CN108129490B - 一种制备依维莫司无定形固体的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种制备依维莫司无定形固体的方法，属于医药领域。本发明方法包括以下步骤：(1)将依维莫司溶于有机溶剂中，得含依维莫司的溶液；其中，所述有机溶剂为腈类、醇类、酮类或呋喃；(2)向步骤(1)所得的溶液中加入水，浓缩，过滤，干燥，得依维莫司无定形固体。本发明方法操作方便，处理的样品量大，便于工业化，且收率较高，高达94％；同时，由于母液最终几乎只剩下水，对依维莫司几乎无溶解性，母液无需回收再精制，母液中的损失几乎可忽略不计，将少了工序，降低了后处理成本。

Description

一种制备依维莫司无定形固体的方法

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种依维莫司无定形固体的制备工艺。

背景技术

依维莫司又名40-0-(2-羟基)乙基雷帕霉素，英文名everolimus，分子式：C₅₃H₈₃NO₁₄，分子量：958.22，结构式如式1所示：

依维莫司是一种mTOR的抑制剂(雷帕霉素哺乳动物靶点)，PI3K/AKT通路下游的一种丝氨酸苏氨酸激酶。依维莫司由瑞士诺华公司(Novartis)最先研制开发，商品名Certican，2003年首次在瑞典上市，在2006年已全面占领欧洲市场。

依维莫司临床上主要用来预防肾移植和心脏移植手术后的排斥反应。其作用机制主要包括免疫抑制作用、抗肿瘤作用、抗病毒作用、血管保护作用。常与环孢素等其他免疫抑制剂联合使用以降低毒性。此外，除了肾细胞癌，依维莫司也正在进行对神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、其他癌症以及结节性硬化症的研究，可作为单一制剂或者与现有的癌症治疗方法合用。

CN102464669B虽然提供了一种无定形依维莫司的制备方法，将依维莫司溶于醚中，向其中滴加烷烃或环烷烃，析出无定形固体。这种方法不仅需要用到两种有机溶剂，而且最终得到的产品收率较低，最高收率仅为82％，无法满足市场需求。

鉴于依维莫司在医药领域的用途越来越广泛，对制备得到的依维莫司进行后处理，得到一种纯度高的依维莫司无定形固体，以更进一步扩大其应用领域，就变得非常有必要。因此，亟需一种操作方便、处理量大、便于工业化的制备方法来得到依维莫司无定形固体。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种制备依维莫司无定形固体的方法。

本发明提供了一种制备依维莫司无定形固体的方法，它包括以下步骤：

(1)将依维莫司溶于有机溶剂中，得含依维莫司的溶液；其中，所述有机溶剂为腈类、醇类、酮类或呋喃；

(2)向步骤(1)所得的溶液中加入水，浓缩，过滤，干燥，得依维莫司无定形固体。

步骤(1)中，所述腈类为乙腈。

步骤(1)中，所述醇类为C₁～C₄的醇。

优选地，所述醇类为甲醇或乙醇。

步骤(1)中，所述酮类为C₃～C₅对称或不对称酮。

优选地，所述酮类为丙酮。

步骤(1)中，所述依维莫司与有机溶剂的质量体积比为1:1～100g/m1；优选地，所述依维莫司与有机溶剂的质量体积比为1:1～20g/m1；更优选地，所述依维莫司与有机溶剂的质量体积比为1:5g/m1。

步骤(2)中，所述依维莫司与水的质量体积比为1:0.1～50g/m1；优选地，所述依维莫司与水的质量体积比为1:5～20g/m1。

步骤(2)中，所述浓缩是将其体积浓缩至初始体积的0.1～1。

优选地，所述浓缩是将其体积浓缩至初始体积的0.1～0.3。

本发明中：

“C₁～C₄的醇”是指含有一个至四个碳原子的直链或支链的伯-、仲-、叔-醇。

“C₃～C₅对称或不对称酮”是指含有三个至五个碳原子的直链或支链的对称或不对称的酮。

“体积浓缩至初始体积的1/6”是指浓缩后的体积与浓缩前的体积比为1：6。

本发明的有益效果：本发明方法只需将依维莫司溶于酮类或醇类溶剂中，滴加水，即可析出无定形固体，操作方便，处理的样品量大，便于工业化，且收率较高，高达94％；且由于母液最终几乎只剩下水，对依维莫司几乎无溶解性，母液无需回收再精制，母液中的损失几乎可忽略不计的同时亦有利于减小环境污染。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

附图说明

图1为实施例1方法纯化得到的依维莫司无定形固体的X射线衍射光谱图，其中，横坐标是2θ角，纵坐标是峰强度。

具体实施方式

本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。

实施例1

将1g依维莫司精致品溶于5ml甲醇，室温搅拌溶清，搅拌下缓慢滴加15ml纯净水，溶液开始有浑浊现象析出固体，过滤，真空干燥得0.66g类白色无定形依维莫司，纯度>99％。

其X射线衍射光谱如图1所示，具体条件为：

仪器：Rigaku D/max-2200；

操作方法：Cu靶连续扫描扫描速度：4°/分钟；

扫描范围：5°～60°。

实施例2

将1g依维莫司粗品溶于5ml丙酮，室温搅拌溶清，搅拌下缓慢滴加10ml纯净水，减压浓缩至约原来的1/3体积，析出大量固体，过滤，真空干燥得0.9g类白色无定形依维莫司，纯度>99％。所得产品的谱图同实施例1。

实施例3

将(1.0g)依维莫司粗品溶于(5.0mL)丙酮，室温搅拌溶清，搅拌下缓慢滴加(1.0mL)纯净水，溶液变浑浊，浓缩悬浊液到原体积1/6，析出大量固体，过滤，滤饼用纯净水充分洗涤，真空干燥得总共0.94g类白色无定形依维莫司，纯度>99％，其X射线衍射光谱如图1所示。

实施例4

将1g依维莫司粗品溶于5ml乙醇，室温搅拌溶清，搅拌下缓慢滴加15ml纯净水，溶液开始有浑浊现象析出固体，过滤，真空干燥得类白色无定形依维莫司，纯度>99％，其X射线衍射光谱同实施例1。

实施例5

将1g依维莫司粗品溶于5ml异丙醇，室温搅拌溶清，搅拌下缓慢滴加15ml纯净水，溶液开始有浑浊现象析出固体，过滤，真空干燥得类白色无定形依维莫司，纯度>99％，其X射线衍射光谱如图1所示。

实施例6

将1g依维莫司粗品溶于5ml乙腈，室温搅拌溶清，搅拌下缓慢滴加10ml纯净水，减压浓缩至约原来的1/3体积，析出大量固体，过滤，真空干燥得类白色无定形依维莫司，纯度>99％。所得产品的谱图同实施例1。

实施例7

将1g依维莫司粗品溶于10ml丙酮，室温搅拌溶清，搅拌下缓慢滴加10ml纯净水，减压浓缩至约原来的1/5体积，析出大量固体，过滤，真空干燥得类白色无定形依维莫司，纯度>99％。所得产品的谱图同实施例1。

综上，本发明方法只需将依维莫司溶于酮类或醇类溶剂中，滴加水，即可析出无定形固体，操作方便，处理的样品量大，便于工业化，且收率较高，高达94％，且由于母液最终几乎只剩下水，对依维莫司几乎无溶解性，母液无需回收再精制，母液中的损失几乎可忽略不计的同时亦有利于减小环境污染。

Claims (1)

1.一种制备依维莫司无定形固体的方法，其特征在于：它包括以下步骤：

（1）将依维莫司溶于有机溶剂中，得含依维莫司的溶液；其中，所述有机溶剂为酮类；

（2）向步骤（1）所得的溶液中加入水，浓缩，过滤，干燥，得依维莫司无定形固体；

步骤（1）中，所述酮类为丙酮；

步骤（1）中，所述依维莫司与有机溶剂的质量体积比为1:5g/m1；

步骤（2）中，所述依维莫司与水的质量体积比为1:1~10g/m1；

步骤（2）中，所述浓缩是将其体积浓缩至初始体积的0.1~0.3。

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