电流，向至少一部分的装置施加电热加热，或者向装置的至少一部分的传递载具施加作用力。
在一个实施方式中，此类栓塞装置的制造方法可以包括：对纤维段进行静电纺丝化，以及通过例如对纤维段进行拉紧、扭曲、加热或成形，来对其进行加工。
附图说明
图1显示根据本公开制造的栓塞装置与标准铂线圈在荧光下的并排比较，所述栓塞装置包含聚合物静电纺丝纤维，其具有300重量％铋、600重量％钽和1000重量％钽。
图2显示根据本公开的聚合物静电纺丝纤维的一个实施方式。
图3A显示标准铂线圈的截面的扫描电子显微图。
图3B显示根据本公开的扭曲的纤维段的一个实施方式的扫描电子显微图。
图4显示根据本公开的扭曲纤维段的另一个实施方式。
图5显示根据本公开的栓塞装置的一个实施方式图。
图6显示线性偏转刚度数据，表述为使得根据本公开制造的栓塞装置(标记为HELIOS)的一个实施方式的末端1cm弯曲所需的最大作用力(单位，克)，与其他市售可得栓塞装置的相同测量进行对比。
图7A显示根据本公开制造的栓塞装置(标记为HELIOS)的3点弯曲测试的挠曲模量数据，与数种市售可得线圈进行对比。
图7B显示根据本公开制造的栓塞装置(标记为HELIOS)的3点弯曲测试的峰值负荷数据，与数种市售可得线圈进行对比。
图8显示动脉瘤的动物模型中的标准铂线圈，其填料密度约为30％(如间隙所示那样)并且在动脉瘤内和动脉瘤周围没有组织的再生长。
图9显示填料体积改进数据，表述为通过根据本公开制造的栓塞装置(标记为HELIOS)相比于其他市售可得栓塞装置的体积填充百分比差异。
图10A显示根据本公开的完全成形的纤维段的一个实施方式。
图10B显示根据本公开的完全成形的纤维段的一个实施方式。
图10C显示根据本公开的纤维段的S形末梢的一个实施方式。
图10D显示根据本公开的纤维段的S形末梢的一个实施方式。
图11A显示根据本公开的传递载具、外套和卷曲的纤维段的一个实施方式。
图11B显示根据本公开的传递载具、外套和卷曲的纤维段的一个实施方式。
图12显示根据本公开的栓塞装置的一个实施方式的示意图，所述栓塞装置包括两个分开的导电引线，它们的端部是导电材料的两个不相交半环。
图13的左侧显示在施加电流之前的完好的栓塞装置的示意图，以及在右侧显示具有衔接物的相同栓塞装置(其通过施加电流被分开)。
图14A显示位于动脉瘤模型内的根据本公开的栓塞装置的一个实施方式。
图14B显示位于动脉瘤模型内的根据本公开的栓塞装置的一个实施方式。
图14C显示位于动脉瘤模型内的根据本公开的栓塞装置的一个实施方式。
图14D显示位于动脉瘤模型内的根据本公开的栓塞装置的一个实施方式。
图14E显示在模型动脉瘤内的根据本公开的栓塞装置的一个实施方式，其具有约69％的填料密度。
图15A显示在用根据本公开的装置和方法栓塞30天之后，动脉瘤的兔子模型的治愈。相反地，图16B显示在用标准铂线圈栓塞30天之后的血管治愈。
图16A显示根据本公开的栓塞装置和部署方法进行栓塞的动脉瘤的兔子模型在治愈30天之后的栓塞化血管的纵向总体图像。
图16B显示根据本公开的栓塞装置和部署方法进行栓塞的动脉瘤的兔子模型在治愈30天之后的栓塞化血管的内腔视图的总体图像。
图16C显示图16A和16B所示的血管的纵向射线照片图。
图17A显示在第0天的兔子模型中的动脉瘤的血管造影图。
图17B显示在用根据本公开的装置和方法栓塞30天之后，图17A所示的同一个动脉瘤的血管造影图。
图17C以16倍放大倍数显示图17B的完全栓塞血管。
图17D以40倍放大倍数显示图17B的完全栓塞血管。
图17E以40倍放大倍数显示图17B的完全栓塞血管的颈部。
图17F以40倍放大倍数显示图17B的完全栓塞血管的颈部。
图18A采用MP染色，显示通过图17B的血管的囊(向下的箭头)和载瘤血管(向上的箭头)的整个装载冠状截面的组织学。
图18B采用MP染色，显示通过新内膜生长覆盖的图17B的血管的动脉瘤颈的组织学和下方的根据本公开的栓塞装置的横截面(箭头)。
图18C采用H&E染色，显示具有局灶性慢性炎症细胞浸润(箭头)的图17B的颈部的特写镜头的组织学。
图18D采用H&E染色，显示图17B的血管的大面积囊状基质淋巴细胞浸润的组织学。
图18E采用H&E染色，显示图17B的血管与根据本公开的栓塞装置(箭头)的巨噬细胞和巨细胞反应的组织学。
具体实施方式
本公开不限于所揭示的具体系统、装置和方法，因为它们是可以发生变化的。说明书所用术语仅仅是出于描述具体说法或实施方式，而不旨在限制本公开的范围。
出于本申请的目的，如下术语应具有下文所述的相应含义。除非另外定义，本文所使用的所有技术和科学术语都具有本领域技术人员通常所理解的同样含义。本公开中所有内容均不应解释为承认本公开所述的实施方式不能凭借在先发明而先于这些公开内容。
除非上下文另外清楚地说明，否则，本文所用的单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数指代。因此，例如，当描述“一个/种纤维”的时候，表示一个/种或多个/种纤维，以及本领域技术人员已知的等价形式等。
如本文所用术语“约”表示所用数字的数值范围的加减10％。因此，约50％表示40-60％的范围。
静电纺丝纤维
静电纺丝是一种可用于将聚合物溶液加工成纤维的方法。在所得到的纤维的直径是纳米规格的实施方式中，纤维可以被称作纳米纤维。可以采用多种接收表面(例如，心轴或收集器)，将纤维成形为各种形状。在一些实施方式中，可以采用基本圆形或圆柱形心轴来形成平坦形状(例如，片或片状纤维模或纤维支架)，并对所得到的纤维模进行切割和解绕以形成片材。所得到的纤维模或形状可以用于许多应用，包括生物结构的修复和替换。在一些实施方式中，可以将所得到的纤维支架植入生物有机体中或其一部分中。
静电纺丝方法可涉及通过在聚合物注射系统和心轴之间施加高DC电压电势，从聚合物溶液纺丝纤维。在一些实施方式中，可以向静电纺丝系统的一个或多个组件施加一种或多种电荷。在一些实施方式中，可以向心轴、聚合物注射系统或其组合或其部分施加电荷。不希望受限于理论，随着从聚合物注射系统喷射出聚合物溶液，认为由于其暴露于电荷而发生不稳定化。然后不稳定化的溶液可被带电心轴吸引。随着不稳定化的溶液从聚合物注射系统移动到心轴，其溶剂可蒸发，并且聚合物可伸长，留下沉积到心轴上的长且薄的纤维。随着从聚合物注射系统喷射出聚合物溶液并暴露于电荷，其可以形成泰勒锥(Taylorcone)。
聚合物注射系统
聚合物注射系统可以包括构造成将一定量的聚合物溶液喷射到大气中的任何系统，以实现聚合物溶液从注射系统流动到心轴。在一些实施方式中，聚合物注射系统可以以连续物流或线性物流进行传递，待形成为纤维的聚合物溶液具有受控的体积流速。在一些实施方式中，聚合物注射系统可以以待形成为纤维的聚合物溶液的变化物流进行传递。在一些实施方式中，聚合物注射系统可以构造成以待形成为多个纤维的聚合物溶液的间断性物流进行传递。在一些实施方式中，聚合物注射系统可以包括处于手动控制或自动控制的注射器。在一些实施方式中，聚合物注射系统可以包括多个注射器和多根针或针状组件，它们单独或整体受到手动控制或自动控制。在一些实施方式中，多注射器聚合物注射系统可以包括多个注射器和多根针或针状组件，每个注射器含有相同的聚合物溶液。在一些实施方式中，多注射器聚合物注射系统可以包括多个注射器和多根针或针状组件，每个注射器含有不同的聚合物溶液。在一些实施方式中，可以向聚合物注射系统或其部分施加电荷。在一些实施方式中，可以向聚合物注射系统的针或针状组件施加电荷。
在一些实施方式中，可以以小于或等于约5mL/小时每根针的流速，从聚合物注射系统喷射聚合物溶液。在其他实施方式中，可以以约0.01-50mL/小时每根针的流速，从聚合物注射系统喷射聚合物溶液。在一些非限制性例子中，从聚合物注射系统的每根针喷射的聚合物溶液的流速可以是：约为0.01mL/小时、约为0.05mL/小时、约为0.1mL/小时、约为0.5mL/小时、约为1mL/小时、2mL/小时、约为3mL/小时、约为4mL/小时、约为5mL/小时、约为6mL/小时、约为7mL/小时、约为8mL/小时、约为9mL/小时、约为10mL/小时、约为11mL/小时、约为12mL/小时、约为13mL/小时、约为14mL/小时、约为15mL/小时、约为16mL/小时、约为17mL/小时、约为18mL/小时、约为19mL/小时、约为20mL/小时、约为21mL/小时、约为22mL/小时、约为23mL/小时、约为24mL/小时、约为25mL/小时、约为26mL/小时、约为27mL/小时、约为28mL/小时、约为29mL/小时、约为30mL/小时、约为31mL/小时、约为32mL/小时、约为33mL/小时、约为34mL/小时、约为35mL/小时、约为36mL/小时、约为37mL/小时、约为38mL/小时、约为39mL/小时、约为40mL/小时、约为41mL/小时、约为42mL/小时、约为43mL/小时、约为44mL/小时、约为45mL/小时、约为46mL/小时、约为47mL/小时、约为48mL/小时、约为49mL/小时、约为50mL/小时，或者这些值中的任意两个之间的任意范围，包括端点。
当聚合物溶液从聚合物注射系统朝向心轴移动时，所得到的纤维的直径可以约为0.1-10μm。静电纺丝纤维直径的一些非限制性例子可以包括约0.1μm、约0.2μm、约0.5μm、约1μm、约2μm、约5μm、约10μm、约20μm，或者这些值中的任意两个之间的任意范围，包括端点。
聚合物溶液
在一些实施方式中，可以用聚合物溶液填充聚合物注射系统。在一些实施方式中，聚合物溶液可以包括一种或多种聚合物。在一些实施方式中，聚合物溶液可以是通过施加热形成为聚合物液体的流体。聚合物溶液可以包括例如：不可再吸收聚合物、可再吸收聚合物、天然聚合物，或其组合。
在一些非限制性例子中，不可再吸收聚合物可以包括：聚乙烯、聚环氧乙烷、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯腈、硅酮、聚氨酯、聚碳酸酯、聚醚酮酮、聚醚醚酮、聚醚酰亚胺、聚酰胺、聚苯乙烯、聚醚砜、聚砜、聚乙酸乙烯酯、聚四氟乙烯、聚偏二氟乙烯，或其组合。
在一些非限制性例子中，可再吸收聚合物可以包括：聚己酸内酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚对二氧环己酮(polydioxanone)、聚(3-羟基丁酸酯-共-3-羟基戊酸酯)、碳酸三亚甲基酯、聚二醇、聚酯类，或其组合。
在一些非限制性例子中，天然聚合物可以包括：胶原蛋白、明胶、纤维蛋白、纤连蛋白(fibronectin)、白蛋白、透明质酸、弹性蛋白、壳聚糖、藻酸盐/酯，或其组合。
可以理解的是，聚合物溶液还可包括具有任意组合或组成比例的合成聚合物与天然存在的聚合物的组合。在一些非限制性例子中，聚合物溶液可以包括例如聚对苯二甲酸乙二醇酯与聚氨酯的重量百分比约为10-90％。此类重量百分比的非限制性例子可以包括：约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约33％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约66％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％，或者这些值中的任意两个之间的任意范围，包括端点。
在一些实施方式中，聚合物溶液可以包括一种或多种溶剂。在一些实施方式中，溶剂可以包括例如：丙酮、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、己烷、醚、二噁烷、乙酸乙酯、吡啶、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、三氟乙酸、六氟异丙醇、乙酸、二甲基乙酰胺、氯仿、二氯甲烷、水、醇类、离子化合物，或其组合。一种或多种溶剂中的一种或多种聚合物的浓度范围可以约为1-50重量％，但不限于此。溶液中的聚合物浓度的一些非限制性例子可以包括：约1重量％、3重量％、5重量％、约10重量％、约15重量％、约20重量％、约25重量％、约30重量％、约35重量％、约40重量％、约45重量％、约50重量％，或者这些值中的任意两个之间的任意范围，包括端点。
在一些实施方式中，聚合物溶液可以包括六氟异丙醇中的聚对苯二甲酸乙二醇酯与聚氨酯的2:8掺混物，具有约1000重量％的钽纳米粉末。
在一些实施方式中，聚合物溶液还可包括额外材料。此类额外材料的非限制性例子可以包括：辐射不透明材料、造影剂、导电材料、荧光材料、发光材料、抗生素、生长因子、维生素、细胞因子、类固醇、抗炎药、小分子、糖、盐、肽、蛋白质、细胞因子、DNA、RNA、辅助无创成像的其他材料，或其任意组合。在一些实施方式中，辐射不透明材料可以包括例如：钡、钽、钨、碘、钆、金、铂、铋或铋(III)的氧化物。在一些实施方式中，导电材料可以包括例如：金、银、铁或聚苯胺。
在一些实施方式中，聚合物溶液中存在的所述额外材料的量可以约为聚合物质量的约1-1500重量％。在一些非限制性例子中，聚合物溶液中存在的所述额外材料的量可以是：约1重量％、约5重量％、约10重量％、约15重量％、约20重量％、约25重量％、约30重量％、约35重量％、约40重量％、约45重量％、约50重量％、约55重量％、约60重量％、约65重量％、约70重量％、约75重量％、约80重量％、约85重量％、约90重量％、约95重量％、约100重量％、约125重量％、约150重量％、约175重量％、约200重量％、约225重量％、约250重量％、约275重量％、约300重量％、约325重量％、约350重量％、约375重量％、约400重量％、约425重量％、约450重量％、约475重量％、约500重量％、约525重量％、约550重量％、约575重量％、约600重量％、约625重量％、约650重量％、约675重量％、约700重量％、约725重量％、约750重量％、约775重量％、约800重量％、约825重量％、约850重量％、约875重量％、约900重量％、约925重量％、约950重量％、约975重量％、约1000重量％、约1025重量％、约1050重量％、约1075重量％、约1100重量％、约1125重量％、约1150重量％、约1175重量％、约1200重量％、约1225重量％、约1250重量％、约1275重量％、约1300重量％、约1325重量％、约1350重量％、约1375重量％、约1400重量％、约1425重量％、约1450重量％、约1475重量％、约1500重量％，或者这些值中的任意两个之间的任意范围，包括端点。
例如，图1显示分别根据本公开制造的栓塞装置与标准铂线圈在荧光下的并排比较，所述栓塞装置包含静电纺丝纤维，其具有300重量％铋、600重量％钽和1000重量％钽。
聚合物溶液中的聚合物类型可以决定静电纺丝纤维的特性。一些纤维可包括生物稳定且在植入时不可吸收或不可生物降解的聚合物。在此类纤维保持植入的时间长度上，它们通常可保持不发生化学变化。或者，纤维可以包括随时间可以被吸收或生物降解的聚合物。此类纤维可以作为用于器官和/或组织的修复或替换的起始模板或支架。一旦组织或器官被天然结构或细胞替换或修复，这些器官或组织模板或支架可以体内降解。还可理解的是，聚合物溶液和由其得到的静电纺丝纤维可以包括不止一种类型的聚合物，并且其中的每种聚合物可具有具体特性，例如生物稳定性或者可生物降解性。
向静电纺丝组件施加电荷
在静电纺丝系统中，可以向一个或多个组件或者组件的部分(例如，心轴或聚合物注射系统，或其部分)施加一种或多种电荷。在一些实施方式中，可以向聚合物注射系统或其部分施加正电荷。在一些实施方式中，可以向聚合物注射系统或其部分施加负电荷。在一些实施方式中，聚合物注射系统或其部分可以接地。在一些实施方式中，可以向心轴或其部分施加正电荷。在一些实施方式中，可以向心轴或其部分施加负电荷。在一些实施方式中，心轴或其部分可以接地。在一些实施方式中，一个或多个组件或其部分可以接收相同电荷。在一些实施方式中，一个或多个组件或其部分可以接收一种或多种不同电荷。
施加到静电纺丝系统的任意组件或其部分的电荷可以约为-15kV至约30kV，包括端点。在一些非限制性例子中，施加到静电纺丝系统的任意组件或其部分的电荷可以是：约-15kV、约-10kV、约-5kV、约-3kV、约-1kV、约-0.01kV、约0.01kV、约1kV、约5kV、约10kV、约12kV、约15kV、约20kV、约25kV、约30kV，或者这些值中的任意两个之间的任意范围，包括端点。在一些实施方式中，静电纺丝系统的任意组件或其部分可以接地。
在静电纺丝期间的心轴移动
在一些实施方式中，在静电纺丝期间，心轴可以相对于聚合物注射系统移动。在一些实施方式中，在静电纺丝期间，聚合物注射系统可以相对于心轴移动。一个静电纺丝组件相对于另一个静电纺丝组件的移动可以是例如：基本上旋转的，基本平移的，或其任意组合。在一些实施方式中，静电纺丝系统的一个或多个组件可以在手动控制下进行移动。在一些实施方式中，静电纺丝系统的一个或多个组件可以在自动控制下进行移动。在一些实施方式中，心轴可以与支撑结构接触或者安装在支撑结构上，可以采用一个或多个马达或者运动控制系统来移动所述支撑结构。沉积到心轴上的静电纺丝纤维的图案可以取决于心轴相对于聚合物注射系统的一个或多个移动。在一些实施方式中，心轴表面可以构造成绕其长轴转动。在一个非限制性例子中，绕其长轴的转动速率比绕着线性轴的平移速率快的心轴可以导致近乎螺旋状沉积的静电纺丝纤维，形成绕着心轴的线圈。在另一个例子中，绕着线性轴的平移速率比绕着转轴的转动速率快的心轴可以导致沿着心轴线性长度(linerextent)大致线性沉积的静电纺丝纤维。
栓塞装置
参见图5，在一些实施方式中，栓塞装置可以包括纤维段100，其可包括如上文所述的多个聚合物静电纺丝纤维，以及任选地，一种或多种造影剂。任选地，纤维段还可包括一种或多种亲水性组分。在一个实施方式中，栓塞装置包括纤维段且排除了可能在纤维段内包含金属或聚合物的芯结构。图2显示根据本公开的聚合物静电纺丝纤维的扭曲片的一个实施方式。图3A和3B是扫描电子显微镜(SEM)图像，显示标准铂线圈(图3A)与本文所述的纤维段(图3B)之间的差异。
在某些实施方式中，纤维段可以包括已经扭曲在一起的聚合物静电纺丝纤维，而在其他实施方式中，纤维段可以包括尚未扭曲到一起的一个或多个聚合物静电纺丝纤维。在一些实施方式中，纤维段可以包括聚合物静电纺丝纤维片。
在一些方面，纤维段可以包括聚合物静电纺丝纤维的扭曲片，如图3B和4所示。例如，片材可以具有均匀或变化的厚度，并且具有均匀形状(例如矩形或梯形)或者不均匀形状。在一些实施方式中，纤维段可以包括每米约200次扭曲至每米约4000次扭曲。例如，在一些实施方式中，纤维段可以包括：例如，每米约200次扭曲、每米约225次扭曲、每米约250次扭曲、每米约275次扭曲、每米约300次扭曲、每米约325次扭曲、每米约350次扭曲、每米约375次扭曲、400次扭曲、每米约425次扭曲、每米约450次扭曲、每米约475次扭曲、每米约500次扭曲、每米约525次扭曲、每米约550次扭曲、每米约575次扭曲、每米约600次扭曲、每米约625次扭曲、每米约650次扭曲、每米约675次扭曲、每米约700次扭曲、每米约725次扭曲、每米约750次扭曲、每米约775次扭曲、每米约800次扭曲、每米约825次扭曲、每米约850次扭曲、每米约875次扭曲、每米约900次扭曲、每米约925次扭曲、每米约950次扭曲、每米约975次扭曲、每米约1000次扭曲、每米约1025次扭曲、每米约1050次扭曲、每米约1075次扭曲、每米约1100次扭曲、每米约1125次扭曲、每米约1150次扭曲、每米约1175次扭曲、每米约1200次扭曲、每米约1225次扭曲、每米约1250次扭曲、每米约1275次扭曲、每米约1300次扭曲、每米约1325次扭曲、1350次扭曲、每米约1375次扭曲、每米约1400次扭曲、每米约1425次扭曲、1450次扭曲、每米约1475次扭曲、每米约1500次扭曲、每米约1525次扭曲、每米约1550次扭曲、每米约1575次扭曲、每米约1600次扭曲、每米约1625次扭曲、每米约1650次扭曲、每米约1675次扭曲、每米约1700次扭曲、每米约1725次扭曲、每米约1750次扭曲、每米约1775次扭曲、每米约1800次扭曲、每米约1825次扭曲、每米约1850次扭曲、每米约1875次扭曲、每米约1900次扭曲、每米约1925次扭曲、每米约1950次扭曲、每米约1975次扭曲、每米约2000次扭曲、每米2025次扭曲、每米约2050次扭曲、每米约2075次扭曲、每米约2100次扭曲、每米约2125次扭曲、每米约2150次扭曲、每米约2175次扭曲、每米约2200次扭曲、每米约2225次扭曲、每米约2250次扭曲、每米约2275次扭曲、每米约2300次扭曲、每米约2325次扭曲、每米2350次扭曲、每米约2375次扭曲、每米约2400次扭曲、每米约2425次扭曲、每米2450次扭曲、每米约2475次扭曲、每米约2500次扭曲、每米约2525次扭曲、每米约2550次扭曲、每米约2575次扭曲、每米约2600次扭曲、每米约2625次扭曲、每米约2650次扭曲、每米约2675次扭曲、每米约2700次扭曲、每米约2725次扭曲、每米约2750次扭曲、每米约2775次扭曲、每米约2800次扭曲、每米约2825次扭曲、每米约2850次扭曲、每米约2875次扭曲、每米约2900次扭曲、每米约2925次扭曲、每米约2950次扭曲、每米约2975次扭曲、每米约3000次扭曲、3025次扭曲、每米约3050次扭曲、每米约3075次扭曲、每米约3100次扭曲、每米约3125次扭曲、每米约3150次扭曲、每米约3175次扭曲、每米约3200次扭曲、每米约3225次扭曲、每米约3250次扭曲、每米约3275次扭曲、每米约3300次扭曲、每米约3325次扭曲、3350次扭曲、每米约3375次扭曲、每米约3400次扭曲、每米约3425次扭曲、3450次扭曲、每米约3475次扭曲、每米约3500次扭曲、每米约3525次扭曲、每米约3550次扭曲、每米约3575次扭曲、每米约3600次扭曲、每米约3625次扭曲、每米约3650次扭曲、每米约3675次扭曲、每米约3700次扭曲、每米约3725次扭曲、每米约3750次扭曲、每米约3775次扭曲、每米约3800次扭曲、每米约3825次扭曲、每米约3850次扭曲、每米约3875次扭曲、每米约3900次扭曲、每米约3925次扭曲、每米约3950次扭曲、每米约3975次扭曲、每米约4000次扭曲，或者这些值中的任意两个之间的任意范围，包括端点。在一个实施方式中，纤维段可以包括每米约531次扭曲。在另一个实施方式中，纤维段可以包括每米约1067次扭曲。
纤维段的厚度可以约为15-500μm。例如，在一些实施方式中，纤维段的厚度可以是：例如，约为15μm、约为20μm、约为25μm、约为30μm、约为35μm、约为40μm、约为45μm、约为50μm、约为55μm、约为60μm、约为65μm、约为70μm、约为75μm、约为80μm、约为85μm、约为90μm、约为95μm、约为100μm、约为125μm、约为150μm、约为175μm、约为200μm、约为225μm、约为250μm、约为275μm、约为300μm、约为325μm、约为350μm、约为375μm、约为400μm、约为425μm、约为450μm、约为475μm、约为500μm，或者这些值中的任意两个之间的任意范围，包括端点。
图5显示根据本公开的栓塞装置的一个实施方式图。在一些实施方式中，每个纤维段100的长度范围可以约为5-500mm。在一些非限制性例子中，纤维段的长度可以是：约5mm、约10mm、约20mm、约30mm、约40mm、约50mm、约60mm、约70mm、约80mm、约90mm、约100mm、约200mm、约300mm、约400mm、约500mm，或者这些值中的任意两个之间的任意范围，包括端点。
在一些实施方式中，每个纤维段100的宽度范围可以约为5-500mm。在一些非限制性例子中，每个纤维段的宽度可以是：约5mm、约10mm、约20mm、约30mm、约40mm、约50mm、约60mm、约70mm、约80mm、约90mm、约100mm、约200mm、约300mm、约400mm、约500mm，或者这些值中的任意两个之间的任意范围，包括端点。
在一些实施方式中，为了使得纤维段的末梢的远端1cm处发生偏折(reflect)，每个纤维段100的刚度范围可以约为0.01-10g。在一些非限制性例子中，每个纤维段的刚度可以是：约0.01g、约0.02g、约0.03g、约0.04g、约0.05g、约0.06g、约0.07g、约0.08g、约0.09g、约0.1g、约0.2g、约0.3g、约0.4g、约0.5g、约0.6g、约0.7g、约0.8g、约0.9g、约1g、约2g、约3g、约4g、约5g、约6g、约7g、约8g、约9g、约10g，或者这些值中的任意两个之间的任意范围，包括端点。在一个实施方式中，纤维段的刚度可以约为0.05g。在另一个实施方式中，纤维段的刚度可以约为0.3g。
图6显示线性偏转刚度数据，表述为使得根据本公开制造的栓塞装置(标记为HELIOS)的一个实施方式的末端1cm弯曲所需的最大作用力(单位，克)，与其他市售可得栓塞装置的相同测量进行对比。根据本公开制造的栓塞装置的实施方式证实了相比于常规铂栓塞装置明显更低的刚度。
还可以采用替代刚度测试(例如，3点弯曲测试)来描述每个纤维段的刚度。图7A和7B分别显示根据本公开的栓塞装置(标记为HELIOS)的3点弯曲测试的挠曲模量和峰值负荷，与数种市售可得线圈进行对比。重要的是，HELIOS装置证实了相比于其他市售可得装置的优异的挠曲模量和峰值负荷性能。
在一些实施方式中，每个纤维段100的直径范围可以约为100-1000μm。在一些非限制性例子中，每个纤维段的直径可以是：约为100μm、约为110μm、约为120μm、约为130μm、约为140μm、约为150μm、约为160μm、约为170μm、约为180μm、约为190μm、约为200μm、210μm、约为220μm、约为230μm、约为240μm、约为250μm、约为260μm、约为270μm、约为280μm、约为290μm、约为300μm、310μm、约为320μm、约为325μm、约为330μm、约为340μm、约为350μm、约为360μm、约为370μm、约为380μm、约为390μm、约为400μm、410μm、约为420μm、约为430μm、约为440μm、约为450μm、约为460μm、约为470μm、约为480μm、约为490μm、约为500μm、510μm、约为520μm、约为530μm、约为540μm、约为550μm、约为560μm、约为570μm、约为580μm、约为590μm、约为600μm、610μm、约为620μm、约为630μm、约为640μm、约为650μm、约为660μm、约为670μm、约为680μm、约为690μm、约为700μm、710μm、约为720μm、约为730μm、约为740μm、约为750μm、约为760μm、约为770μm、约为780μm、约为790μm、约为800μm、810μm、约为820μm、约为830μm、约为840μm、约为850μm、约为860μm、约为870μm、约为880μm、约为890μm、约为900μm、910μm、约为920μm、约为930μm、约为940μm、约为950μm、约为960μm、约为970μm、约为980μm、约为990μm、约为1000μm，或者这些值中的任意两个之间的任意范围，包括端点。在一个实施方式中，纤维段的直径可以约为330μm。在另一个实施方式中，纤维段的直径可以约为360μm。
在一些实施方式中，可以包含在纤维段100中的造影剂可以实现在将栓塞装置插入血管期间和之后，用标准放射成像技术(例如，荧光成像)对其进行观察和监测。在一些实施方式中，造影剂可以是例如：铋、氧化铋(III)、钡、钨、碘、钆、金、铂、钽、钆、泛影酸盐/酯(diatrizoate)、甲泛影酸盐/酯(metrizoate)、碘克酸盐/酯(ioxaglate)、碘异酞醇(iopamidol)、碘海醇(iohexol)、碘昔兰(ioxilan)、碘普罗胺(iopromide)、碘克沙醇(iodixanol)，或其任意组合。
在一些实施方式中，可以包含在纤维段100中的亲水性组分可以通过使其容易地通过导管或者其他传递载体115从而更容易地布置栓塞装置。在一些实施方式中，亲水性组分可以实现纤维段100体积膨胀到超过其初始尺度，从而实现展现出比不含亲水性组分的类似装置更大的填料密度。在一些实施方式中，亲水性组分可以是例如聚氨酯。
相比于标准铂线圈的情况，本文所述的栓塞装置的填料密度得到急剧改善。图8显示动脉瘤模型中的标准铂线圈。具体来说，图8明显地显示约30％的填料密度，在动脉瘤内和动脉瘤周围没有组织再生长，以及铂线圈的环突出进入载瘤动脉中(未示出)。不同于如图8所示的标准铂线圈的填料密度，图9显示填料体积改善数据，表述为对于相同给定线圈长度，用标准比较器(标记为GDC)实现的体积填充的百分比差异。将根据本公开制造的栓塞装置(标记为HELIOS)的数据与其他市售可得栓塞装置的相同测量进行对比。
在一些实施方式中，栓塞装置的长度范围可以约为5mm至约100cm。在一些非限制性例子中，栓塞装置的长度可以是：约为5mm、约为10mm、约为20mm、约为30mm、约为40mm、约为50mm、约为60mm、约为70mm、约为80mm、约为90mm、约为100mm、约为200mm、约为300mm、约为400mm、约为500mm、约为600mm、约为700mm、约为800mm、约为900mm、约为100cm，或者这些值中的任意两个之间的任意范围，包括端点。
在一些实施方式中，栓塞装置还可包括如上文所述的多个纤维段100，其中，每个纤维段通过可电解降解的衔接物105分开。在一些实施方式中，多个衔接物105可以沿着装置与纤维段100以交替方式布置，如图5所示。在一些实施方式中，衔接物105可以包括具有不同伽伐尼电位的两种金属。在一些实施方式中，所述具有不同伽伐尼电位的两种金属可以相连，使得第一金属的端部与第二金属的端部熔合。在一些实施方式中，衔接物105可以包括导电可降解聚合物掺混物。相对于需要在插入装置之前进行有根据的猜测或者在过程中需要不断增加的装置的额外组件，在一些实施方式中，在纤维段100之间包含一个或多个衔接物105可以允许使用者在过程的插入部分期间选择栓塞装置的定制长度。包括通过一个或多个衔接物105分开的纤维段100的栓塞装置可以允许使用者使用比所需情况更长的装置。使用者可以将栓塞装置插入血管中，直至达到所需填料程度。然后可以使用电流分离衔接物105，并可以通过传递载具115收回过量的栓塞装置。在一些实施方式中，衔接物105的长度范围可以约为0.1-10mm。在一些非限制性例子中，衔接物的长度可以是：约为0.1mm、约为0.5mm、约为1mm、约为2mm、约为3mm、约为4mm、约为5mm、约为6mm、约为7mm、约为8mm、约为9mm、约为10mm，或者这些值中的任意两个之间的任意范围，包括端点。
在一些实施方式中，栓塞装置可以被至少部分地形成为具有形状。在一些方面，形状可以是：球形、螺旋形、圆锥形、正弦形、J形、S形、牧羊人钩形、L形、直尾形、欧米茄形，或其任意组合。图10A和10B显示根据本公开的完全成形的纤维段的一个实施方式。图10C和10D显示根据本公开的纤维段的S形末梢的一个实施方式。
在一些实施方式中，栓塞装置还可包括传递载具。传递载具可以与至少一部分的栓塞装置粘附、附着或固定，例如用粘合剂(例如，包含聚己酸内酯和二氯甲烷的粘合剂)，或者栓塞装置可以成环、卷绕或者围绕传递载具成形或者插入传递载具中。
在一些实施方式中，传递载具可以包括内丝305和外护套310，内丝305偏离外护套310的中心轴的距离约为1-10mm，如图11A和11B所示。该距离可以是例如：约1mm、约2mm、约3mm、约4mm、约5mm、约6mm、约7mm、约8mm、约9mm、约10mm，或者这些值中的任意两个之间的任意范围，包括端点。至少一部分的栓塞装置(例如，纤维部分)可以位于传递载具的外护套310中。在一些实施方式中，外护套310可以包括至少一个具有深度的卷曲(crimp)315，卷曲315构造成使得栓塞装置在外护套内的部分稳定化。在一些实施方式中，外护套可以包括约1-100个卷曲。例如，外护套310可以包括：约1个卷曲315、约2个卷曲、约3个卷曲、约4个卷曲、约5个卷曲、约6个卷曲、约7个卷曲、约8个卷曲、约9个卷曲、约10个卷曲、约15个卷曲、约20个卷曲、约25个卷曲、约30个卷曲、约35个卷曲、约40个卷曲、约45个卷曲、约50个卷曲、约55个卷曲、约60个卷曲、约65个卷曲、约70个卷曲、约75个卷曲、约80个卷曲、约85个卷曲、约90个卷曲、约95个卷曲、约100个卷曲，或者这些值中的任意两个之间的任意范围，包括端点。
在一些实施方式中，卷曲的深度可以约为0.001英寸至约0.1英寸。深度可以是例如：约0.001英寸、0.002英寸、0.003英寸、0.004英寸、0.005英寸、0.006英寸、0.007英寸、0.008英寸、0.009英寸、0.01英寸、0.02英寸、0.03英寸、0.04英寸、0.05英寸、0.06英寸、0.07英寸、0.08英寸、0.09英寸、0.1英寸，或者这些值中的任意两个之间的任意范围，包括端点。
部署栓塞装置
部署本文所述的栓塞装置的方法可以包括：将本文所述的栓塞装置插入血管中。
在一些实施方式中，方法还可包括向一个或多个衔接物施加电流。在一些实施方式中，可以使用电流施加器110，将一个或多个衔接物105从它们相邻的纤维段100分开。在一些实施方式中，电流施加器110可以包括两根分开的导电引线，它们的末端是导电材料的两个不相交半环110A，如图12所示。在一些实施方式中，导电材料可以包括例如：铜、铝、银或金。
在一些实施方式中，可以通过如下方式断开衔接物105：将衔接物105放置成使其与电流施加器110处于电连通，以及将电流通过衔接物105，如图13示意性所示。在一些实施方式中，电流可以从一个半环110A经由衔接物105移动到另一个半环，仅在与电流施加器110电连通的衔接物105中诱发电解。在一些实施方式中，由于纤维段110的绝缘性质，可以孤立该电解。在一些实施方式中，可以将电流施加器110放置在传递载具115的端部，以确保电流施加器110位置靠近在部署栓塞装置期间会需要发生断裂的衔接物105。在一些实施方式中，施加了电流的衔接物105可能留下分离的衔接物端部120。在一些实施方式中，在施加电流之后，衔接物105可以完全溶解。在一些实施方式中，纤维段100与衔接物105之间的不同射线不透明水平可以允许使用者容易地将电流施加器110放置在位于合适的衔接物105处。
在其他实施方式中，部署栓塞装置的方法还可包括向一个或多个衔接物施加电热加热。可以通过粘合剂(例如，包含聚己酸内酯和二氯甲烷的粘合剂)使得至少一部分的栓塞装置与传递装置附连，并且传递载具可以包含电阻或加热元件。传递载具还可包括正引线和负引线，它们相互电绝缘，并且引线可以是暴露的。为了向一部分的栓塞装置施加电热加热，可以在两根引线之间施加受控电压，从而可以实现受控或恒定电流。电流可以通过加热元件，对传递载具进行加热直到粘合剂至少部分熔化，从而释放栓塞装置。在该实施方式中，栓塞装置的熔点可以高于粘合剂的熔点。
在一些实施方式中，施加以部署栓塞装置的电流范围可以约为0.1-100mA。电流可以是例如：约为0.1mA、约为0.5mA、约为1mA、约为2mA、约为3mA、约为4mA、约为5mA、约为6mA、约为7mA、约为8mA、约为9mA、约为10mA、约为20mA、约为30mA、约为40mA、约为50mA、约为60mA、约为70mA、约为80mA、约为90mA、约为100mA，或者这些值中的任意两个之间的任意范围，包括端点。在一些实施方式中，电流可以是2mA。
在其他实施方式中，部署栓塞装置的方法还可以包括：向如上文所述且如图11A和11B所示的具有内丝和外护套的至少一部分的传递载具施加作用力(例如，机械作用力)。在该实施方式中，施加到一部分的传递载具的作用力起到将栓塞装置从外护套的卷曲部分释放的作用，从而将其释放到所需位置。
纤维段的加工
制造栓塞装置的方法可以包括：对至少一种聚合物进行静电纺丝(如本文所述和如本领域已知的那样)，从而形成具有初始长度的纤维段，以及对纤维段进行加工。
在一些实施方式中，对纤维段进行加工可以包括施加拉紧(strain)从而增加其刚度。在一个实施方式中，拉紧可以约为纤维段的初始长度的约25％，其中，拉紧等于长度变化除以初始长度。在另一个实施方式中，拉紧可以约为纤维段的初始长度的约50％。在另一个实施方式中，拉紧可以约为纤维段的初始长度的约100％。在另一个实施方式中，拉紧可以约为纤维段的初始长度的约200％。在一些非限制性例子中，拉紧可以是：约为纤维段初始长度的约10％、约为纤维段初始长度的约20％、约为纤维段初始长度的约25％、约为纤维段初始长度的约30％、约为纤维段初始长度的约40％、约为纤维段初始长度的约50％、约为纤维段初始长度的约60％、约为纤维段初始长度的约70％、约为纤维段初始长度的约75％、约为纤维段初始长度的约80％、约为纤维段初始长度的约90％、约为纤维段初始长度的约100％，或者这些值中的任意两个之间的任意范围，包括端点。
在一些实施方式中，纤维段的加工可以包括扭曲其以产生如上文所述的每米的扭曲范围。例如，可以将一端与马达附连和将另一端与固定位置附连，或者将每端与分开的马达附连，来扭曲纤维段。在此类实施方式中，马达会转动，并向纤维段施加一定范围的每米扭曲。增加每米的扭曲数量起到增加纤维段刚度和降低直径的作用。
在一些实施方式中，对纤维段进行加工可以包括：将其成形为如本文所述和如图10A、10B、10C和10D或其任意等价形式的任意形状。可以通过例如将纤维段绕着具有形状的表面缠绕来完成成形。还可通过在将纤维段插入血管之前，由医学专业人员来完成成形。
在一些实施方式中，对纤维段进行加工可以包括向纤维段施加热或者使得纤维段“热定型”。可以独立于本文所述的其他加工步骤来施加热，或者可以在本文所述的一个或多个加工步骤(例如，拉紧、扭曲和成形)之后施加热，从而使得经过拉紧、扭曲或成形的纤维部分的形状定型。在一些实施方式中，对纤维段进行加热可以包括将其加热至低于纤维段内的聚合物纤维中的至少一种的熔点的温度，持续一段时长。例如，温度可以约为150-400°F。在一些非限制性例子中，温度可以约为150°F、175°F、185°F、190°F、200°F、225°F、250°F、275°F、300°F、325°F、350°F、375°F、400°F，或者这些值中的任意两个之间的任意范围，包括端点。时长可以是例如约为1-60分钟。在一些非限制性例子中，时长可以是：约为1分钟、约为2分钟、约为3分钟、约为4分钟、约为5分钟、约为6分钟、约为7分钟、约为8分钟、约为9分钟、约为10分钟、约为12分钟、约为15分钟、约为18分钟、约为20分钟、约为25分钟、约为30分钟、约为35分钟、约为40分钟、约为45分钟、约为50分钟、约为55分钟、约为60分钟，或者这些值中的任意两个之间的任意范围，包括端点。
应用的例子
在一些实施方式中，聚合物静电纺丝纤维可以具有高度挠性，实现栓塞装置安全地符合血管形状或者畸形，导致降低了由于装置插入带来的血管破裂的风险。在一些实施方式中，聚合物静电纺丝纤维可以提供高表面积界面，在其上可以引发或者发生血栓。在一些方面中，本文所述的栓塞装置可以鼓励细胞向内生长，并且可以提供支架，从而在一旦插入之后鼓励血管愈合。不希望受限于理论，在一些实施方式中，栓塞装置可以通过促进内皮细胞的迁移和再增殖来产生用于细胞生长的最佳床。
在一些实施方式中，栓塞装置可用于治疗或防止如下病理情况，例如：动脉瘤、载瘤血管闭塞、颈动脉静脉瘘、动静脉畸形或者可受益于栓塞的任何其他血管畸形或其他病理情况。
可以形成本文所述的栓塞装置用于多种不同应用类型。在上文所述的一些病理情况中，单独使用较长且同时较为刚性的装置(被称作“框架”装置)或者将所述较长且同时较为刚性的装置与较短且较软的装置(被称作“填充”装置)结合使用，可能是有利的。在一些应用中，医疗专业人员可以首先使用框架装置插入到血管中，基本上画出待填充的空间的轮廓。然后，在一些情况下，医疗专业人员可以使用填充装置来填充至少部分被框架装置限定的空间。
图14A、14B、14C和14D显示位于动脉瘤205和载瘤血管210的模型内的根据本公开的栓塞装置215的一个实施方式。具体来说，图14A、14B、14C和14D显示在部署本文所述的栓塞装置的早期阶段的动脉瘤215的模型。图14A、14B、14C和14D显示当其最初进入动脉瘤215时(而不是会具有更高填充密度的部署的最终阶段)的栓塞装置215。图14E显示在模型动脉瘤内的根据本公开的栓塞装置215(如本文所述，其具有“框架”组件和“填充”组件)的一个实施方式，其具有约69％的填料密度。图15A显示在用根据本公开的装置和方法栓塞30天之后，动脉瘤的兔子模型的治愈，其中，可以看到几乎完全治愈。相反地，图15B显示在用标准铂线圈栓塞30天之后的血管治愈，其中，可以看到间隙、疤痕斑和通常来说差的治愈。
实施例：体内模型
研究设计
使用动脉瘤模型来对比本文所述的栓塞装置和方法与标准铂线圈。在该研究期间，使用10只新西兰白兔。选择8只“实验”兔子，通过根据本公开的方法来接收如本文所述的栓塞装置。余下的2只“对照”兔子接收本领域常用的铂线圈。
动脉瘤形成
在开始时，对所有的10只动物进行麻醉，每只兔子的右侧颈总动脉(CCA)手术暴露。进行小动脉切开术，然后将3-法国血管鞘推进到CCA的中部。在荧光透视引导下，将3-法国Fogarty球囊导管引入右侧CAA，然后将其放置在CCA的最近部分处的头颅前动脉内。然后，将Prowler 10微导管置于膨胀的球囊上，并通过微导管注射100U猪弹性蛋白酶以确保在该部位的高弹性蛋白酶浓度。之后，使用球囊导管增加动脉瘤圆顶的宽度。然后，去除球囊导管、微导管和血管鞘。CAA在开始时被结扎。然后用连续缝合线和手术胶缝合每只动物的皮肤。
栓塞
在动脉瘤形成之后的至少4周愈合时间之后，动物再次进行麻醉。使用经皮技术将最大可能的导管鞘置于每只动物的股动脉中。必要时将鞘固定到位，并用无菌0.9％氯化钠冲洗。获得动脉瘤的基线血管造影照片，并测量动脉瘤颈部宽度和基底尺寸。
然后导丝被追踪(track)到动脉瘤中，并且去除用于基线血管造影照片的导管。然后在导丝上追踪微导管，并验证每个的位置。然后，在那八只“实验”兔子中，选择根据本公开的具有适合每个动脉瘤的尺寸的“框架”装置。在那两只“对照”兔子中，选择标准铂线圈。在每种情况下，然后从微导管缓慢地去除导丝，然后将“框架”装置或铂线圈放入微导管中。然后从微导管缓慢地推出“框架”装置或铂线圈进入动脉瘤，确保没有装置或线圈被突出动脉瘤颈部进入患者血管。然后，采用其相关的分离系统将“框架”装置或铂线圈分离。在“实验”动物中使用根据本公开的额外的“框架”装置和“填充”装置，以及在“对照”动物中使用额外的铂线圈，重复该过程直到填充了动脉瘤。在每种情况下都进行最终造影以确保所需的动脉瘤闭塞率。然后取出微导管，以及缝合切口。
安乐死和结果
一旦这10只兔子从该过程恢复，它们维持30天，然后根据标准方案安乐死。在安乐死之后，出于参考目的，在植入装置的近端和远端以足够长度切下每只动物中产生和闭塞的动脉瘤的动脉。然后将每个动脉置于容器中并用10％福尔马林溶液覆盖。在进行组织学处理之前，通过拍摄高对比度的基于数字的射线照片，来拍摄动脉并对其进行成像，来评估每个植入装置的位置。
光学显微镜
所有动脉瘤样本都在梯度乙醇中脱水并包埋在Spurr树脂中。在块聚合之后，记录图像并验证样本取向。然后将块在旋转薄样切片机上以冠状取向切片，实现动脉瘤颈的长轴切片。在4-6μm的旋转薄样切片机上切割切片，并用H&E和Movat的五色染色。在沿着血管长轴的冠状平面上进行切割，以包括栓塞装置、囊壁、动脉瘤颈和一些载瘤血管腔的轮廓。根据下表1所述的分数评估光学显微镜变化。
表1
发现：总评价
“实验”组(样本1)和“对照”组(样本2)各自的一个动物的发现如下所述。
动脉瘤样本的总体评价显示在囊的范围内栓塞装置是清楚可见的。装置保持紧密压缩，没有明显的壁穿孔。
射线照相评估显示用它们各自的装置对动脉瘤囊进行填充的情况。在样本2中看到“对照”装置略微突出超过动脉瘤颈水平。下表2描述了采用上表1所述的分数体系，通过光学显微镜观察到的半定量形貌变化的总结。
表2
Throm.＝血小板/纤维蛋白血栓；％Endo.＝％内皮化；Neoint.＝新内膜；Inflam.＝炎症；Neoang.＝新血管形成；Org.＝组织
发现：组织学评价
两种样本的动脉瘤对面的载瘤和分叉管腔均是广泛显露的，并且两种样本中的栓塞物均被完全覆盖。两个样本还显示颈部覆盖有组织的新内膜生长，部分到大面积内皮覆盖。
两个动脉瘤囊均显示被它们的相应装置闭塞性地填充了，组织基质填满了装置周围的空间。两个样本都显示填充基质主要包括松散胶原质，具有散布的纺锤形细胞、慢性炎性细胞，并且大部分伴有最小至温和的血管生成。
在样本1中，囊炎症是中等至显著。炎症反应包括：囊基质的慢性淋巴组织细胞和浆细胞浸润伴对“实验”装置螺纹表面的巨噬细胞和巨细胞反应。样本2显示对于装置的最小化炎症反应。不希望受限于理论，“实验”样本中的炎症反应增加对于促进重塑成有组织的血管组织而不是去组织化的瘢痕组织可能是重要的。这种瘢痕组织通常可见于标准铂线圈，并且可能导致再狭窄(recannulization)。
发现总结
在30天时，总评估显示栓塞装置在囊的范围内紧密压缩，没有可见的壁穿孔。从组织学上来说，动脉瘤样本大部分显示一致程度的内囊组织化，大多数样品显示总体中等到显著的组织化，所述组织化包括松散排列的胶原质和成纤维细胞基质，伴有最小至温和的血管生成。样本1的颈表面显示中等愈合，伴有温和至中等的内皮化。值得注意的是，样本1证实相比于样本2具有优异的组织化和新血管生成。
图16A-C、17A-F和18A-E分别显示样本1的总体评估、光学显微镜评估和组织学评估。图16A和16B分别从纵向和内腔视图显示栓塞血管的总体图像。图16C显示同一血管的纵向射线照片视图。
图17A显示在第0天的动脉瘤的血管造影照片，以及图17B显示同一个动脉瘤在栓塞30天后的血管造影照片。图17C以16放大倍数显示30天之后的完全栓塞的血管，以及图17D以40放大倍数显示同一个血管。图17E和17F以40放大倍数显示30天之后的经栓塞的动脉瘤的颈。
图18A显示通过囊(向下的箭头)和载瘤血管(向上的箭头)的整个装载冠状截面。图18B显示通过新内膜生长覆盖的动脉瘤颈和(箭头)下方的根据本公开的栓塞装置的横截面。图18C显示具有局灶性慢性炎症细胞浸润的颈部的特写视图(箭头)。图18D显示大面积的囊状基质淋巴细胞浸润。图18E显示对根据本公开的栓塞装置的表面的巨噬细胞和巨细胞反应(箭头)。图18A和18B中的样本用MP染色；图18C、18D和18E中的样本用H&E染色。
虽然已经通过描述示例性实施方式阐述了本公开，并且虽然已经相当详细地描述了实施方式，但是申请人并不旨将所附权利要求的范围局限到或者以任何方式限制到这些细节。本领域技术人员容易明白其它优点和修改。因此，广义来看，本公开不限于所示和所述的任何具体细节、代表性装置和方法和/或示意性实施例。因此，可以背离这些细节而不背离申请人的通用发明概念的精神或范围。

Claims (51)

1.一种栓塞装置，其包括具有多个聚合物静电纺丝纤维的纤维段。
2.如权利要求1所述的栓塞装置，其还包括多个纤维段，其中，每个纤维段通过衔接物分开。
3.如权利要求2所述的栓塞装置，其特征在于，所述纤维段与所述衔接物以交替方式连接。
4.如权利要求2所述的栓塞装置，其特征在于，所述衔接物包括至少一种可电解降解材料。
5.如权利要求2所述的栓塞装置，其特征在于，所述衔接物包括具有第一伽伐尼电位的第一金属和具有第二伽伐尼电位的第二金属，所述第二伽伐尼电位不同于所述第一伽伐尼电位。
6.如权利要求2所述的栓塞装置，其特征在于，所述衔接物包括导电聚合物。
7.如权利要求1所述的栓塞装置，其特征在于，所述聚合物静电纺丝纤维包括选自下组的一种或多种聚合物：不可再吸收聚合物、可再吸收聚合物、天然聚合物，及其组合。
8.如权利要求1所述的栓塞装置，其特征在于，所述聚合物静电纺丝纤维包括选自下组的一种或多种聚合物：聚乙烯、聚环氧乙烷、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯腈、硅酮、聚氨酯、聚碳酸酯、聚醚酮酮、聚醚醚酮、聚醚酰亚胺、聚酰胺、聚苯乙烯、聚醚砜、聚砜、聚乙酸乙烯酯、聚四氟乙烯、聚偏二氟乙烯、聚己酸内酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚对二氧环己酮、聚(3-羟基丁酸酯-共-3-羟基戊酸酯)、碳酸三亚甲基酯、聚二醇、聚酯类、胶原蛋白、明胶、纤维蛋白、纤连蛋白、白蛋白、透明质酸、弹性蛋白、壳聚糖、藻酸盐/酯，及其组合。
9.如权利要求1所述的栓塞装置，其特征在于，所述聚合物静电纺丝纤维还包括选自下组的额外材料：抗增殖药物、抗炎药物，及其组合。
10.如权利要求1所述的栓塞装置，其还包括选自下组的造影剂：钡、钨、碘、钆、金、铂、钽、泛影酸盐/酯、甲泛影酸盐/酯、碘克酸盐/酯、碘异酞醇、碘海醇、碘昔兰、碘普罗胺、碘克沙醇、铋、氧化铋(III)，及其组合。
11.如权利要求10所述的栓塞装置，其特征在于，所述造影剂包括1000重量％的钽。
12.如权利要求1所述的栓塞装置，其特征在于，所述纤维段包括扭曲片。
13.如权利要求1所述的栓塞装置，其特征在于，所述纤维段具有约为0.05-0.3g的偏折刚度。
14.如权利要求1所述的栓塞装置，其特征在于，所述纤维段具有约为100-1000μm的直径。
15.如权利要求1所述的栓塞装置，其特征在于，所述纤维段包括每米约400次扭曲至每米约4000次扭曲。
16.如权利要求1所述的栓塞装置，其特征在于，所述纤维段包括每米约531次扭曲。
17.如权利要求1所述的栓塞装置，其特征在于，所述纤维段包括每米约1067次扭曲。
18.如权利要求1所述的栓塞装置，其特征在于，所述纤维段的拉紧范围约为0％至约1000％。
19.如权利要求1所述的栓塞装置，其至少部分地形成为具有形状。
20.如权利要求19所述的栓塞装置，其特征在于，所述形状选自下组：球形、螺旋形、圆锥形、正弦形、J形、S形、牧羊人钩形、L形、直尾形、欧米茄形，及其组合。
21.如权利要求1所述的栓塞装置，所述栓塞装置还包括传递载具。
22.如权利要求21所述的栓塞装置，其特征在于，通过粘合剂将至少一部分的所述传递载具与至少一部分的所述栓塞装置粘附。
23.如权利要求22所述的栓塞装置，其特征在于，所述粘合剂包括聚对苯二甲酸乙二醇酯和聚氨酯。
24.如权利要求21所述的栓塞装置，其特征在于，所述传递载具包括内丝和外护套，所述内丝偏离所述外护套的中心轴的距离约为1-10mm。
25.如权利要求24所述的栓塞装置，其特征在于，至少一段纤维部分位于所述外护套内。
26.如权利要求24所述的栓塞装置，其特征在于，所述外护套包括至少一个具有深度的卷曲，所述至少一个卷曲构造成使得位于外护套内的纤维部分稳定化。
27.如权利要求26所述的栓塞装置，其特征在于，所述至少一个卷曲包括约1-100个卷曲，以及所述深度约为0.001-0.1英寸。
28.一种医疗装置，所述医疗装置包括栓塞装置，所述栓塞装置具有包括多个聚合物静电纺丝纤维的纤维段。
29.一种部署栓塞装置的方法，所述方法包括：
将所述栓塞装置插入血管内，所述栓塞装置包括纤维段，所述纤维段包括多个聚合物静电纺丝纤维。
30.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述栓塞装置还包括多个纤维段，其中，每个纤维段通过衔接物分开。
31.如权利要求30所述的方法，其还包括向一个或多个所述衔接物施加电流。
32.如权利要求31所述的方法，其特征在于，所述电流约为0.1-100mA。
33.如权利要求30所述的方法，其还包括向一个或多个所述衔接物施加电热加热。
34.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述栓塞装置还包括传递载具。
35.如权利要求34所述的方法，其特征在于，通过粘合剂将所述传递载具与至少一部分的所述纤维段粘附。
36.如权利要求35所述的方法，其还包括向所述纤维部分和所述传递载具中的一种或多种施加电热加热，直到至少一部分的所述粘合剂熔化。
37.如权利要求34所述的方法，其特征在于，所述传递载具包括内丝和外护套，所述内丝偏离所述外护套的中心轴的距离约为1-10mm。
38.如权利要求37所述的方法，其特征在于，至少一段纤维部分位于所述外护套内。
39.如权利要求38所述的方法，其还包括向位于所述外护套内的至少一部分的纤维部分施加作用力，从而使得所述纤维部分从所述外护套释放。
40.如权利要求38所述的方法，其还包括向所述内丝和所述外护套中的至少一个施加作用力，从而使得所述纤维部分从所述外护套释放。
41.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述外护套包括至少一个具有深度的卷曲，所述至少一个卷曲构造成使得位于外护套内的纤维部分稳定化。
42.如权利要求41所述的方法，其特征在于，所述至少一个卷曲包括约1-100个卷曲，以及所述深度约为0.001-0.1英寸。
43.一种制造栓塞装置的方法，所述方法包括：
对至少一种聚合物纤维进行静电纺丝以形成具有初始长度的纤维段，所述静电纺丝包括将聚合物溶液从聚合物注射系统喷射到心轴上；以及
对所述纤维段进行加工。
44.如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述加工包括施加所述纤维段的初始长度的约25％的拉紧。
45.如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述加工包括施加所述纤维段的初始长度的约50％的拉紧。
46.如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述加工包括扭曲所述纤维段。
47.如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述加工包括加热至低于所述至少一种聚合物纤维的熔点的温度，持续一段时长。
48.如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述温度约为185-200°F。
49.如权利要求47所述的方法，其特征在于，所述时长约为15分钟。
50.如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述加工包括对所述纤维段进行成形和对所述纤维段进行加热。
51.如权利要求50所述的方法，其特征在于，所述成形包括绕着具有形状的表面缠绕所述纤维段。
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