CN108096257A - 阿司匹林在制备治疗nsclc药物中的应用 - Google Patents

阿司匹林在制备治疗nsclc药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于肿瘤药物领域，具体公开了阿司匹林在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用。相对于单独使用奥西替尼治疗EGFR(+)非小细胞肺癌，将阿司匹林与奥西替尼联合用药可以有效的抑制EGFR(+)非小细胞肺癌细胞的增殖，促进EGFR(+)非小细胞肺癌细胞的凋亡。阿司匹林与奥西替尼联合用药增强了非小细胞肺癌患者对EGFR‑TKI的敏感性，克服奥西替尼容易耐药的缺陷，提高奥西替尼的治疗有效时间，可进一步改善EGFR(+)非小细胞肺癌患者的预后。

Description

阿司匹林在制备治疗NSCLC药物中的应用
技术领域
本发明属于肿瘤药物领域，特别涉及阿司匹林在制备克服奥西替尼获得性耐药的药物中的应用。
背景技术
目前，肺癌，尤其是非小细胞肺癌(NSCLC)已经成为威胁人类健康的主要疾病，表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)是目前被多国批准并广泛应用于进展或难治性非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的以EGFR为靶点的小分子靶向药物。目前第一代EGFR-TKI药物已广泛应用于国内外的晚期非小细胞肺癌患者中。目前在美国、欧盟以及中国已经上市。其具有高选择性和低毒性的优势，在改善晚期NSCLC的近远期疗效与生活质量中的作用显示出令人鼓舞的前景，但是随着治疗时间的加长，最终都会出现获得性耐药。而EGFR-TKI药物在治疗过程中发生获得性耐药性，是肿瘤治疗无效的主要原因之一，如何解决EGFR-TKI药物的获得性耐药问题，是亟待解决的一重大难题。目前解决第一代EGFR-TKI药物耐药的最好方法就是使用第三代EGFR-TKI奥西替尼治疗，但是奥西替尼同样存在获得性耐药难题，到目前为止，还没有出现可以有效解决奥西替尼获得性耐药的临床用药策略。
发明内容
本发明提供了一种阿司匹林与奥西替尼联合在制备治疗非小细胞肺癌中的应用。这种联合用药可以克服奥西替尼在治疗非小细胞肺癌时出现的获得性耐药，并且可以增加非小细胞肺癌对奥西替尼的敏感性，为解决奥西替尼治疗NSCLC发生获得性耐药提供了新的思路和临床解决方法。
本发明的NSCLC是指非小细胞肺癌(nonsmall-cell lung cancer)，NSCLC占所有肺癌病例的80％-85％。
本发明的阿司匹林与奥西替尼联合作用是包括两种服用方式，第一是同时放置于一个包装物中，这样可以间隔服用，比如在饭前和饭后分别从上述包装物中取出某个制剂单元间隔服用；第二种方式是放置于一个胶囊中，这样可以同时服用。
本发明的阿司匹林与奥西替尼联合作用制备的固体制剂单元，所述制剂单元包括口服固体制剂、液体制剂。所述固体制剂包括片剂、胶囊、散剂、颗粒剂等本领域的公知全部固体制剂；所述液体制剂包括注射液、口服液、糖浆等全部液体制剂。
本发明提供了所述阿司匹林联合奥西替尼用药在抗药物耐药性中的用途。
优选的，所述非小细胞肺癌为EGFR阳性非小细胞肺癌。
优选的，所述EGFR阳性非小细胞肺癌为EGFR敏感突变阳性非小细胞肺癌
优选的，所述阿司匹林与奥西替尼联合用药，所述50mg-300mg的阿司匹林药物能增敏或克服20-160mg的奥西替尼所发生的耐药性。
优选的，阿司匹林与奥西替尼联合在制备用于抑制非小细胞肺癌细胞增殖的抑制剂中的应用。
优选的，阿司匹林与奥西替尼联合在制备用于促进非小细胞肺癌细胞凋亡的促进剂中的应用。
优选的，治疗非小细胞肺癌的药物中包括了奥西替尼，以及用于与所述奥西替尼联合应用的阿司匹林。
阿司匹林与奥西替尼联合用药在抑制肿瘤细胞增殖中的应用。
阿司匹林与奥西替尼联合用药在促进肿瘤细胞凋亡中的应用
本发明益处
本发明的研究首次发现了阿司匹林的新用途，其有助于克服奥西替尼获得性耐药，增加奥西替尼对NSCLC的疗效，即相对于单独使用奥西替尼，阿司匹林与奥西替尼联合用药可以明显抑制EGFR(+)NSCLC细胞的增殖速度并促进EGFR(+)NSCLC肿瘤细胞的凋亡，联合用药的抗EGFR(+)NSCLC细胞的效果明显好于单独使用奥西替尼的效果，从而增强肺癌患者对奥西替尼的敏感性，克服奥西替尼容易耐药的缺点，提高晚期NSCLC患者的治疗效果。
附图说明
为了更清楚的说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图简单的介绍，应当理解，以下附图仅显示出本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定。
图1是本发明的阿司匹林与奥西替尼联合用药在敏感细胞H1975，PC-9GR和对应耐药细胞H1975-OR，PC9GR-OR的敏感性试验结果，其中，横坐标表示奥西替尼的浓度梯度，纵坐标表示细胞株的存活率，阿司匹林的浓度是200mmol/L；
图2是本发明的阿司匹林与奥西替尼联合用药在耐药细胞株H1975-OR中对增殖的影响(克隆形成)；
图3是本发明的阿司匹林与奥西替尼联合用药在耐药细胞株PC9GR-OR中对增殖的影响(Ki67染色)；
图4是本发明的阿司匹林与奥西替尼联合用药在耐药细胞株H1975-OR中对凋亡的影响(Annexin V-PI染色)。其中，阿司匹林单药：Annexin V阳性比例4.32％，PI阳性比例5.26％；奥西替尼单药：Annexin V阳性比例5.67％，PI阳性比例7.24％；阿司匹林联合奥西替尼Annexin V阳性比例24.21％，PI阳性比例11.91％；
图5是本发明的阿司匹林与奥西替尼联合用药在裸鼠体内肿瘤变化情况示意图与裸鼠体内肿瘤体积曲线；其中，横坐标weeks post-drug application表示给药后周数；纵坐标Tumor volume(mm3)表示肿瘤体积。cells injection表示注射肿瘤细胞；drugapplication及tumor-50mm3表示待移植瘤体积达50mm3左右时给予药物；TKI alone和TKIand Asp分别表示单独应用奥西替尼和同时应用奥西替尼与阿司匹林；water表示应用水的空白对照组；Asp alone表示阿司匹林组；tumor volume measurement和sacirifice(4w)表示药物给药4周后处死裸鼠，测量肿瘤最终体积。
具体实施方式
以下实施例仅是对本发明的进一步阐述与说明，而不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。
实施例1体外实验
实验步骤如下：
(1)对两种敏感细胞H1975，PC-9GR和对应的耐药细胞H1975-OR,PC9GR-OR分别进行扩增，分别收集对数期的癌细胞株,用胰蛋白酶消化细胞，离心细胞悬液，使细胞沉积下来。用培养基重悬细胞，计数；
(2)计数后将细胞密度稀释至2×104/ml，用加样器在平底96孔板的各孔中加入100μl细胞悬液，每孔含2000个细胞；将接种好细胞的96板放入5％CO2，37℃和90％湿度下细胞培养箱中过夜培养；
(3)次日配置200mmol/L阿司匹林，加入奥西替尼的浓度梯度，共设8个浓度，每个浓度设5个复孔；每种细胞实验共三组，具体如下：
敏感株H1975/PC-9GR：(0，0.001，0.01，0.1，1，2，4，8)mmol/L奥西替尼；
耐药株H1975-OR/PC9GR-OR：(0，0.001，0.01，0.1，1，2，4，8)mmol/L奥西替尼；
耐药株H1975-OR/PC9GR-OR+200mmol/L阿司匹林：200mmol/L阿司匹林+(0，0.001，0.01，0.1，1，2，4，8)mmol/L奥西替尼；
(4)96孔板的细胞给药后，置入5％CO2，37℃和90％湿度下细胞培养箱继续培养48h。
(5)倒置显微镜下观察药物的作用效果。
(6)弃加药的培养基，每孔重新加入100μl新鲜10％FBS培养液，在加入含10ulMTT(5mg/ml，即0.5％MTT)，继续培养4h。
(7)采用MTT方法计算肺癌细胞的活性，在MTT加入培养4h后，结晶充分形成，彻底去掉孔内培养液，每孔加入150μl二甲基亚砜，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪OD 490nm处测量各孔的吸光值。
结果如图1所示：
由图1可知，加入阿司匹林之后，耐药细胞株H1975-OR对奥西替尼的IC50从4.57μM下降至0.4μM(统计学分析有显著差异，p<0.01)；耐药细胞株PC-9GROR对奥西替尼的IC50从419nM下降至7.13nM。数据运用公式RQ＝2-△△Ct进行分析，每种样本均经过3次独立实验验证。统计学方法，每次试验重复三次以上，书库资料用均数±标准差(±s)表示，用SPSS16.0进行统计学处理P<0.05表示差异有统计学意义。(统计学分析有显著差异，p<0.01)。
实施例2体外实验
实验步骤如下：
1.克隆形成实验
(1)敏感细胞和耐药细胞消化后接种于6孔板，500个细胞每孔；
(2)培养24h后，分组给药：敏感细胞对照组、敏感细胞加奥西替尼组，耐药细胞对照组，耐药细胞加阿司匹林组，耐药细胞加奥西替尼组，耐药细胞阿司匹林与奥西替尼联用组。阿司匹林(200mmol/L)、奥西替尼(3mmol/L)，对照组不处理；继续培养12d至形成肉眼可见的克隆为止，弃培养基。
(3)用磷酸盐缓冲液(PBS)短时浸洗，4％多聚甲醛的PBS溶液固定20min，再用PBS洗涤，0.1％结晶紫染色20min，然后用流水缓慢洗去染色液，室温自然干燥。
(4)低倍镜下观察克隆形成，以大于50个细胞为标准计数，各孔克隆数，实验重复3次。
2.Ki67染色
(1)将无菌的盖玻片置入6孔板中，加入细胞2.5×105个/孔，轻晃摇匀。将6孔板置于37℃、5％CO2恒温细胞培养箱过夜，等待细胞贴壁。
(2)加入0.5umol/L奥西替尼和/或200umol/L阿司匹林处理细胞，放回37℃、5％CO2恒温细胞培养箱继续培养48h。
(3)吸弃培养液，用PBS洗细胞爬片5min×3次，用4％多聚甲醛常温固定30min。
(4)将固定好的细胞爬片用PBS洗5min×3次，用0.25％Triton常温打孔处理30min。
(5)PBS漂洗细胞爬片，5min×3次，用10％BSA封闭细胞爬片30min。
(6)1％BSA以1：200比例稀释Ki67抗体，用移液枪均匀覆盖细胞爬片，于湿盒中置入4℃冰箱中孵育过夜。
(7)PBS漂洗细胞爬片，5min×3次，用1％BSA以1:200比例稀释山羊抗兔Cy3荧光二抗，用移液枪均匀覆盖细胞爬片，避光孵育2h。
(8)PBS漂洗细胞爬片，5min×3次，于爬片上均匀滴加浓度为DAPI(1μg/ml)溶液，避光染核处理15min。
(9)PBS漂洗细胞爬片，5min×3次，取出细胞爬片，用抗荧光淬灭剂封片，置于荧光显微镜下观察并拍照。
结果如图2和图3所示：
由图2和图3可知，阿司匹林能够显著抑制耐药细胞的增殖能力：奥西替尼对敏感细胞株H1975、PC-9GR的抑制作用明显优于耐药细胞株H1975-OR、PC-9GROR，阿司匹林联合奥西替尼之后，对耐药细胞株H1975-OR、PC-9GROR的抑制作用显著增强。
实施例3凋亡实验
实验步骤如下：
(1)将处于对数生长期的H1975-OR耐药细胞，用0.25％胰蛋白酶消化后，1.5ml无菌离心管收集细胞，将离心机频率设置为1500r/min，离心细胞溶液5min，用含10％胎牛血清的RPMI 1640培养基重悬，借助计数板在显微镜下计数并做记录，以每孔25万个细胞接种于6孔培养板中，置于恒温恒湿的细胞培养箱中过夜，等待细胞贴壁。
(2)取出6孔板，更换含3umol/L奥西替尼和/或200umol/L阿司匹林新鲜培养基4ml，将6孔板放回37℃、5％CO2恒温细胞培养箱继续培养48h。
(3)取出6孔板，用0.25％胰蛋白酶消化细胞，1.5ml无菌离心管收集细胞，将离心机频率设置为1500r/min，离心细胞溶液5min,用PBS洗涤重悬清洗细胞沉淀2次，收集细胞沉淀。
(4)将各实验组细胞沉淀用100ul缓冲液重悬，加入Annexin V和PI各5ul染色15min，染色结束后再加入400ul缓冲液。
(5)细胞样品上流式细胞仪进行检测。
结果如图4所示，
由图4可知，耐药细胞株H1975-OR在阿司匹与林奥西替尼联合用药组的凋亡细胞数比例(Annexin V阳性比例24.21％，PI阳性比例11.91％)明显高于奥西替尼单药(Annexin V阳性比例5.67％，PI阳性比例7.24％)和阿司匹林单药(Annexin V阳性比例4.32％，PI阳性比例5.26％)组(统计学分析有显著差异，p<0.01)。
实施例4体内实验
实验步骤如下：
(1)选取裸鼠6周龄，接种肿瘤细胞前，需在饲养地方喂养1周；
(2)给每只裸鼠右侧腋下接种肿瘤细胞PC-9GROR：2×106，重悬于100μl PBS中；
(3)从接种肿瘤第5天起进行裸鼠体重(电子秤测量)和肿瘤体积(游标卡尺测量)。测量瘤体最长径(a)与最短径(b)，并计算肿瘤相对体积V(mm3)＝(a×b2)/2。每周两次直到实验结束。
(4)待移植瘤体积达30mm3左右时，将裸鼠分为4组，空白对照组，阿司匹林组(20mg/kg)，奥西替尼组(5mg/kg)，阿司匹林联合奥西替尼组，每组5只动物，共20只，所有药物通过水溶液口服，不间断给药。
(5)各组均每天给药且持续4周，绘制肿瘤体积曲线。
结果图5所示：
由图5可知，奥西替尼与阿司匹林组联合用药的肿瘤体积相对于其他组显著缩小，在治疗起始，4组肿瘤平均体积一致，分别为29.917mm3，29.141mm3，27.75mm3，28.73254mm3；治疗4周后，对照组肿瘤平均体积为2468.4mm3，阿司匹林组肿瘤平均体积为1678.1mm3，奥西替尼组肿瘤平均体积为1685.9mm3，奥西替尼与阿司匹林组联合用药组为1027.9mm3(阿司匹林组和奥西替尼组与对照组相比肿瘤有缩小，但无统计学显著差异，p值分别为0.05和0.052)，奥西替尼+阿司匹林组与其余三组相比肿瘤体积明显缩小，且均有统计学显著差异，与对照组和阿司匹林组相比p值均小于0.01，与奥西替尼组相比p值小于0.05)。
实施例5
一种阿司匹林与奥西替尼联合作用的药物制剂，该制剂的服用方法分为两种：
方法一：
将阿司匹林与奥西替尼(阿司匹林与奥西替尼质量比为50～300:20～160)组合包装，可以同时或间隔服用。
方法二：
a、将阿司匹林、奥西替尼、(阿司匹林与奥西替尼质量比为50～300:20～160)水溶性淀粉、药用淀粉、糊精、羟丙基纤维素、二氧化硅混合均匀并过筛；
b、加入粘合剂；
c、制备成颗粒状，在经过烘干、整粒压制成片。
本实施例提供的药物组合对治疗非小细胞肺癌具有较好的治疗效果。
本实施例将阿司匹林与奥西替尼联合作用用于治疗非小细胞肺癌获得性耐药性药物中的应用，有效的增敏或克服了奥西替尼的耐药性。
虽然说明书中对本发明的实施方式进行了说明，但这些实施方式只是作为提示，不应限定本发明的保护范围，在不脱离本发明宗旨的范围内进行各种省略、置换和变更均应包含在本发明的保护范围内。

Claims (6)

1.一种阿司匹林在制备治疗NSCLC药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述非小细胞肺癌为EGFR(+)非小细胞肺癌。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述EGFR(+)肿瘤为EGFR突变阳性非小细胞肺癌。
4.根据权利要求1～3任一项所述的应用，其特征在于，阿司匹林与奥西替尼的质量比为50～300:20～160。
5.阿司匹林与奥西替尼联合在制备用于抑制非小细胞肺癌细胞增殖的抑制剂中的应用。
6.阿司匹林与奥西替尼联合在制备用于促进非小细胞肺癌细胞凋亡的促进剂中的应用。
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