CN104997781B - 水飞蓟宾或其盐在制备增强alk-tki疗效、延缓其耐药的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种水飞蓟宾或其盐的新用途，特别涉及水飞蓟宾或其盐在制备增强ALK‑TKI疗效、延缓其耐药的药物中的应用；水飞蓟宾能够显著降低耐药细胞的侵袭性：使ALK‑TKI耐药株H2228‑CR发生侵袭的细胞数平均值从238至86个；此外，水飞蓟宾联合克唑替尼可显著减弱移植瘤的生长；表明水飞蓟宾可显著增强克唑替尼的疗效。
Description
技术领域
本发明属于医药用途领域，特别涉及水飞蓟宾或其盐在制备增强ALK-TKI疗效、延缓其耐药的药物中的应用。
背景技术
肺癌是目前人类因癌症死亡的主要原因，近年来其发病率和死亡率不断上升。非小细胞肺癌(Non SmaLL CeLL Lung Cancer，NSCLC)占到了所有肺癌病例的80％-85％。目前NSCLC的个体化治疗备受关注。研究表明，棘皮动物微管相关蛋白4/间变淋巴瘤激酶(echinoderm microtubule-associated protein-like 4/anaplastic lymphoma kinase，EML4/ALK)在NSCLC的发生发展过程中起着非常重要的作用,EML4/ALK融合基因阳性的患者占所有NSCLC患者的3％-7％。对于EML4/ALK融合基因阳性的晚期NSCLC患者，2013年上市的肺癌分子靶向药物间变淋巴瘤激酶/酪氨酸激酶抑制剂(anaplastic lymphoma kinase/tyrosine kinase inhibitor,ALK-TKI)即克唑替尼，展现出了显著的治疗效果，一线治疗与化疗相比PFS从7个月提高到10个月，它可以显著延长该类患者的生存期，使部分晚期NSCLC患者的治疗获得了新的希望。AKK-TKI为代表的靶向药物对NSCLC患者的客观有效率达60％，无进展生存达8-10月，总生存显著延长。尽管EML4/ALK融合基因阳性的患者获益显著，但是这些患者往往在1-2年内出现对AKK-TKI的耐药，使得AKK-TKI的疗效降低。目前临床上尚未出现有效的，能够增强ALK-TKI疗效、延缓其耐药的药物。因此，发现有效的增强ALK-TKI疗效、延缓其耐药的药物具有非常重要的科学意义和临床价值。
水飞蓟宾(siLybin)是从植物水飞蓟(SiLybumMarianimL.S.L)果实中提取的有效成分，临床上主要用于治疗急慢性肝炎、肝硬变、脂肪肝、酒精引起的肝损伤、代谢中毒性肝损伤、胆结石和脾脏病等。今年来公开了一些水飞蓟宾的新用途，例如CN101961329公开了水飞蓟宾在制备抗雄性激素药物中的用途。CN1666739公开了水飞蓟宾或其盐在制备治疗冠心病或用于增强治疗冠心病药物疗效中的应用。CN102727484公开了水飞蓟宾在制备预防或治疗老年痴呆药物中的用途；等。然而，目前尚未发现有文献报道水飞蓟宾或其盐在制备增强ALK-TKI疗效、延缓其耐药的药物中的应用。
发明内容
本发明提供一种水飞蓟宾或其盐的新用途，即水飞蓟宾或其盐在制备增强ALK-TKI疗效、延缓其耐药的药物中的应用。
现有技术中公开了水飞蓟宾或其盐可制备治疗肝炎、肺炎、肺部肿瘤的药物中的应用。但是从未有文献记载，水飞蓟宾或其盐可用于增强其ALK-TKI疗效、延缓ALK-TKI耐药的报道。本发明经过实验得出水飞蓟宾或其盐能够显著增强ALK-TKI的疗效，并且能够延缓ALK-TKI的耐药；水飞蓟宾还能够显著降低耐药细胞的侵袭性：使耐药株H2228-CR发生侵袭的细胞数平均值从238至86个；此外，水飞蓟宾联合克唑替尼可显著减弱移植瘤的生长；表明水飞蓟宾可显著增强克唑替尼的疗效。
本发明所述的ALK-TKI优选克唑替尼或色瑞替尼，进一步优选ALK-TKI为克唑替尼。
克唑替尼对非小细胞肺癌的治疗有效率可达到60％，但是在服用克唑替尼1-2年后，也会出现耐药性使得克唑替尼的疗效降低。但是目前还未发现有任何药物可克服克唑替尼的耐药性，本发明经过大量的实验得出，水飞蓟宾或其盐可有效地逆转克唑替尼的耐药性，从而使得克唑替尼的疗效增强。
进一步改进的方案中，水飞蓟宾的盐优选水飞蓟宾葡甲胺、水飞蓟宾精氨酸或水飞蓟宾组氨酸。更进一步的优选，所述盐选自水飞蓟宾葡甲胺。
进一步的改进，所述水飞蓟宾或其盐的使用剂量为70-700mg/日。
优选地，所述水飞蓟宾或其盐的使用剂量为300mg/日。
本发明另一方面，提供了水飞蓟宾或其盐的制剂在制备增强ALK-TKI疗效、延缓其耐药的药物中的应用。所述制剂优选为缓释制剂，进一步优选为缓释片。
本发明另一方面提供一种增强ALK-TKI疗效、延缓其耐药的缓释片，该缓释片包括重量份数为5-15份的水飞蓟宾或其盐和重量份数为20-50份的辅料。
以上缓释片中，辅料包括辛基酚聚氧乙烯醚、海藻酸丙二醇酯、微晶纤维素、辛基十二烷醇和羧甲基纤维素钠；所述辛基酚聚氧乙烯醚、海藻酸丙二醇酯和微晶纤维素与水飞蓟宾或其盐形成微囊；所述缓释片各成分的重量份数为：
本发明通过将水飞蓟宾或其盐制成微囊后延缓了水飞蓟宾的释放，使其释放能够持续24h；该缓释片在1、2、6、12和24小时的累积溶出百分率分别达到33-35％、68-70％、80-82％、87-89％和90％以上；并且通过与辛基酚聚氧乙烯醚、海藻酸丙二醇酯和微晶纤维素制成微囊后，提高了水飞蓟宾的水溶性，促进了水飞蓟宾的吸收；同时还提高了缓释片的稳定性，将缓释片置于温度为40±2℃和相对湿度75±5％的条件下放置6个月，缓释片内水飞蓟宾或其盐的含量、缓释片的形状及崩解时限均未发生变化；置于25±2℃和相对湿度60±10％的条件下放置36个月缓释片内水飞蓟宾或其盐的含量、缓释片的形状及崩解时限均未发生变化。加入的辛基十二烷醇不但起到了粘合剂的作用还起到了润滑剂的作用。
本发明另一方面提供了缓释片的制备方法，该方法包括如下步骤：a.将水飞蓟宾或其盐加入辛基酚聚氧乙烯醚和海藻酸丙二醇酯中，研磨至均匀，制得水飞蓟宾或其盐研磨物；将微晶纤维素按体积比为1:3加入水中，制得水溶液；将水飞蓟宾或其盐研磨物和水溶液混合均匀，于高速剪切乳化，制得水飞蓟宾或其盐初乳；将水飞蓟宾或其盐初乳置于高压匀质机中乳化，制得水飞蓟宾或其盐乳液；将水飞蓟宾或其盐乳液喷雾干燥，制得粒径范围为15-25μm的水飞蓟宾或其盐微囊；b.将水飞蓟宾或其盐微囊与羧甲基纤维素钠混合均匀，制得混合粉；c.将3/4的辛基十二烷醇溶于无水乙醇中，加入混合粉，混合均匀，制软材；
d.将软材过20目筛，制湿颗粒，将湿颗粒喷雾干燥，进行整粒，与剩余的辛基十二烷醇混合均匀，压片，制得。
本发明另一方面还提供了所述缓释片在制备增强ALK-TKI疗效、延缓其耐药的药物中的应用。
本发明的有益效果在于，获得了水飞蓟宾或其盐的新用途，用于增强ALK-TKI疗效、延缓ALK-TKI耐药；从而增强非小细胞肺癌患者对ALK-TKI的敏感性，克服ALK-TKI容易耐药的缺点，提高ALK-TKI的疗效；进而提高ALK-TKI的客观有效率达60％；此外，通过试验得出，水飞蓟宾只能增强克唑替尼等ALK-TKI对非小细胞肺癌的治疗效果，不能增强其他类型的抑制剂例如索拉菲尼、厄洛替尼等对非小细胞肺癌的治疗效果；并且只会延缓克唑替尼等ALK-TKI的耐药性，不会延缓其他类型的非小细胞肺癌抑制剂的耐药。
附图说明
图1为EGFR-TKI敏感株H1650、EGFR-TKI耐药株H1650-M3对厄洛替尼的敏感性实验结果；
图2为ALK-TKI敏感株H2228对克唑替尼的敏感性实验结果；
图3为ALK-TKI耐药株H2228-CR对克唑替尼的敏感性实验结果；
图4为EGFR-TKI敏感株PC-9、EGFR-TKI耐药株PC-9GR对索拉菲尼的敏感性实验结果；
图5为ALK-TKI耐药株H2228-CR发生侵袭的侵袭性实验结果；
图6为EGFR-TKI耐药株H1650-M3发生侵袭的侵袭性实验结果；
图7为EGFR-TKI耐药株PC-9GR发生侵袭的侵袭性实验结果；
图8为体内实验的各组裸鼠肿瘤变化情况示意图；
图9肿瘤生长曲线图。
具体实施方式
实施例1一种水飞蓟宾缓释片
a.将水飞蓟宾或其盐加入辛基酚聚氧乙烯醚和海藻酸丙二醇酯中，研磨至均匀，制得水飞蓟宾或其盐研磨物；将微晶纤维素按体积比为1:3加入水中，制得水溶液；将水飞蓟宾或其盐研磨物和水溶液混合均匀，于高速剪切乳化，制得水飞蓟宾或其盐初乳；将水飞蓟宾或其盐初乳置于高压匀质机中乳化，制得水飞蓟宾或其盐乳液；将水飞蓟宾或其盐乳液喷雾干燥，制得粒径范围为15-25μm的水飞蓟宾或其盐微囊；
b.将水飞蓟宾或其盐微囊与羧甲基纤维素钠混合均匀，制得混合粉；
c.将3/4的辛基十二烷醇溶于无水乙醇中，加入混合粉，混合均匀，制软材；
d.将软材过20目筛，制湿颗粒，将湿颗粒喷雾干燥，进行整粒，与剩余的辛基十二烷醇混合均匀，压片，制得。
实施例2一种水飞蓟宾葡甲胺缓释片
按照实施例1的方法制备。
实验例1体外实验
1.实验目的：水飞蓟宾能否提高ALK-TKI细胞株及其耐药株对ALK-TKI的敏感性；
2.实验方法：采用MTT方法计算肺癌细胞的活性；
3.实验步骤：
(1)对ALK-TKI敏感株H2228细胞、EGFR-TKI敏感株H1650细胞、ALK-TKI耐药株H2228-CR细胞、EGFR-TKI耐药株H1650-M3细胞、EGFR-TKI敏感株PC-9细胞、EGFR-TKI耐药株PC-9GR细胞分别进行扩增，分别收集对数期人肺癌细胞株，用胰蛋白酶消化细胞，离心细胞悬液，使细胞沉积下来；用培养基重悬细胞，计数；
(2)计数后将细胞密度稀释至2×104/mL，用加样器在平底96孔板的各孔中加入100μL细胞悬液，每孔含2000个细胞；将接种好细胞的96板放入5％CO2，37℃细胞培养箱中过夜培养；
(3)次日配置30μM水飞蓟宾(M表示moL/L，μM表示微摩尔μmoL/L，下同)，加入药物的浓度梯度，共设5个浓度，每个浓度设3个复孔；实验共12组，具体如下：
EGFR-TKI敏感株H1650组：给予(20μM、15μM、10μM、5μM、2.51μM、0μM)厄洛替尼；
EGFR-TKI敏感株H1650+水飞蓟宾组：给予(20μM、15μM、10μM、5μM、2.51μM、0μM)厄洛替尼+30μM水飞蓟宾；
EGFR-TKI耐药株H1650-M3组：给予(20μM、15μM、10μM、5μM、2.51μM、0μM)厄洛替尼；
EGFR-TKI耐药株H1650-M3+水飞蓟宾组:给予(20μM、15μM、10μM、5μM、2.51μM、0μM)厄洛替尼+30μM水飞蓟宾；
ALK-TKI敏感株H2228组：给予(10μM、1μM、0.1μM、0.01μM、0.001μM、0μM)克唑替尼；
ALK-TKI敏感株H2228+水飞蓟宾组：给予(10μM、1μM、0.1μM、0.01μM、0.001μM、0μM)克唑替尼+30μM水飞蓟宾；
ALK-TKI耐药株H2228-CR组：给予(10μM、1μM、0.1μM、0.01μM、0.001μM、0μM)克唑替尼；
ALK-TKI耐药株H2228-CR+水飞蓟宾组：给予(10μM、1μM、0.1μM、0.01μM、0.001μM、0μM)克唑替尼+30μM水飞蓟宾；
EGFR-TKI敏感株PC-9组：(16μM、8μM、4μM、2μM、1μM)索拉菲尼
EGFR-TKI敏感株PC-9+水飞蓟宾组：(16μM、8μM、4μM、2μM、1μM)索拉菲尼+30μM水飞蓟宾；
EGFR-TKI耐药株PC-9GR组：(16μM、8μM、4μM、2μM、1μM)索拉菲尼
EGFR-TKI耐药株PC-9GR+水飞蓟宾组：(16μM、8μM、4μM、2μM、1μM)索拉菲尼+30μM水飞蓟宾；
(4)给药后，置入培养箱继续培养48h；随后在倒置显微镜下观察药物的作用效果；
(5)弃加药的培养基，每孔重新加入100μL新鲜10％FBS培养液，在加入含10μL MTT(5mg/mL，即0.5％MTT)，继续培养4h；待结晶充分形成，彻底去掉孔内培养液，每孔加入150μL二甲基亚砜，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解；在酶联免疫检测仪OD490nm处测量各孔的吸光值。进而计算各组细胞的存活率或者各组的IC50值。
4.实验结果
如图2和图3所示，加入30μM水飞蓟宾后，可显著提高ALK-TKI敏感株H2228细胞和ALK-TKI耐药株H2228-CR细胞对克唑替尼的敏感性，表现为各个浓度的克唑替尼作用下，水飞蓟宾的加入均能显著降低细胞的存活率；如图1所示，加入30μM水飞蓟宾后，EGFR-TKI敏感株H1650细胞、和EGFR-TKI耐药株H1650-M3细胞对厄洛替尼的IC50没有太大的影响；如图4所示，加入30μM水飞蓟宾后，EGFR-TKI敏感株PC-9细胞、和EGFR-TKI耐药株PC-9GR细胞对索拉菲尼的IC50没有太大的影响
5.结论
水飞蓟宾能够增强ALK-TKI的疗效，并且能够延缓ALK-TKI的耐药；水飞蓟宾不能够增强厄洛替尼及索拉菲尼对非小细胞肺癌的疗效，并且也不能够延缓厄洛替尼及索拉菲尼的耐药。
实施例2体外实验
实验目的：水飞蓟宾能否降低ALK-TKI耐药细胞的侵袭性实验；
实验方法：采用Transwell方法计算肺癌细胞的侵袭性；
实验步骤如下：
(1)选择Transwell chamber：24-well 6.5mm Diameter Ineserts8.0μm PoreSize(Corning Incorporated)。
(2)提前向Transwell chamber上室加入100uL无血清培养液，下室加入600μm血清培养液(10％FBS)，并放入37℃培养箱中孵育2h；
(3)实验共分为9组，具体为：ALK-TKI敏感株H2228组、EGFR-TKI敏感株H1650组、ALK-TKI耐药株H2228-CR组、EGFR-TKI耐药株H1650-M3、ALK-TKI耐药株H2228-CR+水飞蓟宾组、EGFR-TKI耐药株H1650-M3+水飞蓟宾组、EGFR-TKI敏感株PC-9组、EGFR-TKI耐药株PC-9GR组、EGFR-TKI耐药株PC-9GR+水飞蓟宾组；用胰酶消化细胞，离心后培养液重悬，用PBS和无血清培养液前后各洗涤一次；
(4)用无血清培养基重悬细胞，计数，调整浓度为2×105/mL，向Transwellchamber上室加入100uL细胞悬液，将24孔板继续在5％CO2、37℃、90％湿度细胞培养箱中培养48小时；
(5)48小时后，弃去滤膜上室和下室的培养液，在上下室分别加入等体积(上室200uL、下室600uL)的预热PBS，轻轻吹打PBS清洗滤膜下表面；
(6)向下室加入4％多聚甲醛800μL，使滤膜下表面浸在其中固定细胞20min；
(7)弃固定液，用PBS清洗2次，倒置transwell小室，使滤膜下面朝上，自然风干。
(8)在上下室分别加入(上室200uL、下室800uL)的结晶紫染液，染色20min。
(9)大量蒸馏水分别清洗24孔板和transwell小室，用棉球擦去上表面未迁移的细胞，在倒置显微镜下观察计数(H1650-M3穿过小室膜贴壁于24孔内，计数加上；随机选取5个高倍视野，计数细胞数后求平均值。
实验结果
水飞蓟宾能够显著降低耐药细胞的侵袭性：如图5所示，ALK-TKI耐药株H2228-CR发生侵袭的细胞数平均值为238个，水飞蓟宾处理使其下降至86个(统计学处理有显著差异，p<0.01)；如图6所示，EGFR-TKI耐药株H1650-M3发生侵袭的细胞数平均值为209个，水飞蓟宾使其下降至200个(统计学计算没有显著差异，p＞0.01)；如图7所示，EGFR-TKI耐药株PC-9GR发生侵袭的细胞数平均值为288个，水飞蓟宾使其下降至276个(统计学计算没有显著差异，p＞0.01)。
实验例3体内实验
实验目的：水飞蓟宾能否提高ALK-TKI敏感株H2228细胞对ALK-TKI的敏感性和抑制肿瘤生长实验
ALK-TKI敏感株H2228细胞，实验动物选用裸鼠(北京维通利华实验动物技术有限公司，雌鼠，实验分3组(对照组和实验1组、实验2组)，每组6只动物，共18只)
实验步骤如下：
(1)选取裸鼠6周龄，接种肿瘤细胞前，需在饲养地方喂养1周；
(2)给每只裸鼠右侧腋下接种肿瘤细胞H2228：2×106，重构建裸鼠移植瘤模型；
(3)从接种肿瘤细胞第10天起进行裸鼠体重称重(电子秤测量)和肿瘤体积测量(游标卡尺测量)。测量瘤体最长径(a)与最短径(b),并计算肿瘤相对体积V(mm3)＝ab2/2，每周测量2次；
(4)待移植瘤体积达50mm3左右时，将动物随机分成3组并给予相应药物口服：
对照组：给予克唑替尼(170mg/L)；
实验1组：给予克唑替尼(170mg/L)+水飞蓟宾(350mg/L)；
实验2组：给予索拉菲尼(170mg/L)+水飞蓟宾(350mg/L)；
(5)三组均每天给药，持续4周；4周后处死裸鼠，测量肿瘤最终体积，计算抑瘤率；抑瘤率＝(对照组相对体积－实验组相对体积)/对照组相对体积×100％；取瘤组织，一部分于中性福尔马林固定，一部分于液氮中保存备用。绘制肿瘤生长曲线。
实验结果
如图8所示，实验1组的肿瘤体积相对于对照组和实验2组显著缩小，且有统计学显著差异。如图9所示，在治疗起始，3组肿瘤平均体积一致，分别为10.53mm3，11.41mm3,11.62mm3；治疗4周后，对照组肿瘤平均体积为2254.5mm3，实验1组肿瘤平均体积为1512.3mm3，实验2组组肿瘤平均体积为2156.4mm3；实验1组与对照组和实验2组相比肿瘤有缩小，具有统计学显著差异，而实验2组与对照组相比，肿瘤体积没有太大变化，无统计学差异。
实验结论
与单独应用克唑替尼相比，克唑替尼联合水飞蓟宾可显著减弱移植瘤的生长。表明水飞蓟宾可显著增强克唑替尼治疗非小细胞肺癌的疗效；然后水飞蓟宾不能增强索拉菲尼治疗非小细胞肺癌的疗效。
Claims (4)
1.水飞蓟宾或其盐在制备增强ALK-TKI疗效、延缓其耐药的药物中的应用，所述ALK-TKI为克唑替尼。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述盐为水飞蓟宾葡甲胺、水飞蓟宾精氨酸或水飞蓟宾组氨酸。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述水飞蓟宾或其盐的使用剂量为70-700mg/日。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述水飞蓟宾或其盐的使用剂量为300mg/日。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |