CN108096272A - 一种儿童皮肤用抗真菌感染产品及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种儿童皮肤用抗真菌感染产品，所述产品包括以下质量百分比的原料：壳聚糖衍生物0.5‑20％；保湿剂0.1‑5％；增稠剂10‑50％；灭菌水25‑89.4％；本发明还公开一种儿童皮肤用抗真菌感染产品的制备方法；本发明所用的壳聚糖衍生物是壳聚糖和羧甲基壳聚糖或壳聚糖和羧甲基壳聚糖混合物经碱性氨基酸或其寡聚物改性得到的，其提高了壳聚糖衍生物的抗菌性能，使抗真菌感染产品对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和白色念珠菌均有90％以上的抗菌能力；本发明所用抗菌成分为高分子材料，作为儿童皮肤用抗真菌感染产品不会被透皮吸收，具有良好的安全性，且无耐药性。

Description

一种儿童皮肤用抗真菌感染产品及其制备方法

技术领域

本发明涉及医用技术领域，具体涉及一种儿童皮肤用抗真菌感染产品及其制备方法。

背景技术

儿童由于皮肤薄嫩，抗损伤和抗病能力差，容易被细菌感染。皮肤真菌感染是较为常见的儿童疾病之一，如体癣、头癣、足癣、花斑糠疹、真菌性湿疹等。由于市场上儿童专用的抗皮肤真菌感染产品匮乏，儿童减量使用成人抗真菌感染产品是普遍现象。成人该类产品的有效成分通常为小分子抗菌剂或抗生素，易被儿童皮肤吸收，这为儿童的健康和发育带来很大安全隐患。因此，为儿童提供安全、有效的抗皮肤真菌感染产品成为亟待解决的问题。

壳聚糖是一种碱性多糖，具有生物相容性和生物可降解性，及抗菌性能。目前，一些发明专利或发明专利申请涉及采用壳聚糖及其衍生物制备的抗菌用品，例如CN104027300A公布了一种抗菌壳聚糖凝胶剂及其制备方法，它是以高分子量和低分子量壳聚糖为主要抗菌成分，辅以抗菌增效剂、胶凝剂、组织细胞修复辅料等制备得到的。CN104586753A公布的一种羧甲基壳聚糖抗菌喷膜剂及其制备方法，它是由羧甲基壳聚糖和增塑剂制备得到的。CN103316033B公布了一种凝胶剂及其用途，它的抗菌成分为壳聚糖类聚合物，是甲壳素、水溶性壳聚糖、羧甲基壳聚糖、酰化壳聚糖、烷基化壳聚糖、羟基化壳聚糖、壳聚糖季铵盐、壳聚寡糖、壳聚糖硫酸酯中的一种或几种。然而，由于壳聚糖溶解性差、羧甲基壳聚糖电负性强，它们的抗菌性能不足以满足实际需要；然而有相对较好抗菌性能的改性壳聚糖，如壳聚糖季铵盐等，具有较强的细胞毒性，生物安全性不够理想。

与上述技术不同，本发明使用的壳聚糖衍生物是壳聚糖、羧甲基壳聚糖或者壳聚糖和羧甲基壳聚糖混合物经碱性氨基酸或其寡聚物改性得到的。精氨酸和赖氨酸是碱性带正电的水溶性天然氨基酸，作为药用辅料具有良好的抗凝血性、吸附性和优异的生物相容性。将精氨酸和赖氨酸或其寡聚物通过化学键接枝到壳聚糖和羧甲基壳聚糖主链上，能够有效改善材料的抗菌性能，并大大提高抗菌材料的生物安全性。本发明使用的壳聚糖衍生物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和白色念珠菌均有较好的抗菌效果，低细胞毒性，并且对皮肤无刺激性、不致敏。此外，本发明使用的壳聚糖衍生物为高分子材料，它与细胞表面相互作用形成高分子膜，使细胞内外物质的正常代谢和运转受到限制，从而实现抑菌效果，并不产生耐药性。

本发明旨在开发一种适用于儿童皮肤、安全有效、无耐药性的外用抗真菌感染产品。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种儿童皮肤用抗真菌感染产品，该抗真菌感染产品可用于各种真菌感染引起的体癣、头癣、手癣、足癣、股癣、花斑糠疹、真菌性湿疹和间擦疹等。

本发明的另一个目的在于提供一种儿童皮肤用抗真菌感染产品的制备方法。

为达到上述目的，本发明采用下述技术方案：

一种儿童皮肤用抗真菌感染产品，所述产品包括以下质量百分比的原料：

进一步，所述壳聚糖衍生物为如下式(1)至式(4)结构式中的一种或多种：

式(1)中，x、y、z、b和c为自然数，0≤x≤10⁴，0≤y≤10⁴，0≤z≤10⁴，1≤b≤10³，1≤c≤10³，且y和z不同时为0；

式(2)中，x、y、z、a、b和c为自然数，0≤x≤10⁴，0≤y≤10⁴，0≤z≤10⁴，1≤a≤10，1≤b≤10³，1≤c≤10³，且y和z不同时为0；

式(3)中，x、y、z、b和c为自然数，0≤x≤10⁴，0≤y≤10⁴，0≤z≤10⁴，1≤b≤10³，1≤c≤10³，且y和z不同时为0；

式(4)中，x、y、z、a、b和c为自然数，0≤x≤10⁴，0≤y≤10⁴，0≤z≤10⁴，1≤a≤10，1≤b≤10³，1≤c≤10³，且y和z不同时为0；

进一步，所述保湿剂为甘油、丁二醇、丙二醇、己二醇和硅氧烷中的一种或多种。

本发明的抗真菌感染产品中添加保湿剂能够有效地提高抗真菌感染产品保湿效果，避免涂抹产品后出现起皮或皮肤紧绷等，提供较好的使用舒适度。

进一步，所述增稠剂为聚乙烯醇、聚氧乙烯和山梨醇中的一种或多种。

优选地，所述增稠剂为聚乙烯醇或聚氧乙烯；更优选地，所述聚乙烯醇的平均分子量为20000-150000Da；聚氧乙烯平均分子量为400-8000Da。

本发明所述聚乙烯醇或聚氧乙烯的平均分子量优选范围可以保证本发明制备的抗真菌感染产品具有理想的粘度。

由于壳聚糖原料脱乙酰度不同，壳聚糖含有不同比例的未脱乙酰单元，如式(6)所示；羧甲基壳聚糖是壳聚糖的羧甲基化产物，由于羧甲基取代度不同，羧甲基壳聚糖会含有不同比例的未羧甲基化单元，如式(6)或式(7)所示；

作为本领域公知常识，通常用通式(7)来表示壳聚糖，通式(8)来表示羧甲基壳聚糖。但是本领域技术人员应当知晓，壳聚糖原料分子链中会含有未脱乙酰单元，羧甲基壳聚糖原料分子链中会含有部分未脱乙酰和部分未羧甲基化的单元

进一步，所述壳聚糖衍生物的重均分子量为5×10³-10⁶Da，脱乙酰度为50-100％，羧甲基取代度在0-100％。

优选地，所述壳聚糖衍生物的重均分子量为10⁴-2×10⁵Da，脱乙酰度为90-100％；所述脱乙酰度为90-100％使得壳聚糖衍生物具有了理想的抗菌性能和水溶性。

一种儿童皮肤用抗真菌感染产品的制备方法，包括如下步骤：

1)按权利要求1所述的质量百分比称取各原料，备用；

2)将所述壳聚糖衍生物、稳定剂和无菌水混合，得第一混合液；

3)将增稠剂和无菌水混合，然后加热至增稠剂充分溶解或溶胀，得第二混合液；

4)将所述第一混合液和第二混合液混合并搅拌均匀，得儿童皮肤用抗真菌感染产品。

本发明所述壳聚糖衍生物是壳聚糖、羧甲基壳聚糖或者壳聚糖和羧甲基壳聚糖的混合物经碱性氨基酸或其寡聚物改性得到的；与壳聚糖或羧甲基壳聚糖相比，其在抗菌性能方面得到了较大提高；与普遍使用的有机小分子改性壳聚糖或羧甲基壳聚糖相比，其生物相容性得到了明显的改善，同时具有高效抗菌的能力和良好的生物安全性。

特别注意：本发明中出现的所有分子结构式中，各个重复单元的排列顺序并非是完全按照结构式中所标注的顺序，而是采取无规则的排列方式在高分子链中排列组合的。

本发明的有益效果如下：

1、本发明带有氨基酸链段的壳聚糖衍生物具有良好的生物安全性，在使用浓度范围内，对皮肤无刺激性、不致敏。

2、本发明所用的壳聚糖衍生物是壳聚糖、羧甲基壳聚糖或者壳聚糖和羧甲基壳聚糖混合物经碱性氨基酸改性得到的，大大提高了壳聚糖衍生物的抗菌性能，使其对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和白色念珠菌均有90％以上的抗菌性能。

3、本发明所用抗菌成分是高分子材料，作为儿童皮肤用抗真菌感染产品不会被透皮吸收，具有良好的安全性，无耐药性。

具体实施方式

为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。

实施例1

一种儿童皮肤用抗真菌感染产品，所述产品包括以下质量百分比的原料：

所述壳聚糖衍生物为结构式(2)所示的物质，脱乙酰度为95％，分子量为10⁵Da；

所述保湿剂为甘油；

所述增稠剂为聚氧乙烯和聚乙烯醇的混合物；所述聚氧乙烯的平均分子量为400-1500Da；所述聚乙烯醇的平均分子量为100000-200000Da；所述混合物中聚氧乙烯和聚乙烯醇的质量比为1：10，以保证所述抗真菌感染产品粘度在0.75-5Pa·s的范围。

一种儿童皮肤用抗真菌感染产品的制备方法，包括如下步骤：

1)按上述质量百分比称取原料，备用；

2)将所述壳聚糖衍生物、保湿剂和无菌水混合，得第一混合液；

3)将增稠剂和无菌水混合，然后加热至增稠剂充分溶解或溶胀，得第二混合液；

4)将所述第一混合液和第二混合液混合并搅拌均匀，得儿童皮肤用抗真菌感染产品A。

实施例2

一种儿童皮肤用抗真菌感染产品，所述产品包括以下质量百分比的原料：

所述壳聚糖衍生物为结构式(1)所示的物质，脱乙酰度为85％，分子量为10⁶Da；

所述保湿剂为甘油和丙二醇的混合物，所述混合物中甘油和丙二醇的质量比为2：1；

所述增稠剂为聚乙烯醇和山梨醇；所述聚乙烯醇的平均分子量为30000-70000Da；所述混合物中聚氧乙烯和山梨醇的质量比为1：1；以保证所述抗真菌感染产品粘在5-15Pa·s。

一种儿童皮肤用抗真菌感染产品的制备方法，包括如下步骤：

1)按上述质量百分比称取原料，备用；

2)将所述壳聚糖衍生物、保湿剂和无菌水混合，得第一混合液；

3)将增稠剂和无菌水混合，然后加热至增稠剂充分溶解或溶胀，得第二混合液；

4)将所述第一混合液和第二混合液混合并搅拌均匀，得儿童皮肤用抗真菌感染产品B。

实施例3

一种儿童皮肤用抗真菌感染产品，所述产品包括以下质量百分比的原料：

所述壳聚糖衍生物为结构式(3)所示的物质，脱乙酰度为95％，分子量为5×10³Da，羧甲基化度为60％；

所述保湿剂为硅氧烷和丁二醇的混合物；所述混合物中硅氧烷和丁二醇的质量比为1：1；

所述增稠剂为聚乙烯醇和山梨醇的混合物；所述聚乙烯醇的平均分子量为700000-150000Da；所述混合物中聚氧乙烯和山梨醇的质量比为1：1；以保证所述抗真菌感染产品粘在0.75-2.5Pa·s。

一种儿童皮肤用抗真菌感染产品的制备方法，包括如下步骤：

1)按上述质量百分比称取各原料，备用；

2)将所述壳聚糖衍生物、保湿剂和无菌水混合，得第一混合液；

3)将增稠剂和无菌水混合，然后加热至增稠剂充分溶解或溶胀，得第二混合液；

4)将所述第一混合液和第二混合液混合并搅拌均匀，得儿童皮肤用抗真菌感染产品C。

实施例4

一种儿童皮肤用抗真菌感染产品，所述产品包括以下质量百分比的原料：

所述壳聚糖衍生物为结构式(1)和结构式(4)所示的物质，脱乙酰度为85％，分子量为106Da，结构式(4)物质羧甲基化度为90％；所述结构式(1)和结构式(4)所示物质质量比为3：1；

所述保湿剂为甘油和己二醇；所述保湿剂甘油和己二醇的质量比为1：1；

所述增稠剂为聚乙烯醇、山梨醇和聚氧乙烯的混合物；所述聚乙烯醇的平均分子量为30000-50000Da；所述聚氧乙烯的平均分子量为800-1500Da；所述混合物中聚乙烯醇、山梨醇和聚氧乙烯的质量比为1：1：4；以保证所述抗真菌感染产品粘在10-25Pa·s。

一种儿童皮肤用抗真菌感染产品的制备方法，包括如下步骤：

1)按上述质量百分比称取各原料，备用；

2)将所述壳聚糖衍生物、保湿剂和无菌水混合，得第一混合液；

3)将增稠剂和无菌水混合，然后加热至增稠剂充分溶解或溶胀，得第二混合液；

4)将所述第一混合液和第二混合液混合并搅拌均匀，得儿童皮肤用抗真菌感染产品D。

实施例5

一种儿童皮肤用抗真菌感染产品，所述产品包括以下质量百分比的原料：

所述壳聚糖衍生物为结构式(1)和结构式(3)所示的物质，脱乙酰度为100％，分子量为2×10⁵Da，结构式(3)所示物质羧甲基化度为50％；所述结构式(1)和结构式(3)所示物质质量比为1：1。

所述保湿剂为甘油、丁二醇和己二醇的混合物；所述甘油、丁二醇和己二醇的质量比为2：1：1；

所述增稠剂为聚氧乙烯；所述聚氧乙烯的平均分子量为1000-8000Da；以保证所述抗真菌感染产品粘在25-50Pa·s。

一种儿童皮肤用抗真菌感染产品的制备方法，包括如下步骤：

1)按上述质量百分比称取各原料，备用；

2)将所述壳聚糖衍生物、保湿剂和无菌水混合，得第一混合液；

3)将增稠剂和无菌水混合，然后加热至增稠剂充分溶解或溶胀，得第二混合液；

4)将所述第一混合液和第二混合液混合并搅拌均匀，得儿童皮肤用抗真菌感染产品E。

实施例6

一种儿童皮肤用抗真菌感染产品，所述产品包括以下质量百分比的原料：

所述壳聚糖衍生物为结构式(4)所示的物质，脱乙酰度为50％，分子量为10⁴Da，羧甲基化度为100％；

所述稳定剂为硅氧烷；

所述增稠剂为聚乙烯醇和山梨醇的混合物；所述聚乙烯醇的平均分子量为50000～70000Da；所述混合物中聚氧乙烯和山梨醇的质量比为1：4；以保证所述抗真菌感染产品粘在1～5Pa·s。

一种儿童皮肤用抗真菌感染产品的制备方法，包括如下步骤：

1)按上述质量百分比称取各原料，备用；

2)将所述壳聚糖衍生物、保湿剂和无菌水混合，得第一混合液；

3)将增稠剂和无菌水混合，然后加热至增稠剂充分溶解或溶胀，得第二混合液；

4)将所述第一混合液和第二混合液混合并搅拌均匀，得儿童皮肤用抗真菌感染产品F。

对比例1

一种儿童皮肤用抗真菌感染产品，所述产品包括以下质量百分比的原料：

所述羧甲基壳聚糖的脱乙酰度为58％，分子量为10⁶Da，羧甲基化度为95％；

一种儿童皮肤用抗真菌感染产品的制备方法，包括如下步骤：

1)按上述质量百分比称取各原料，备用；

2)将所述羧甲基壳聚糖、甘油、聚乙烯醇和无菌水混合并搅拌使其充分溶解，得产品G。

实施例7抗真菌性能测试

一、对白色念珠菌的杀菌效果检测

按照GB15979-2002《一次性使用卫生用品卫生标准》附录C的方法，分别将产品A至G对白色念珠菌的杀菌效果进行测试。

测试方法：将0.1mL(10⁵CFU/mL)菌液和5mL样品(所述样品为产品A至G中的任意一种)混合；10min后取混合液0.5mL和4.5mL的PBS于试管内混合，并进行稀释；取0.5mL稀释液用15mL琼脂培养基做倾注；37℃下培养24小时，做活菌菌落计数(结果见表1)。

二、对家兔急性毒性检测

按照卫生部2002年版《消毒技术规范》的方法，分别将产品A至G对家兔的急性毒性进行检测

1、完整皮肤刺激性实验

在试验前24小时将家兔背部脊柱两侧的毛去掉，次日将样品(所述样品为产品A至G中的任意一种)直接涂抹在面积为2.5×2.5cm的一侧去毛皮肤上，并采用纱布进行包扎；包扎4小时后用水清洗，除去残留物；每天进行一次上述涂抹，连续涂抹14天，并进行检测(结果见表1)。

2、一次破损皮肤刺激实验

将家兔背部脊柱两侧的毛去掉，在2.5×2.5cm的去毛皮肤上，用75％酒精消毒暴露皮肤；待酒精挥发后，用折射针头在皮区内划一个“井”形的破损伤口，涂抹样品，并进行检测(结果见表1)。

3、眼黏膜刺激实验

取样品0.1mL涂抹在家兔一侧眼结膜囊内，使眼睛被动闭合4秒；30秒后用生理盐水冲洗家兔的眼睛；分别观察给样品1、24、48、72小时、7天、14天和21天后家兔角膜、虹膜和结膜的损伤与恢复情况；若72小时仍未观察到刺激反应，或者第7天，或者第14天眼睛刺激反应完全恢复，即可提前终止试验，并进行检测(结果见表1)。

4、阴道黏膜刺激实验

将导管湿润后，轻柔地插入家兔阴道4-5cm，并用注射器缓慢注入2mL样品，抽出导管，完成染毒；按照上述方法，每隔24小时重复染毒一次，连续5天；最后一次染毒后24小时，采用气栓法处死动物，去除完整阴道，观察是否有充血、水肿等现象，并进行组织病理学切片检查(结果见表1)。

表1.产品A-G检测结果统计表。

测试结果表明：实施例A-F按照GB15979-2002《一次性使用卫生用品卫生标准》附录C的方法进行测试，结果显示对白色念珠菌作用10min的杀灭率在90％以上，效果非常好。对比例G由于使用的羧甲基壳聚糖带有较强电负性，并且聚氧乙烯也具有良好的生物相容性，所以产品抗菌效果不理想。实施例A-G按照卫生部2002年版《消毒技术规范》的标准方法进行检测，皮肤、眼粘膜和阴道黏膜刺激试验结果均为阴性，表明上述产品无刺激性，均具有良好的生物安全性。

显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。

Claims (6)

1.一种儿童皮肤用抗真菌感染产品，其特征在于，所述产品包括以下质量百分比的原料：

2.根据权利要求1所述一种儿童皮肤用抗真菌感染产品，其特征在于，所述壳聚糖衍生物为如下式(1)至式(4)结构式中的一种或多种：

式(1)中，x、y、z、b和c为自然数，0≤x≤10⁴，0≤y≤10⁴，0≤z≤10⁴，1≤b≤10³，1≤c≤10³，且y和z不同时为0；

式(2)中，x、y、z、a、b和c为自然数，0≤x≤10⁴，0≤y≤10⁴，0≤z≤10⁴，1≤a≤10，1≤b≤10³，1≤c≤10³，且y和z不同时为0；

式(3)中，x、y、z、b和c为自然数，0≤x≤10⁴，0≤y≤10⁴，0≤z≤10⁴，1≤b≤10³，1≤c≤10³，且y和z不同时为0；

式(4)中，x、y、z、a、b和c为自然数，0≤x≤10⁴，0≤y≤10⁴，0≤z≤10⁴，1≤a≤10，1≤b≤10³，1≤c≤10³，且y和z不同时为0。

3.根据权利要求1所述一种儿童皮肤用抗真菌感染产品，其特征在于，所述保湿剂为甘油、丁二醇、丙二醇、己二醇和硅氧烷中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述一种儿童皮肤用抗真菌感染产品，其特征在于，所述增稠剂为聚乙烯醇、聚氧乙烯和山梨醇中的一种或多种。

5.根据权利要求1或2所述一种儿童皮肤用抗真菌感染产品，其特征在于，所述壳聚糖衍生物的重均分子量为5×10³-10⁶Da，脱乙酰度为50-100％，羧甲基取代度为0-100％。

6.一种如权利要求1所述儿童皮肤用抗真菌感染产品的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)按权利要求1所述的质量百分比称取各原料，备用；

2)将所述壳聚糖衍生物、稳定剂和无菌水混合，得第一混合液；

3)将增稠剂和无菌水混合，然后加热至增稠剂充分溶解或溶胀，得第二混合液；

4)将所述第一混合液和第二混合液混合并搅拌均匀，得儿童皮肤用抗真菌感染产品。