CN108072764A - 具有多个计量腔室的可旋转筒 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用于确定生物样品中的至少两种分析物的量的筒（100）。筒包括用于接收生物样品的筒入口（104）。筒进一步包括流体地连接到筒入口的样品保持腔室（106）。筒进一步包括用于生物样品的两个或更多个计量腔室（116、118、120）。两个或更多个计量腔室中的每一者包括样品入口（122）、样品出口（124）和用于分配预定体积的计量出口（126）。筒进一步包括用于两个或更多个计量腔室中的每一者的连接管（128），所述连接管流体地连接样品入口与样品保持腔室。筒进一步包括至少一个样品分配通道（132）。筒进一步包括用于两个或更多个计量腔室中的每一者的微流体结构（800）。

Description

具有多个计量腔室的可旋转筒
技术领域
本发明涉及用于生物样品的分析测试装置，特别地涉及用于执行对生物样品的测量的可旋转筒的设计和使用。
背景技术
两类分析系统在医学分析的领域中是已知的：湿分析系统和干化学分析系统。基本上使用“湿试剂”（液体试剂）操作的湿分析系统经由许多个所需步骤来执行分析，这些步骤为诸如（例如）将样品和试剂提供到试剂容器中、在试剂容器中将样品和试剂混合在一起及针对测量变量特性来测量并分析混合物以提供期望的分析结果（分析结果）。此步骤常常使用技术上复杂、大型、在线操作（line-operated）分析仪器来执行，这些分析仪器允许参与元件做多种多样的移动。通常在大型医学分析实验室中使用此类分析系统。
另一方面，干化学分析系统使用“干试剂”来操作，例如，所述干试剂通常集成在测试元件中并实施为“测试条”。当使用这些干化学分析系统时，液体样品溶解测试元件中的试剂，并且样品与所溶解的试剂发生的反应导致测量变量的变化，这能够在测试元件自身上测量。首先，光学可分析（特别地，比色）分析系统在这类中是典型的，其中测量变量是色变或其他光学可测量变量。电化学系统在这类中也是典型的，其中能够在测试元件的测量区中使用提供在该测量区中的电极来测量用于分析的电测量变量特性（特别地，在施加所定义的电压时的电流）。
干化学分析系统的分析仪器通常是紧凑的，并且该分析仪器中一些是便携式和电池操作的。所述系统用于分散化分析，例如在住院医生处、在医院病房上和在由患者自身监控医学分析参数（特别地，由华法林（warfarin）患者通过糖尿病或凝血状态的血糖分析）期间的在所谓的“家庭监控”中。
在湿分析系统中，高性能分析仪器允许执行更加复杂的多步反应序列（“测试协议”）。例如，免疫化学分析常常需要多步反应序列，其中“结合/游离分离”（下文称为“b/f分离”）、即，结合相与游离相的分离是必要的。根据一项测试协议，例如，可首先将探针运送穿过多孔固体基质，所述多孔固体基质包含用于分析物的特定结合试剂。随后，能够致使标记试剂流经多孔基质，以标记结合分析物并允许对其进行检测。为实现精确的分析，必须执行清洗步骤，其中未结合的标记试剂被完全去除。已知用于确定多种多样的分析物的众多测试协议，这些分析物以多种多样的方式相异但其共享以下特征：它们需要具有多个反应步骤的复杂处理，特别地b/f分离有可能也是必要的。
测试条和类似的分析元件通常不允许受控的多步反应序列。与测试条类似的测试元件是已知的，所述测试元件除了供应呈干的形式的试剂之外还允许进一步的功能（诸如，将红血细胞与全血分离）。然而，它们通常不允许精确控制各个反应步骤的时间序列。湿化学实验室系统提供这些能力，但太大、太昂贵且对于许多应用而言操纵起来太复杂。
为缩小这些差距，已建议使用测试元件来操作的分析系统，所述测试元件以其中发生至少一个受外部控制（即，使用在测试元件自身外部的元件）的液体运送步骤这样的方式来实施（“可控测试元件”）。外部控制能够基于压力差（过压或低压）的施加或力作用的改变（例如，由于测试元件的态度变化或由于加速力所造成的重力作用方向的改变）。外部控制尤其经常通过离心力来执行，所述离心力作为旋转速度的函数来作用在旋转的测试元件上。
具有可控测试元件的分析系统是已知的，并且通常具有：外壳，其包括尺寸稳定的塑料材料；以及用外壳围住的样品分析通道，其常常包括一系列多个通道区段和位于其间的与通道区段相比扩展的腔室。通过塑料零件的压型来定义样品分析通道（具有其通道区段和腔室）的结构。此压型能够通过注射成形技术或热印来产生。然而，近来，已越来越多地使用通过光刻法（lithography methods）产生的微结构。
具有可控测试元件的分析系统允许对仅能使用大型实验室系统来执行的测试小型化。另外，它们允许通过反复应用相同的结构以对来自一个样品的类似分析和/或来自不同样品的相同分析做并行处理来对程序并行化。进一步的优点是，测试元件通常能够使用已确立的生产方法来生产，并且它们也能够使用已知的分析方法来测量和分析。在此测试元件的化学和生化组分中也能够采用已知的方法和产品。
尽管有这些优点，仍然进一步需要改进。特别地，使用可控测试元件操作的分析系统仍然太大。对于许多预期的应用而言，可能的最紧凑尺寸具有重大的现实意义。
美国专利US 8,114,351 B2公开了一种用于分析分析物的体液样品的分析系统。所述分析系统提供测试元件和具有配量站和测量站的分析仪器。测试元件具有外壳、由外壳围住的（至少）一个样品分析通道。测试元件可围绕延伸穿过测试元件的旋转轴线旋转。
美国专利8,470,588 B2公开了一种测试元件和一种用于检测分析物的方法。所述测试元件呈基本盘状且扁平，并且能够绕优选地中心轴线旋转，所述中心轴线垂直于盘状测试元件的平面。
Kim、Tae-Hyeong等人的“离心微流体平台上的流动增强电化学免疫传感器（Flow-enhanced electrochemical immunosensors on centrifugal microfluidicplatforms）”芯片实验室（Lab on a Chip）13.18 (2013): 3747-3754，doi:10.1039/c3lc50374g，（下文称为“Kim等人”）公开了一种全集成式离心微流体装置，其具有用于经由基于珠的酶联免疫吸附试验和流动增强电化学检测从生物样品进行靶抗原捕获的特征。这集成到离心微流体碟片（也称为“碟片实验室（lab-on-a-disc）”或微流体CD）中。
Martinez-Duarte、Rodrigo等人的“3D碳电极介电泳在CD状离心微流体平台上的集成（The integration of 3D carbon-electrode dielectrophoresis on a CD-likecentrifugal microfluidic platform）”芯片实验室（Lab on a Chip）10.8 (2010):1030-1043，doi:10.1039/B925456K），（下文称为“Martinez-Duarte等人”）公开了一种具有基于高密度磁盘（CD）离心平台的介电泳（DEP）辅助过滤器。使用C-MEMS技术来制造3D碳电极，并且所述3D碳电极用来实施启用DEP的有效过滤器以捕获感兴趣的颗粒。
发明内容
本发明在独立权利要求中提供了方法、筒和自动分析仪。在从属权利要求中给出了实施例。
使用具有流体结构的旋转筒来对生物样品执行测试能够提供用于能够分配到诸如诊所或医生办公室的地点的筒和自动分析仪系统。它们可提供一种十分方便和准确的方式来廉价和快速地提供诊断结果。困难在于医生或其他护理者时常可对获得多个测试结果感兴趣。这可能意味着，需要获得较大量的生物样品以便具有足够的生物样品来放置到多个筒中。
将生物样品分成多个部分以在同一个筒上具有独立测试是不容易的。主要问题在于，许多生物样品具有多种组分。例如，全血样品可包括血浆、红细胞和脂类。针对不同诊断测试将全血样品分成多个部分的行为能够具有改变所述多个部分内的血浆、红细胞和脂类的比的作用。这会导致测试结果被歪曲或不准确。
旋转筒的实证测试表明，同时向多个计量腔室馈送全血导致测试结果不准确。也尝试其他测试结构。也执行其中顺序地填充一系列计量腔室的实验。当盘旋转时，首先迫使全血进入第一计量腔室中。使用样品分配通道来顺序地或连续地连接计量腔室。这于是导致一个接一个地填充这些计量腔室。这些测试筒也提供歪曲或不准确的测试结果。血浆、红细胞和脂类的相对比是错误的。多个测试彼此不一致。
本发明的实施例可提供将生物样品分成多个部分同时保持其原始成分足够接近使得能够对每个样品执行准确测试的构件。
示例筒通过提供用于向计量腔室填充生物样品的两个单独路径来完成此。实施例具有最初存储生物样品的保持腔室（holding chamber）。各个计量腔室关于或围绕保持腔室分布。存在用于每个计量腔室的连接管，所述连接管连接在保持腔室与相应计量腔室的入口之间。计量腔室各自具有样品入口和出口。计量腔室由一系列样品分配通道连接。该样品分配通道从一个计量腔室的出口连接到相邻计量腔室的入口。这些样品分配通道导致连续地或一个接一个地填充计量腔室。
连接管为计量腔室提供并行或同时填充途径，并且分配通道为计量腔室形成顺序填充路径。当筒绕其旋转轴线旋转时，生物样品于是被迫穿过连接管，并且开始填充每个计量腔室。当计量腔室开始被完全填充时，过量通过分配通道按路线被送到附近或相邻的计量腔室。使用填充计量腔室的两种构件的作用是，计量腔室中的生物样品更密切地类似于起初放置在样品保持腔室中的生物样品的成分。
上述结构是用全血来测试的。该作用对于其他生物样品（诸如，精液、与流体混合的粪便样品、或具有多种组分的其他流体）也有效。与通常不认为具有多种组分的生物样品一起使用也是有益的，因为生物样品可能被污染。例如，尿可受细胞或甚至钙晶体的污染。使用本文中描述的筒可提供一种测试结构，当使用两个或更多个计量腔室将原始生物样品分成多个子样品时，所述测试结构提供更准确、均匀和稳健的结果。
如此处所使用的筒还涵盖用于将生物样品处理为已处理的生物样品的任何测试元件。筒可包括使得能够对生物样品执行测量的结构或部件。筒是如美国专利8,114,351B2和8,470,588 B2中所定义和解释的测试元件。如本文中使用的筒也可称为离心微流体碟片（也称为“碟片实验室”或微流体CD）。
应理解，下文和权利要求中对生物样品及产品的参考可加以修改，使得它们是指血液样品和/或血液产品和/或全血。
如本文中使用的生物样品涵盖从取自生物体的样品衍生、复制、重复或再生的化学产品。
在一个方面中，本发明提供一种使用筒来确定生物样品中的至少两种分析物的量的方法。生物样品包括流体。筒可操作以围绕旋转轴线旋转。
本发明也可提供一种使用筒来至少两次确定生物样品中的一种分析物的量（以提高分析的精度）的方法。
筒包括用于接收生物样品的筒入口。筒进一步包括连接到筒入口的样品保持腔室。筒进一步包括用于接收预定体积的生物样品的两个或更多个计量腔室。两个或更多个计量腔室中的每一者包括样品入口。两个或更多个计量腔室中的每一者包括样品出口。两个或更多个计量腔室中的每一者包括用于计量样品体积的出口。计量样品体积是预定体积的生物样品的进入每个计量腔室中的一部分。
筒进一步包括用于两个或更多个计量腔室中的每一者的连接管，所述连接管流体地连接样品入口与样品保持腔室。筒进一步包括至少一个样品分配通道。所述至少一个样品分配通道中的每一者连接在第一所选计量腔室的样品出口与第二所选计量腔室的样品入口之间。两个或更多个计量腔室包括第一所选计量腔室。两个或更多个计量腔室包括第二所选计量腔室。第二所选计量腔室邻近于第一所选计量腔室。
连接管直接将各个计量腔室与样品保持腔室连接。样品分配通道配置成连续地连接计量腔室。这提供了两种不同路线以使生物样品流入两个或更多个计量腔室中的每一者中。
筒进一步包括用于两个或更多个计量腔室中的每一者的微流体结构。微流体结构连接到样品出口。微流体结构配置成用于将计量样品体积处理为已处理样品。筒进一步包括用于两个或更多个计量腔室中的每一者的测量结构，所述测量结构用于使得能够测量已处理样品以确定在所述已处理样品中的分析物的浓度。分析物的浓度与生物样品中的分析物的浓度直接有关。测量结构流体地连接到微流体结构。
测量结构可在不同示例中采用不同的形式。例如，在一个示例中，测量结构可以是具有附接到已处理样品中的标记的抗体的色谱膜。然后，可使用荧光标记来执行对分析物的量的测量。在其他示例中，可将已处理样品运送到光学透明容器或区域，所述容器或区域然后可经受光谱测量。
所述方法包括：将生物样品放置到筒入口中，以至少部分地填充样品保持腔室。所述方法进一步包括：使筒关于旋转轴线旋转，以将样品的一部分从样品保持腔室运送到两个或更多个计量腔室中的每一者。筒的旋转导致经由用于两个或更多个计量腔室中的每一者的连接管将样品的该部分的第一部分同时运送到两个或更多个计量腔室中的每一者。筒的旋转进一步导致经由至少一个样品分配通道将样品的该部分的第二部分连续地运送到两个或更多个计量腔室中的每一者。经由两种不同路线将流体同时转移到两个或更多个计量腔室可以是有益的，因为预定体积的生物样品的成分可具有更接近于生物样品的成分或组成（如果仅使用两种路线中的一者）。例如，多组分生物样品（诸如，全血）基本包含诸如全血细胞、血浆还有脂类的固体。使用填充两个或更多个计量腔室的多种方式可提供更好的结果。所述方法进一步包括：控制筒关于旋转轴线的旋转，以将计量样品从两个或更多个计量腔室中的每一者运送到微流体结构。所述方法进一步包括：控制筒关于旋转轴线的旋转，以将样品处理为已处理样品。所述方法进一步包括：控制筒的旋转，以将已处理样品从两个或更多个计量腔室中的每一者的微流体结构转移到测量结构。所述方法进一步包括：使用两个或更多个计量腔室中的每一者的测量结构以及测量系统来测量至少两种分析物的量。所述测量可包括但不限于：光度透射测量、光散射测量、化学发光、荧光、电化学和电化学发光（ECL）测量。
该实施例可以是有益的，因为为生物样品提供多种路线到两个或更多个计量腔室可提供对至少两种分析物的量的更准确测量。
在另一个实施例中，筒入口定位成比样品保持腔室更接近旋转轴线。样品保持腔室沿伸长的路径而伸长。所述伸长的路径至少部分地环绕旋转轴线。样品保持腔室具有离旋转轴线最远的边缘。从最远边缘到旋转轴线的距离沿伸长的路径而增加。用于两个或更多个计量腔室中的每一者的连接管在最远边缘处连接到样品保持腔室。此实施例可以是有益的，因为样品保持腔室的结构可迫使血液各自地穿过每个连接管进入到两个或更多个计量腔室中。
在另一个实施例中，生物样品是多组分流体。如本文中使用的多组分流体包含与以下各者中的任一者混合的流体：固体或沉淀物、第二流体、生物细胞、胶态悬浮液、油、脂类、血清及其组合。
在另一个方面中，本发明提供一种用于确定生物样品中的至少两种分析物的量的筒。筒可操作以围绕旋转轴线旋转。筒包括用于接收生物样品的筒入口。筒进一步包括连接到筒入口的样品保持腔室。筒进一步包括用于生物样品的两个或更多个计量腔室，用于接收预定体积的生物样品。两个或更多个计量腔室中的每一者包括样品入口。两个或更多个计量腔室中的每一者包括计量出口。筒进一步包括用于两个或更多个计量腔室中的每一者的连接管，所述连接管流体地连接样品入口与样品保持腔室。筒进一步包括至少一个样品分配腔室。
所述至少一个样品分配腔室中的每一者与第一所选计量腔室的样品出口、与样品入口和第二所选计量腔室连接。两个或更多个计量腔室包括第一所选计量腔室。两个或更多个计量腔室包括第二所选计量腔室。第二所选计量腔室邻近于第一所选计量腔室。筒进一步包括用于两个或更多个计量腔室中的每一者的微流体结构。微流体结构连接到样品出口。微流体结构配置成用于将生物样品处理为已处理样品。筒进一步包括用于两个或更多个计量腔室中的每一者的测量结构，用于使得能够测量已处理样品以确定在样品中的分析物的量。测量结构流体地连接到微流体结构。
在另一个实施例中，两个或更多个计量腔室包括第一已填充计量腔室和一个或多个顺序地填充的计量腔室。术语第一已填充计量腔室是用来指计量腔室中的一个的标签。一个或多个顺序地填充的计量腔室中的每一者包括流体地连接样品入口与样品出口的样品旁路通道。使用样品旁路通道可以是有益的，因为其可在样品保持腔室被过度填充时使得筒能够将生物样品分配到两个或更多个计量腔室中的每一者。
在另一个实施例中，两种分析物各自包括以下各者中的任一者：肌钙蛋白T、肌钙蛋白I、CKMB、NTproBNP、d-二聚体、肌红蛋白、促甲状腺激素（TSH）和原降钙素（PCT）。
在另一个实施例中，筒由塑料盘和盖板形成。样品腔室的至少一部分通过盖板和/或塑料盘可见。使样品腔室的该部分可见可在帮助筒的操作者查看样品腔室何时被适当填充方面有用。
在另一个实施例中，样品保持腔室配置成接收具有在30 µl与500 µl之间的体积的样品。广泛的范围可以是有益的，因为筒的用户不必在将生物样品放置到筒入口中之前准确测量所述生物样品。
在另一个实施例中，每个测量结构是色谱膜。
在另一个实施例中，测量结构包括废羊毛或吸收剂区。
色谱膜可称为毛细有效区。在一个实施例中，毛细有效区包括多孔、吸收剂基质。在根据本发明的测试元件的一个实施例中，毛细有效区的在轴线附近的第二端部邻接另外的吸收剂材料或吸收剂结构，使得其能够从毛细有效区吸收液体。出于这个目的，毛细有效区和另外的吸收剂材料通常轻微地重叠。所述另外的材料或另外的吸收剂结构一方面起帮助毛细有效区且特别地多孔、吸收剂基质的吸入行动的作用，且另一方面充当已穿过毛细有效区的液体的保持区。在这一点上，所述另外的材料由与基质相同的材料或不同的材料组成。例如，基质可以是膜，且另外的吸收剂材料可以是羊毛或纸张。当然，其他组合同样是可能的。
流体结构可包含试剂区，所述试剂区包含以下的共轭物（conjugate）：分析物结合配偶体（partner）（通常为具备分析物结合能力的抗体或免疫活性抗体片段（如果分析物是抗原或半抗原），或为抗原或半抗原（如果分析物是抗体））；以及标签，其能够通过视觉、光学或电化学手段直接地或间接地检测，其中，所述共轭物能够通过液体样品溶解。合适的标签是（例如）酶、荧光标签、化学发光标签、电化学活性基团或所谓的直接标签（诸如，金属或碳标签或彩色晶格）。此区也可称为共轭物区。
共轭物区也能够充当样品应用区，或单独的样品应用区能够位于测试元件上。除了上述分析物结合配偶体和标签的共轭物之外，共轭物区还能够包含第二分析物结合配偶体（其又通常为具备分析物结合能力的抗体或免疫活性抗体片段）和标记物质（taggingsubstance）的额外共轭物，所述标记物质自身是结合对中的配偶体。标记物质能够为例如生物素、链霉亲和素或地高辛（digoxigenin），并且能够用来在检测区和/或控制区中固定化由有标签的共轭物、分析物和加标记的共轭物组成的夹层复合体。
色谱膜可另外包括检测区，所述检测区包含用于分析物或用于包含分析物的复合体的永久固定化结合配偶体（即，通过液体样品不能分离的结合配偶体）。所述固定化结合配偶体又通常是具备分析物结合能力的抗体或免疫活性抗体片段或者是抗原或(聚)半抗原。如果使用上文提到的加标记的共轭物中的一种（例如，其包括生物素或地高辛连同分析物结合配偶体），则固定化结合配偶体也能够为链霉亲和素或聚链霉亲和素和抗地高辛（anti-digoxigenin）抗体。
最后，也可存在在色谱膜之中或之上的控制区，所述控制区包含用于分析物结合配偶体和标签的共轭物的永久固定化结合配偶体，例如，呈固定化聚半抗原的形式，所述固定化聚半抗原充当分析物相似体并且能够结合来自有标签的共轭物的分析物结合配偶体。控制区可另外包含用于分析物或用于包含分析物的复合体的一个或多个永久固定化结合配偶体。后一结合配偶体能够选自上文关于检测区的固定化结合配偶体所描述的相同化合物。检测区中和控制区中的这些固定化结合配偶体通常是相同的。然而，它们也可以是不同的，例如因为用于加生物素标记的共轭物的结合配偶体（因此，例如聚链霉亲和素）在检测区中被固定化并且除了聚半抗原之外抗分析物抗体在控制区中也被固定化。在后一情况下，另外在控制区中被固定化的抗分析物抗体应指向（另一个）独立表位，并且因此是未由共轭物抗体（生物素-加标记的共轭物和有标签的共轭物）识别的抗分析物抗体。
在另一个实施例中，吸收剂结构是废羊毛。
在另一个实施例中，色谱膜能够包含一个或多个区，所述一个或多个区包含固定化试剂。
特定结合试剂通常在毛细有效区中且特别地在多孔、吸收剂基质中被固定化，所述特定结合试剂例如为诸如以下各者的特定结合配偶体：抗原、抗体、(聚）半抗原、链霉亲和素、生物素、聚链霉亲和素、配体、受体、核酸线（捕获探针）。它们用来从流经毛细有效区的样品中特别地捕获分析物或从分析物衍生或与分析物有关的物种。这些结合配偶体能够以线、点、图案的形式呈现为在毛细有效区的材料之中或之上被固定化，或它们能够间接地结合到毛细有效区（例如，借助于所谓的珠）。因此，例如，在免疫测定的情况下，抵抗分析物的一种抗体能够呈现为在毛细有效区的表面上或在多孔、吸收剂基质中被固定化，该抗体然后从样品中捕获分析物（在这种情况下为抗原或半抗原）并且也使其在毛细有效区（诸如，吸收剂基质）中被固定化。在这种情况下，能够（例如）借助于标签使分析物变得可检测，所述标签能够通过进一步的反应、例如通过另外使其与有标签的可结合配偶体接触视觉地、光学地或荧光光学地被检测。
在另一个实施例中，流体结构包含：分析物的第一特定结合配偶体，其具有可检测标签；以及第二特定结合配偶体，其具有捕获标签。这两者与分析物形成结合复合体。此可由第一特定结合配偶体、第二特定结合配偶体和分析物组成。此可另外提供在固定化结合配偶体内的测量结构，所述测量结构特定于第二特定结合配偶体的捕获标签。
在另一个实施例中，检测是基于荧光的。
在另一个实施例中，标签是基于颗粒的荧光标签。
在另一个实施例中，色谱膜包含光学校准区。光学校准区可以是（例如）测量结构上的区域，其包含所定义的量的固定化标签并且提供用于检查仪器的光学器件是否适当地起作用并且如果不是则适当地校准其的构件。在其他实施例中，光学校准区位于测试元件上的不同位置处。
在另一个实施例中，测量结构包含试剂和流动控制区。此可提供用于在试剂和免疫层析方面来检查筒是否适当地起作用的构件。可存在例如两个不同的控制区（试剂/流动控制区和光学校准区）以作为用于在进行光学测量时校正辐射或激励源的强度的仪器控制区。
在另一个实施例中，筒呈盘状或至少部分地盘状。
在另一个实施例中，筒可具有在围绕旋转轴线绘制的圆圈内适配的外边缘。
在另一个实施例中，筒具有外边缘。所述外边缘可具有围绕旋转轴线圆对称的一个或多个部分。
在另一个实施例中，两个或更多个计量腔室是以下各者中的任一者：三个计量腔室、四个计量腔室和五个计量腔室。
在另一个实施例中，两个或更多个计量腔室包括最后填充的计量腔室。术语最后填充的计量腔室是用于特定计量腔室的标签。筒进一步包括连接到计量腔室的样品出口的废液池。当顺序地填充两个或更多个计量腔室时，最后填充的计量腔室是在样品分配通道的链上最远的计量腔室。
在另一个实施例中，筒入口定位成比样品保持腔室更接近旋转轴线。样品保持腔室沿伸长的路径而伸长。所述伸长的路径至少部分地环绕旋转轴线。样品保持腔室具有离旋转轴线最远的边缘。从最远边缘到旋转轴线的距离沿伸长的路径而增加。用于两个或更多个计量腔室中的每一者的连接管在最远边缘处连接到样品保持腔室。
在另一个实施例中，两个或更多个计量腔室中的每一者的连接管进一步连接到至少一个样品分配通道中的邻近于样品入口的一者。这可以是有益的，因为其提供了常见地点以用于生物样品进入计量腔室。
在另一个实施例中，两个或更多个计量腔室中的每一者的连接管包括毛细止动件。毛细止动件的使用可以是有益的，因为样品保持腔室中的流体直到筒开始关于旋转轴线旋转才流入或移入两个或更多个计量腔室中。这在控制生物样品流入两个或更多个计量腔室中的方面可以是有益的。
在另一个实施例中，生物流体是以下各者中的任一者：全血、尿、精液、唾液、与液体混合的粪便样品、血浆、血清和间隙流体。
在另一个实施例中，测量结构包括两个或更多个电极和/或光学测量结构。测量系统包括用于进行电测量的系统。测量系统包括用于进行光学测量的系统。
在一些实施例中，光学测量结构可以是透明结构或光学透明结构。测量系统包括光学测量系统。
在一些示例中，光学透明可包括近红外和近紫外。在其他示例中，光学透明可排除近红外或近紫外。
一些示例可针对更复杂的测试具有测量结构，该测量结构既具有透明结构又具有电极。例如，测量结构可以是用于进行电化学发光测量的结构，其中电极导致样品中发生光激励。
在其他示例中，测量结构包括用于对已处理的生物样品进行电测量或ECL测量的两个或更多个电极。例如，Martinez-Duarte等人或Kim等人的测量结构可并入筒中。
示例也可仅具有电极。例如，在电化学检测结构中，电极可用来测量由酶反应的结果引起的电流。
在另一个方面中，自动分析仪进一步包括用于控制筒关于旋转轴线的旋转的筒旋转器。自动分析仪进一步包括测量系统，用于使用两个或更多个计量腔室中的每一者的测量结构来测量至少两种分析物的量。
自动分析仪进一步包括用于存储机器可执行指令的存储器和用于控制自动分析仪的处理器。机器可执行指令的执行进一步导致处理器控制筒旋转器以使筒关于旋转轴线旋转，从而将生物样品的一部分从样品保持腔室运送到两个或更多个计量腔室中的每一者。筒的旋转导致经由用于两个或更多个计量腔室中的每一者的连接管将生物样品的该部分的第一部分同时运送到两个或更多个计量腔室中的每一者。筒的旋转导致经由至少一个血液分配通道将生物样品的该部分的第二部分连续地运送到两个或更多个计量腔室中的每一者。
机器可执行指令的执行进一步导致处理器控制筒旋转器以控制筒关于旋转轴线的旋转，从而将计量样品从两个或更多个计量腔室中的每一者运送到微流体结构。机器可执行指令的执行进一步导致处理器控制筒旋转器以控制筒关于旋转轴线的旋转，从而将计量样品处理为已处理样品。机器可执行指令的执行进一步导致处理器控制筒旋转器以控制筒的旋转，从而将已处理样品从两个或更多个计量腔室中的每一者的微流体结构转移到测量结构。机器可执行指令的执行进一步导致处理器使用两个或更多个计量腔室中的每一者的测量结构以及测量系统来测量至少两种分析物的量。
在另一个实施例中，生物样品是全血样品。两个或更多个计量腔室是两个或更多个血浆分离腔室。血浆分离腔室也可称为血液分离腔室。美国专利US 2009/0191643 A1示出了在旋转盘中的微流体结构，所述旋转盘能够使血清或血浆与全血样品的血细胞部分（主要是红细胞）分离。
机器可执行指令的执行进一步导致处理器控制筒旋转器以控制筒关于旋转轴线的旋转，从而通过离心法使血浆与全血样品的在两个或更多个血浆分离腔室中的每一者中的该部分分离。
应理解，可组合本发明的上述实施例中的一个或多个，只要所组合的实施例并不互相排斥。
附图说明
下文中，仅通过示例参考附图更详细地解释了本发明的实施例，在附图中：
图1示出了筒的示例；
图2示出了筒的另外的示例；
图3示出了图2的筒的另外的视图；
图4示出了图2的筒的另外的视图；
图5示出了图2的筒的另外的视图；
图6示出了图2的筒的另外的视图；
图7示出了图2的筒的另外的视图；
图8示出了筒的另外的示例；
图9示出了图8的筒的另外的视图；
图10示出了自动分析仪的示例；以及
图11示出了流程图，该流程图示出了使用图10的自动分析仪的方法。
具体实施方式
这些图中的相似编号的元件是等同元件或执行相同的功能。如果功能等同，则在后面的图中将没必要论述先前已论述的元件。
图1示出了筒的示例。筒100具有旋转轴线102。筒还包括筒入口104。在这个示例中，筒入口104位于旋转轴线102所在之处。然而，筒入口104也可离开旋转轴线102。筒入口104连接到样品保持腔室106。在这个示例中，样品保持腔室106遵循伸长的路径110。所述伸长的路径部分地缠绕旋转轴线102。样品保持腔室106具有最远边缘112，所述最远边缘是离旋转轴线102最远的边缘。
能够将图1中的样品保持腔室106看作包含已放置到样品保持腔室106中的生物样品108。在筒100的各种结构内，能够看到许多事件114。筒100进一步包括第一计量腔室116、第二计量腔室118和最后的计量腔室120。每个计量腔室116、118、120具有样品入口122、样品出口124和计量出口126。存在用于每个计量腔室116、118、120的连接管128，所述连接管从样品入口122直接连接到样品保持腔室106的最远边缘112。流体能够从样品保持腔室106直接行进到样品入口122。
在图1中，还存在示出的两个样品分配通道132。所述样品分配通道132用来同样顺序地填充计量腔室116、118、120。样品分配通道132中的一者将第一计量腔室116的样品出口124连接到第二计量腔室118的样品入口122。存在第二样品分配通道132，其连接到第二计量腔室118的样品出口124并连接到最后的计量腔室120的样品入口122。连接管128与样品分配通道132的组合导致连续地又并行地填充计量腔室116、118、120。当生物样品包括多种组分时，此填充方法可以是特别有益的。
例如，如果生物样品108包含固体（诸如，红血细胞），则当其旋转时其可导致红血细胞集中在第一计量腔室116中。同样用作示例，全血还包含脂肪组分（诸如，脂类）。当使用单个样品执行多个任务时，如果原始生物样品在计量腔室116、118、120中具有尽可能地接近生物样品108的成分的成分，则这是有益的。已用实验示出了使用连接管128来并行填充又使用样品分配通道132来连续填充以在计量腔室116、118、120中提供样品，这使得生物样品108的成分更密切地匹配在单独使用连续或并行填充来执行计量腔室116、118、120的填充情况下的生物样品的成分。当单独使用并行填充时，问题不在于多个样品的成分，而是在于难以同等地分配每个样品的体积。在单独进行并行填充的情况下，难以确保每个计量结构被完全填充。
每个计量腔室116、118、120包括连接到流体元件的计量输出126。图1中描绘的流体元件134是用来模拟测试盘上的微流体结构和测量结构的测试元件。流体结构134可用来收集计量的生物样品。流体元件134可容易替换为其他结构，诸如用于将计量样品处理为已处理样品的微流体结构以及测量结构。后面的一些图中示出了此结构。
筒100示为可选地包含废液池136，所述废液池连接到最后的计量腔室120的样品出口124。
图2到图7示出了生物样品分配到三个计量腔室中。除了添加样品旁路通道200之外，图2到图7中示出的筒100与图1中的筒100相同，所述样品旁路通道将样品入口122连接到第二计量腔室118和最后的计量腔室120的样品出口124。在实验中，样品旁路通道200的添加已示为在当生物样品108分配到填充的计量腔室116、118、120时（当样品保持腔室106过度填充时）保持所述生物样品的成分方面是有效的。
在图2中，已经由筒入口104将生物样品108放置到样品保持腔室106中。在图2中，筒100尚未关于旋转轴线102旋转。
图3示出了在筒100已开始关于旋转轴线102旋转之后不久的筒100。离心力迫使生物样品108沿着最远边缘112。三个计量腔室116、118、120开始经由连接管128加以填充。
图4示出了在筒100已旋转比图3中所示更长的时间之后的所述筒100。样品保持腔室106中的生物样品108的量已排空。生物样品108的量已减小到不再由连接管128向最后的计量腔室120填充生物样品108的点。然而，仍填充第一计量腔室116和第二计量腔室118。
图5示出了在盘108已旋转比图4中所示更长的时间之后的所述盘108。在图5中，生物样品108已几乎完全离开样品保持腔室106。不再由连接管128对第二计量腔室118和最后的计量腔室120进行填充。然而，第一计量腔室116此时已被完全填充。生物样品108现在从样品出口124流出来，并穿过第一样品分配通道132流到第二计量腔室118的样品入口122。
图6示出了在筒100已旋转比图5中所示更长的时间之后的所述筒100。在图6中，筒100示为处于当所有三个计量腔室116、118、120已被填充时的点。一些生物样品108能够示为行进穿过样品分配通道132。在第二计量腔室118填充之后，生物样品开始从第二计量腔室118的样品出口124流到最后的计量腔室120的样品入口122。
图7示出了在筒100已旋转比图6中所示更长的时间之后的所述筒100。筒继续旋转，直到过多生物样品108运送到废液池136。
图8示出了筒100的前视图且图9示出了筒100的后视图，所述筒与图2到图7中所示的筒类似。在这个示例中，第一计量腔室116、第二计量腔室118和最后的计量腔室120是用于使血浆与全血分离的腔室。在这个示例中，存在包括两个试剂腔室的微流体结构。两个试剂腔室可用于将一或多种试剂与通过计量输出126退出的血浆相组合。微流体结构800连接到测量结构804。所述测量结构包括接触废羊毛808的色谱膜806。图9中描绘的筒的后侧示出了检测窗口810，所述检测窗口使得光谱仪器能够对色谱膜806进行测量。筒的后侧还示出了填充有洗涤缓冲液的许多气泡或储槽812。图8中示出的筒的前部示出了用于多次分配洗涤缓冲液以用于洗涤或清洗色谱膜806的许多等分结构814。等分结构814在功能上类似于用于分配流体的多个等分样的结构，所述结构示出在国际专利申请WO 2015/185763中。
图10示出了自动分析仪1000的示例。自动分析仪1000适合于接收筒100。存在可操作用于使筒100关于旋转轴线102旋转的筒旋转器1002。筒旋转器1002具有附接到夹具1006的马达1004，所述夹具附接到筒1008的一部分。筒100进一步示为具有测量或透明结构1010。筒300能够旋转，以使得测量结构1010在测量系统1012前面，所述测量系统能够在已处理的生物样品上执行（例如）光学测量。
筒旋转器1002和测量系统1012示为全部连接到控制器1014的硬件接口1016。控制器1014包含与硬件接口1016通信的处理器1018、电子存储装置1020、电子存储器1022和网络接口1024。电子存储器1030具有机器可执行指令，所述机器可执行指令使得处理器1018能够控制自动分析仪1000的操作和功能。电子存储装置1020示为包含在由处理器1018执行指令1030时获取的测量（measurement）1032。网络接口1024使得处理器1018能够经由网络接口1026将测量1032发送到实验室信息系统1028。
图11示出了流程图，该流程图示出了操作图10的自动分析仪1000的方法。首先，在步骤1100中，控制筒旋转器1002以使筒100关于旋转轴线旋转，从而将生物样品的一部分从样品保持腔室运送到两个或更多个计量腔室中的每一者。筒的旋转导致经由用于两个或更多个计量腔室中的每一者的连接管将生物样品的该部分的第一部分同时运送到两个或更多个计量腔室中的每一者。筒的旋转导致经由至少一个血液分配通道将生物样品的该部分的第二部分连续地运送到两个或更多个计量腔室中的每一者。接下来，在步骤1102中，进一步控制筒旋转器1002以控制筒100关于旋转轴线的旋转，从而将计量产品从两个或更多个计量腔室中的每一者运送到微流体结构。接下来，在步骤1104中，控制筒旋转器1002以使筒关于旋转轴线旋转，从而将计量样品处理为已处理样品。接下来，在步骤1106中，控制筒旋转器1002以使筒旋转，从而将已处理样品从两个或更多个计量腔室中的每一者的微流体结构转移到其测量结构804。最后，在步骤1108中，控制测量系统1012以使用两个或更多个计量腔室中的每一者的测量结构804来测量至少两种分析物的量。
附图标记列表
100 筒
102 旋转轴线
104 筒入口
106 样品保持腔室
108 生物样品
110 伸长的路径
112 最远边缘
114 通风孔
116 第一计量腔室
118 第二计量腔室
120 最后的计量腔室
122 样品入口
124 样品出口
126 计量出口
128 连接管
130 毛细止动件
132 样品分配通道
134 流体元件
136 废液池
200 样品旁路通道
800 微流体结构
802 试剂腔室
804 测量结构
806 色谱膜
808 废羊毛
810 检测窗口
812 具有洗涤缓冲液的气泡
814 等分结构
1000 自动分析仪
1002 筒旋转器
1004 马达
1006 夹具
1008 筒的一部分
1010 测量结构
1012 测量系统
1014 控制器
1016 硬件接口
1018 处理器
1020 电子存储装置
1022 电子存储器
1024 网络接口
1026 网络连接件
1028 实验室信息系统
1030 可执行指令
1032 测量

Claims (15)

1.一种使用筒（100）来确定生物样品（108）中的至少两种分析物的量的方法，其中，所述生物样品包括流体，其中，所述筒可操作成围绕旋转轴线（102）旋转，
其中，所述筒包括：
-筒入口（104），其用于接收所述生物样品；
-样品保持腔室（106），其流体地连接到所述筒入口；
-两个或更多个计量腔室（116、118、120），其用于接收预定体积的所述生物样品，其中，所述两个或更多个计量腔室中的每一者包括样品入口（122），其中，所述两个或更多个计量腔室中的每一者包括样品出口（124），其中，所述两个或更多个计量腔室中的每一者包括用于分配预定体积的计量出口（126）；
-用于所述两个或更多个计量腔室中的每一者的连接管（128），其流体地连接所述样品入口与所述样品保持腔室；
-至少一个样品分配通道（132），其中，所述至少一个样品分配通道中的每一者连接在第一所选计量腔室的所述样品出口与第二所选计量腔室的样品入口之间，其中，所述两个或更多个计量腔室包括所述第一所选计量腔室，其中，所述两个或更多个计量腔室包括所述第二所选计量腔室，其中，所述第二所选计量腔室邻近于所述第一所选计量腔室；
-用于所述两个或更多个计量腔室中的每一者的微流体结构（800），其中，所述微流体结构连接到所述样品出口，其中，所述微流体结构配置成用于将所述生物样品处理为已处理样品；
-用于所述两个或更多个计量腔室中的每一者的测量结构（804），所述测量结构用于使得能够测量所述已处理样品以确定在所述已处理样品中的所述分析物的浓度，其中，所述测量结构流体地连接到所述微流体结构；
其中，所述方法包括：
-将所述生物样品放置到所述筒入口中，以至少部分地填充所述样品保持腔室；
-使所述筒绕所述旋转轴线旋转（1100），以将所述样品的一部分从所述样品保持腔室运送到所述两个或更多个计量腔室中的每一者，其中，所述筒的旋转导致经由用于所述两个或更多个计量腔室中的每一者的所述连接管将所述样品的所述部分的第一部分同时运送到所述两个或更多个计量腔室中的每一者，其中，所述筒的旋转导致经由所述至少一个样品分配通道将所述样品的所述部分的第二部分连续地运送到所述两个或更多个计量腔室中的至少一者；
-控制（1102）所述筒关于所述旋转轴线的所述旋转，以将计量的生物样品从所述两个或更多个计量腔室中的每一者运送到所述微流体结构，其中，所述计量的生物样品具有所述预定体积；
-控制（1104）所述筒关于所述旋转轴线的所述旋转，以将所述计量的生物样品处理为所述已处理样品；
-控制（1106）所述筒的所述旋转，以将所述已处理样品从所述微流体结构转移到所述测量结构；以及
-使用所述两个或更多个计量腔室中的每一者的所述测量结构以及测量系统来测量（1108）至少两种分析物的所述量。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述筒入口定位成比所述样品保持腔室更接近所述旋转轴线，其中，所述样品保持腔室沿伸长的路径（110）而伸长，其中，所述伸长的路径至少部分地环绕所述旋转轴线，其中，所述样品保持腔室具有离所述旋转轴线最远的边缘（112），其中，从所述最远边缘到所述旋转轴线的距离沿所述伸长的路径而增加，其中，用于所述两个或更多个计量腔室中的每一者的所述连接管在所述最远边缘处连接到所述样品保持腔室。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述流体是包括至少一种固体、至少一种流体以及至少一种脂类的多组分流体。
4.根据权利要求1、2或3所述的方法，其中，所述生物样品是全血样品，并且其中，所述两个或更多个计量腔室是血浆分离腔室。
5.一种用于确定生物样品中的至少两种分析物的量的筒（100），其中，所述筒可操作用于围绕所述旋转轴线（102）旋转，
其中，所述筒包括：
-筒入口（104），其用于接收所述生物样品；
-样品保持腔室（106），其流体地连接到所述筒入口；
-用于所述生物样品的两个或更多个计量腔室（116、118、120），其用于接收预定体积的所述生物样品，其中，所述两个或更多个计量腔室中的每一者包括样品入口（122），其中，所述两个或更多个计量腔室中的每一者包括样品出口（124），其中，所述两个或更多个计量腔室中的每一者包括用于分配预定体积的计量出口（126）；
-用于所述两个或更多个计量腔室中的每一者的连接管（128），其流体地连接所述样品入口与所述样品保持腔室；
-至少一个样品分配通道（132），其中，所述至少一个样品分配腔室中的每一者连接在第一所选计量腔室的所述样品出口与第二所选计量腔室的样品入口之间，其中，所述两个或更多个计量腔室包括所述第一所选计量腔室，其中，所述两个或更多个计量腔室包括所述第二所选计量腔室，其中，所述第二所选计量腔室邻近于所述第一所选计量腔室；
-用于所述两个或更多个计量腔室中的每一者的微流体结构（800），其中，所述微流体结构连接到所述样品出口，其中，所述微流体结构配置成用于将样品处理为已处理样品；以及
-用于所述两个或更多个计量腔室中的每一者的测量结构（804），所述测量结构用于使得能够测量所述已处理样品以确定在所述已处理样品中的所述分析物的所述量，其中，所述测量结构流体地连接到所述微流体结构。
6.根据权利要求5所述的筒，其中，所述两个或更多个计量腔室包括第一已填充计量腔室（116）和一个或多个顺序地填充的计量腔室（118、120），其中，所述一个或多个顺序地填充的计量腔室中的每一者包括流体地连接所述样品入口与所述样品出口的样品旁路通道（200）。
7.根据权利要求5或6所述的筒，其中，所述至少两种分析物各自包括以下各者中的任一者：肌钙蛋白T、肌钙蛋白I、CKMB、NTproBNP、d-二聚体、肌红蛋白、TSH和PCT。
8.根据权利要求5、6或7中任一项所述的筒，其中，所述筒由塑料盘和盖板形成，其中，所述样品腔室的至少一部分穿过所述盖板和/或所述塑料盘可见。
9.根据权利要求5到8中任一项所述的筒，其中，所述样品保持腔室配置成用于接收具有在30 µl与500 µl之间的体积的所述生物样品。
10.根据权利要求5到9中任一项所述的筒，其中，所述筒入口定位成比所述样品保持腔室更接近所述旋转轴线，其中，所述样品保持腔室沿伸长的路径（110）而伸长，其中，所述伸长的路径至少部分地环绕所述旋转轴线，其中，所述样品保持腔室具有离所述旋转轴线最远的边缘（112），其中，从所述最远边缘到所述旋转轴线的距离沿所述伸长的路径而增加，并且其中，用于所述两个或更多个计量腔室中的每一者的所述连接管在所述最远边缘处连接到所述样品保持腔室。
11.根据权利要求5到10中任一项所述的筒，其中，所述两个或更多个计量腔室中的每一者的所述连接管进一步连接到所述至少一个样品分配通道中的邻近于所述样品入口的一者。
12.根据权利要求5到11中任一项所述的筒，其中，所述生物流体是以下各者中的任一者：全血、尿、精液、唾液、粪便样品、血浆、血清和间隙流体。
13.一种自动分析仪（1000），其包括根据权利要求5到12中任一项所述的筒（100），其中，所述自动分析仪进一步包括用于控制所述筒关于所述旋转轴线（102）的旋转的筒旋转器（1002），并且其中，所述自动分析仪进一步包括测量系统（1012），所述测量系统用于使用所述两个或更多个计量腔室中的每一者的所述测量结构（804）来测量所述至少两种分析物的所述量。
14.根据权利要求13所述的自动分析仪，其中，所述自动分析仪进一步包括用于存储机器可执行指令（1030）的存储器（1022）和用于控制所述自动分析仪的处理器（1018），其中，所述机器可执行指令的执行导致所述处理器：
-控制（1100）所述筒旋转器以使所述筒关于所述旋转轴线旋转，从而将生物样品的一部分从所述样品保持腔室运送到所述两个或更多个计量腔室中的每一者，其中，所述筒的旋转导致经由用于所述两个或更多个计量腔室中的每一者的所述连接管将所述生物样品的所述部分的第一部分同时运送到所述两个或更多个计量腔室中的每一者，其中，所述筒的旋转导致经由所述至少一个血液分配通道将所述生物样品的所述部分的第二部分连续地运送到所述两个或更多个计量腔室中的每一者；
-控制（1102）所述筒旋转器以控制所述筒关于所述旋转轴线的旋转，从而将计量的生物样品从所述两个或更多个血浆分离腔室中的每一者运送到所述微流体结构，其中，所述计量的生物样品具有所述预定体积；
-控制（1104）所述筒旋转器以控制所述筒关于所述旋转轴线的旋转，从而将所述计量的生物样品处理为已处理样品；
-控制（1106）所述筒旋转器以控制所述筒的所述旋转，从而将所述已处理样品从所述两个或更多个血浆分离腔室中的每一者的所述微流体结构转移到所述测量结构；以及
-使用所述两个或更多个血浆分离腔室中的每一者的所述测量结构以及测量系统来测量（1108）至少两种分析物的量。
15.根据权利要求14所述的自动分析仪，其中，所述生物样品是全血样品，其中，所述两个或更多个计量腔室是两个或更多个血浆分离腔室，其中，所述机器可执行指令的执行进一步导致所述处理器控制所述筒旋转器以控制所述筒关于所述旋转轴线的旋转，从而通过离心法使血浆与所述血液样品的在所述两个或更多个血浆分离腔室中的每一者中的所述部分分离。
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