CN101194155A - 用于测试样品液的装置和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种用于测试样品液的装置和方法，其中特别地可以非常容易、快速且高精度地进行ELISA方法。样品液和稀释液各自被供入几个具有不同体积的按量分配室中，从而样品液可以在稀释步骤中以不同的稀释比稀释到相关反应室中。不同的液体可以通过共用容纳室接连供应到反应室中。液体从反应室传入指定的测试室以中止检测反应。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于测试样品液的装置和方法，特别地通过ELISA方法。
本发明关注于微流体系统或装置，具有尺寸大体上为1到1000μm的结构和/或每个的容积大体上为1到1000μl的空腔。下面的说明具体地适用于这样的装置或方法，其中毛细、压力和/或离心力会起作用并且对于操作尤其关键。
背景技术
术语“ELISA”来自于英语，意思是“酶联免疫吸附剂测定(enzyme-linkedimmunosorbent assay)”。在本发明中，该术语应该从一种方法的角度进行理解，其中酶结合被分析的物质，更具体地说是与结合被分析物质与抗体的复合体(complex)。通过检测反应中的酶，底物被修饰或转化为检测底物，具体地说为荧光底物等。通过记录测试底物可以进行样品液中的被分析物质的定量测定。为了可以实现高精度和相应的测量范围，通常会用这样的方法研究样品液的稀释系列(dilution series)。
迄今，通常手动或自动地——例如通过使用移液机器人——在具有例如96个开放容纳室的开放移液板上执行ELISA方法。将要被测试的样品液在容纳室中被连续地重复稀释，以便于得到不同的稀释状态。然后，样品液以不同的稀释比被吸移到准备好的容纳室中，在容纳室中样品液中的被分析物质可以结合被固定抗体(immobilized antibody)。在相对较长的反应时间之后，用洗涤液进行重复清洗。然后，添加结合检测抗体的酶。检测抗体结合由被分析物质和被固定抗体构成的复合体。然后，需要进行不同的清洗步骤。然后，添加底物，所述底物被酶修饰或转化为检测底物。检测反应在时间上要求很高。例如通过添加酸来中止检测反应。问题是这不能同时发生于所有的、正在进行检测反应的容纳室，且对于较大的容积来说，会由于稀释和/或混合过程而产生不同的延迟。最后，例如，可通过光学的方法测定检测底物，具体说通过荧光测量等。可以用测定值来测定样品液中被分析物质的浓度。所说的方法非常复杂且对错误敏感。具体地说，由于大量独立的步骤使不精确度增加。此外，为抗体固定而准备容纳室相应地复杂且同样与大量液体的使用相关。而且，由于大量的液体和相应的较大的扩散程(diffusionpaths)，反应通常非常缓慢地进行，以致于迄今比较常规形式的ELISA方法非常消耗时间。
Siyi Lai等人的文章“Design of a Compact Disk-like Microfluidic Platformfor Enzyme-Linked Immunosorbent Assay”，Analytical Chemistry，Vol.76，No 7，April 1，2004，pp.1832-1837，描述了用于独立的ELISA方法步骤的一种所谓的光盘(CD)形式的微流体系统。将样品液、洗涤液、具有检测抗体的液体和底物液添加到相应的容纳室中，这些液体通过CD相应的变化的旋转连续地导到用于相应反应的各指定反应室中。由此，独立的步骤可以在微流体系统中执行。但是，由于与常规的ELISA方法相比仅仅避免了重复洗涤步骤，所以移液工作并没有显著的降低。
通常，大量CD形式的微流体系统是公知的，其中液体的流动通过CD的旋转来控制，因此是通过离心力来控制的。
WO 03/018198 A1，WO 03/072257 A1和WO 2004/061414 A2公开了一种微流体装置，其中液体，尤其是样品液，可以从容纳室导到相连的室中并可以分为规定的各个量和/或可以与另外一种液体混合以及优选地与之反应。类似的微流体系统还公开于US 6,705,519，B1、US 6,719,682 B2、US2004/0203136 A1、WO 00/78455 A1、WO 01/87485 A2。
US 2004/02023136A1公开了一种用于测试和稀释样品和反应液的方法和装置。几个计量通道(metering channel)经由共用通道连接到用于样品的第一容纳室且可以被样品装填。此外，用于稀释液的第二容纳室连接到共用通道并由此连接到计量通道。在相应的较强的旋转下，稀释液经由共用通道导到计量通道，以使得经计量的样品量被传送到后面的混合室中，所述混合室最终被随后流动的稀释液完全装满。该装置并不允许最佳稀释或通用稀释。
发明内容
本发明的一个目的是设计一种用于研究样品液的装置和方法，实现经济的、高速的和/或准确的定量测试，特别地通过ELISA方法。
通过如权利要求1或12所述的装置或通过如权利要求18或25所述的方法实现了该目的。所附权利要求的主题是有益的进展。
本发明的一个方面是提供几个第一按量分配室用于优选地仅从第一通用容纳室接受样品液以及几个第二按量分配室优选地仅从第二通用容纳室接受稀释液。第一和/或第二按量分配室的体积变化。第一和第二按量分配室被相互指定为彼此成对并每一对都连接到指定的反应室，因此在第一和第二按量分配室中保持的样品液和稀释液的量可以转移到各自指定的反应室并通过压力和/或离心力混合，由此样品液被稀释到不同的稀释比。本发明所述的稀释在下文中还简称为“并行稀释(parallel dilution)”。由此，以最小的移液成本——仅仅第一和第二共用容纳室从外界装填液体——可以以非常高精度实现样品液的稀释系列。
具体地说，在本发明所述的稀释中，可以避免在US2004/0203136A1这样的现有技术中通过使用共用通道等而产生的不精确或误差。第一和第二液体的测定特别地相互独立的进行，从而可以避免在测定中产生的并发误差(subsequent errors)。此外，第一和第二按量分配室优选地经由分离的通道连接到第一和第二容纳室，从而不会产生不确定的预混合物、杂质或混合误差。
与诸如US2004/0203136A1这样的现有技术相比，另一优点是两种液体首先在各自的反应室中混合——由此快速地且具体地和/或在规定的条件下——使得例如可以以规定的方式进行高速反应。具体地说，来自第一和第二按量分配室的液体可以同时或接连地传送到反应室并混合。
特别优选的是，第一和第二按量分配室的容积相反的变化。当按量分配室定位为例如彼此相继行进或并行的两个系列时，第一按量分配室的容积沿一个方向增加(特别地，备选在沿着或逆着装入方向)，而第二按量分配室的容积沿该方向降低。由此，对于较小的空间要求和低的液体量来说，可以在大稀释范围下实现稀释系列。
优选的是，相应对的第一和第二按量分配室的各自总和是一样的。这有利于最佳空间利用，特别地在CD上。此外，具有不同稀释比的稀释的样品液的体积是相同的，以致相应的其它后续空腔，特别是反应室等，都可以以为相同容积而一致地设计，由此设计被简化和一致。
依照优选实施方案，单个并行稀释可以有效地覆盖相对较大的稀释范围。但是，如果需要，甚至在第一并行稀释之后，可以至少进行另一优选地同样为并行稀释。该次级稀释可以例如仅仅用于以最大稀释比稀释的一定量样品液。但是如果需要也可以对几个或所有的由第一次并行稀释产生的各种稀释的样品液进行分离的、进一步的、特别地同样的并行稀释。
优选地为第一次稀释供应或使用的稀释液用于进一步稀释。那么，不需要再次供应稀释液，由此操作变得简单，特别地所需的液体移液被最小化。
依照本发明的可以独立地实现的另一方面，存在用于几个反应室的(第三)共用容纳室。具体地说，由此顺序地，例如通过移液或以其它方式，特别地外部地或从外界，接连地在容纳室中供应几种液体。由此可以形成并使用特别地用于不同液体的共用装入开口。通过每次在容纳新的液体之前特别地自动地通过毛细力和/或离心力清空容纳室，实现各个室中不同液体的不必要混合以及连续转移到优选地平行连接的反应室中。
具体地说，由此可以以最小的工作量、特别地以很少的移液步骤合适地准备几个或所有的反应室，由此例如固定在反应室中的诸如抗体等这样的试剂(reagent)。备选地或额外地，指定到反应室的共用容纳室允许检测反应的进行，例如通过最小移液成本供应相应的具有酶、底物等的液体。
本发明的另一方面是检测或测试室被指定到反应室，且可以中止优选地通过被固定酶在反应室中酶促地(enzymatically)进行的检测反应，优选地通过压力、毛细力和/或离心力将反应室中的液体转移到指定的测试室。特别地几个或所有反应室同时进行该转移，从而在这些反应室中的检测反应也可以同时中止。如果需要，接着可以在测试室中进行测试，特别地进行对形成于各液体中的检测底物等的检测。由此，当特别地酶促地运转和相应的时间严格(time-critical)的检测反应中止时，可以实现非常高的精确度。
附图说明
通过附图，从权利要求和下面对优选实施方案的描述中，本发明的其他优点、特征、特性和方面将会变得明显。其中：
图1是未按比例绘制的、根据第一实施方案的本发明的装置的一部分的示意图；
图2是根据第二实施方案的本发明的装置的一部分的示意图；以及
图3示出了未按比例绘制的、根据第三实施方案的本发明的装置的一部分的视图。
在图中，相同的参考标记用于相同或类似的部件，即使省略了重复的描述，也可获知其具有相应的或同等的特性和优点。
具体实施方式
图1示出了未按比例绘制的、根据第一实施方案的本发明要求保护的装置1的一部分的示意图。本发明要求保护的装置1尤其涉及一种微流体系统(microfluidic system)，其优选具有圆盘的形状，优选为光盘(CD)等，从而可以绕着图1所示的旋转轴线2旋转，以产生离心力。当然其它结构和实施方案也是可以的。
本发明要求保护的装置1用于测试样品液3，特别通过ELISA方法测试样品液。因此，下文的描述实质上涉及ELISA方法的使用和实施，如果需要，可以执行补充或备选测量或方法步骤。但是本发明所要求保护的装置1或本发明所要求保护的方法基本上也可以用于其它测试或方法。
图1示出了恰在添加到的第一共用容纳室4之后的样品液3。几个第一按量分配室(metering chamber)5——在所示实施方案中为四个第一按量分配室5a到5d——通过相应的通道等连接到第一容纳室4——在所示的实施方案中通过通道18——并优选连续地位于周边方向上。
样品液3从第一容纳室4流入相连的第一按量分配室5，空气和/或多余的样品液3可以继续流入可选的第一收集室6中。因此，通道18将第一容纳室4连接到第一收集室6。图1示出了正好处于将样品液3添加到第一容纳室4中之后但在样品液3流入第一按量分配室5之前的状态的装置1。
所述装置具有用于保持稀释液8的第二共用容纳室7。几个第二按量分配室9——在所示实施方案中为四个第二按量分配室9a到9d——连接到第二容纳室7且在所示例子中以类似方式布置为一行且至少基本上与第一按量分配室5平行。稀释液8经由通道19流入第二按量分配室9。如果需要，多余的稀释液8可以流入可选的第二收集室10。通道19优选地将第二容纳室7连接到第二收集室10。图1示出的装置1正好处于将稀释液8添加到第二容纳室7中之后但在稀释液8装入第二按量分配室9和相应的多个或一个通道19以及装入可选的第二收集室10之前的状态。
按量分配室5和9优选例如由未示出的用于液体3和8的导向元件构成，以使得按量分配室5、9和可选的通道都可以被完全装满而不存在气体或空气。被取代的空气可经由收集室6、10和/或经由未示出的通气口逸出，所述收集室6、10优选制造为是开放的，尤其可将所述通气口分配给通道18和19和/或按量分配室5、9。
反应室11——根据在所示例子中第一按量分配室5a到5d和第二按量分配室9a到9d的数量和四个反应室11a到11d——被分配给第一按量分配室5和第二按量分配室9，在所示例子中优选将反应室定位为与第一按量分配室5和第二按量分配室9平行并成一行和/或相对于旋转轴线2径向地位于第一按量分配室5和第二按量分配室9外侧。
第一按量分配室5和第二按量分配室9优选互相设定为是彼此成对的，且每一个都指定一个反应室11，每一对按量分配室都通过相应的、特别是径向行进的、优选为通道状的连接器12流体连接到指定的反应室11，例如因此第一按量分配室5b和第二按量分配室9b连接到指定的反应室11b。在该例子中，字母a到d表示各个室5、9、11以及16的指定情况。据此，可用来表示相应发生的液体传送——特别是用于稀释、混合和/或反应的情况。
在所示例子中，特别是当液体3或8通过未示出的移液管等以及施加到液体3和8上的压力而添加到指定的容纳室4和7中时，优选基于压力或毛细力使样品液3和稀释液8自动注入第一按量分配室5和9。但是备选地或除此之外，根据布置形式和执行情况，也可使用其它力——甚至可选离心力。
然后，第一按量分配室5中存在的样品液3的量以及第二按量分配室9中存在的稀释液8的量可以通过相应的离心力(由装置1绕着旋转轴线2的相应的旋转产生)转移到各个指定的反应室11中，在所示例子中径向地转移，使样品液3和稀释液8混合。当然除此之外或备选地，也可以利用其它力的作用——例如压缩力、毛细力等——将指定的量转移到反应室11中。
第一按量分配室5和/或第二按量分配室9的容积可改变。选择容积以在反应室11中得到样品液3的不同稀释比。
尤其可使第一按量分配室5的容积和第二按量分配室9的容积两者都改变。例如，可将具有小容积的第一按量分配室5d转变为具有大容积的第二按量分配室9d，反之亦可。在所示例子中，这是靠第一按量分配室5的容积沿周边方向增加或减少而第二按量分配室9的容积沿该周边方向相反地减少或增加来实现的。这允许稀释系列具有大的稀释范围——特别是从低稀释比到高稀释比的范围，例如从1∶1到1∶1000——和/或非常节约空间的紧凑的按量分配室5、9的布置形式，其具有相应的低空间和面积需求。
特别优选的是，指定彼此成对的第一按量分配室5a和第二按量分配室9a的容积之和、5b和9b的容积之和、5c和9c的容积之和、5d和9d的容积之和彼此至少基本相等。这样，除结构特别紧凑之外，其结果是各种稀释样品液3的各自的体积是相等的，而反应室11和可能具有的其它下游室等可以一律制成相同的尺寸。
在前面和下面的描述中，集中说明按量分配室5和9各自的容积。为了获得规定的稀释比，需要精确地规定体积。因此，在将样品液3和稀释液8从第一按量分配室5和第二按量分配室9转移到反应室11的过程中，仅提供规定体积的液体3和8并使之转移和混合，还设有未示出的阀装置、阻挡件或断流器(liquid stop)，例如在连接部12、通道18、19上还配有通气口(vent)。
在所示实施方案中，用于样品液3的第一分离点T1a-T1e形成于第一通道18中，特别形成于第一容纳室4和第一按量分配室5a之间、各个按量分配室5之间以及最后的按量分配室5d和第一收集室6之间。相应地，用于稀释液8的第二分离点T2a到T2e形成于第二通道19中，特别形成于第二容纳室7和随后的第二按量分配室9a之间、第二按量分配室9之间以及最后的按量分配室9d和第二收集室10之间。但是，第一和第二分离点T可以备选地或额外地形成在到所述独立的各室的过渡部处和/或其它合适部位处。
此外，所示实施方案中，优选的是在通道18和19中的通道阻断器KS1和KS2形成于最后分离点T1e和T2e与各自的收集室6和10之间或位于到各自的收集室6和10的过渡部处，以便对各自的液体3和8形成一种流动阻碍，以使得当装填时，在液体3和8可以继续流入指定的收集室6和10中之前，第一按量分配室5和第二按量分配室9首先被各自的液体3和8完全地装满。
在所示实施方案中，在优选径向行进的连接部12中的第一断流器S1a-S1d和第二断流器S2a-S2d优选位于各自的第一按量分配室5和第二按量分配室9之间，以及第二按量分配室9和反应室11之间。但是，这些断流器S还可以备选地或额外地形成于到各自室的过渡部处。
当第一按量分配室5被装填时，第一断流器S1防止样品液3以不期望的方式装入第二按量分配室9。相反，第一断流器S1还能防止稀释液8在装填第二按量分配室9时以不期望的方式装入第一按量分配室5，以及防止稀释液8将样品液3替换出第一按量分配室5。但是还有另外没有示出的断流器可做到这一点，例如在各自的第二按量分配室9中的连接部12的过渡部处的断流器。
当第二按量分配室9正在被装填时，第二断流器S2防止稀释液8以不期望的方式流入反应室11，否则不再可能保持规定的计量。
通道阻断器KS和断流器S被制造成或与液体3和8匹配以及与特别是由未示出的移液管等进行装填的过程中所产生的压力相匹配，以使得在第一按量分配室5和第二按量分配室9的装填过程中，液体3和8不能通过第一断流器S1和第二断流器S2，而是仅在随后的将各种体积的液体3和8从按量分配室5和9转移到反应室11中时液体3和8才能通过，特别地，仅当装置1相应旋转时或仅当具有相应的离心力时液体3和8才可以通过。本文中，断流器S被制成为在第一断流器S1之前的第二断流器S2可以打开或被越过(overcome)。这同样可以通过相同的或类似的实施方式以及第一和第二断流器S的特性来实现，其中对于在径向方向上比第一断流器S1更远的第二断流器S2来说所产生或作用的离心力比第一断流器S1中的更大。
分离点T和断流器S导致彼此混合的液体3和8达到规定的体积。当液体被从第一按量分配室5和第二按量分配室9转移出并进入反应室11中时，液体3和8在分离点T处被分离开，然后经由各自的特别是径向连接部12流入到指定的反应室11中。因此，例如对第二按量分配室9b指定的液体量由两个第二分离点T2b和T2c以及两个断流器S1b和S2b决定或固定。通过两个分离点T1b和T1c以及第一断流器S1b限制例如第一按量分配室5b已被计量并被转移的样品液3的体积。这相应地可应用于其他按量分配室5和9的其他液体体积。
优选的是，分离点T由未示出的相应的通气口形成。断流器S和/或通道阻断器KS优选由相应的收缩部、突然加宽的截面和/或润湿特性改变的部分而形成，以便于各自的液体3、8、14不能或不能容易地越过各自的断流器S、KS。更特别的是，需要不同的预定离心力、压缩力等以越过各自的断流器S和KS，对于单独的断流器S和KS来说所述预定离心力、压缩力等按需要是不同的。
关于所需的和/或可能的设计，为了确保规定的体积和实现用于分开和/或混合液体量的合适的结构和布置形式，可参考开始部分所描述的现有技术，对此将其作为公开物以附加的或备选的形式引入本文。
上述“并行稀释(parallel dilution)”允许在一个步骤中形成一个稀释系列，以使得在所有情况下都仅仅产生微小的稀释误差。具体地说，可以避免在连续的稀释中发生各种误差加大的问题，这种问题在过去是很常见的。
然后，可在每一个反应室11中进行或执行所期望的反应和特别是几个期望的反应，下文中将对此进行详细描述。为了执行ELISA方法，优选在供应稀释的样品液3之前首先准备好反应室11。特别是在将样品液3添加到第一容纳室4以及将稀释液8添加到第二容纳室7之前进行上述准备，在下文中详细介绍。
装置1优选具有一个、特别仅有一个用于容纳液体14、特别是顺序地容纳各种液体14的共用容纳室13，所述液体14譬如是反应液、洗涤液、封闭液(blocking liquid)和定着液(fixing liquid)、底物液等。反应室11连接到第三容纳室13，以便添加到容纳室13的液体14可以特别地通过压力、毛细力和/或离心力经由相应的通道等流入反应室11，在所述的例子中经由通道20，该通道20优选沿周边方向和/或平行于通道18和19的方向行进。溢出的和/或被替换的液体14可优选被选择性地设置的第三收集室15接收，可以为液体14设置最佳通道阻断器KS3，以便在液体14流入第三收集室15之前完全充满反应室11。
具体地说，装置1被制成为例如通过移液使第三容纳室13被首先清空或可以在另外的液体14供应到第三容纳室13之前再次完全清空。例如可以这样实现第三容纳室13的清空：在用液体14装填第三容纳室13之后，液体14自动地通过毛细力流入反应室11以及可选地流入第三收集室15，直到第三容纳室13被完全清空。额外地或备选的是，可以通过离心力、特别是用于通道20到第三收集室15的径向梯度(到枢轴2的径向距离的增加)、以及装置1的相应的旋转、和/或其它力来实现清空。
另外，如有需要，反应室11可以在新的液体14添加到第三容纳室13以及该新的液体14流入反应室11之前首先再次清空。于是，优选通过离心力、未示出的阀装置等进行反应室11的提前清空，以便可以控制反应室11的清空。
为了准备用于ELISA方法的反应室11，尤其对具有优选为抗体这样的试剂的液体14被首先添加到第三容纳室13并流入反应室11，以便于固定反应室11中的试剂，特别地以便在相应的准备好的反应室11中结合抗体或用抗体包被(coat)反应室11。
经过一定的培养或反应时间之后，用作为下一液体14而添加入第三容纳室13的洗涤液来冲洗反应室11，以便去除未结合的试剂。
如有需要，接着可用另外的液体14封闭仍然自由的、特别是没有被抗体占用的结合位置，以便于封闭其它试剂的随后的、不明确的结合或反应室11中的被固定试剂(immobilized reagent)和被固定抗体的固定。
在可选地使用洗涤液重复清洗以及可选地清空之后，反应室11准备好，以便保持稀释的样品液3——因此保持来自指定的第一按量分配室5和第二按量分配室9的样品液3和稀释液8。
在将样品液3和稀释液8一起转移到反应室11中之后，可以进行用于检测样品液3的实际检测反应或第一反应。样品液3中的被分析物质在所示实施方案中可以特别地结合被固定试剂，特别是被固定抗体。在一段优选地决定的或规定的反应时间之后，特别通过一次将洗涤液14添加到第三容纳室13以便将存在的液体3和8替换出反应室11和/或通过离心或其它力将未结合的被分析物质洗涤并冲出反应室11。
然后，通过将含有结合检测抗体的酶的液体14依次供应到第三容纳室13将该液体14供应到反应室11。检测抗体被制备成使得它与酶一起结合到复合体上，该复合体由反应室11中的被固定抗体和被分析物质形成。
然后，在洗涤步骤中通过优选地一次供应另外的洗涤液14将未结合的抗体和酶冲出反应室11。
最终，优选将作为另一液体14的底物溶液经由第三容纳室13依次供应到反应室11。在酶检测反应中底物被反应室11中的酶转化或修饰，从而形成随后可以检测的检测底物，特别是发荧光的或其它染料等等的检测底物。下面将详细描述反应室11中检测反应的中止以及随后的测试。
优选专门经由共用的第三容纳室13通过液体14的连续供应而发生的不同液体14的供应快速而简单地准备反应室11和/或引导反应室11中的反应，与现有技术——特别是与在开放移液板中进行的常规ELISA方法相比，移液成本、必要的洗涤步骤和/或所需的液体量都大大地降低。
在过去，在已经指出的技术中，特别是在反应室11中进行的酶或催化的检测反应通过添加酸、碱或其它中止液(stopping solution)等来中止，例如通过酶和催化反应的去活作用(deactivation)。本发明要求保护的装置1中这个方法基本上也是可行的。
但特别优选的是，通过用(被固定的)酶、反应催化剂或其他反应伙伴(reaction partner)将带有底物和检测底物的液体分离开和/或通过将位于反应室11中的带有底物和检测底物一起转移的液体提供给测试室16来使检测反应中止，以使进入指定测试室16的每次检测反应都中止。该转移优选同时发生于几个或所有的反应室11中，从而同时中止检测反应。具体地说，通过装置1的相应旋转、借助于离心力所说的转移或中止就会发生。但是转移也可以额外地或备选地通过其它力、例如通过压力或毛细力、借助于相应的阀门等来实现。
所说的液体从反应室11到测试室16的转移使得检测反应可以非常简单和高质量地同步中止，从而与现有技术相比，可以实现更多的规定的过程顺序以及由此实现被分析物质的更加精确的测定，其中检测反应所需的酶和/或其它试剂被固定在反应室11中。
在具有检测底物的液体转移入测试室16之后，随后，例如特别是光学地通过测量荧光，可以进行测试室16中的检测底物的测试或检测。从获得的值并考虑不同的稀释比可以非常精确地、特别是定量地测定样品液3中的被分析物质。
额外地或备选地，反应室11还可以被指定一可选的收集通道17，所述通道17由图1中的虚线表示且例如经由测试室16和相应的优选的径向连接部12连接到反应室11，以便于特别当反应室11通过装置1相应的旋转、通过离心力而被清空时容纳来自反应室11的液体以清空反应室11。这些液体然后可以通过测试室16或通过未示出的引导连接部等流出并进入收集通道17。可以在将新的液体14供应到反应室11中之前，例如为了将液体3、8和/或14去除而进行反应室11的清空。
在所示实施方案中，优选在反应室11和测试室16之间的(径向)连接部12中形成四个断流器S3a到S3d。特别是第三断流器S3与第二断流器S2一起可以防止液体14不期望地溢到其他区域，以便于液体14可以以期望的方式例如仅仅转移到或清空第三收集室15，或如有需要当越过第三断流器S3时经由测试室16并可选地经由第四断流器S4进入收集通道17。
为了规定地保持已经被计量或转移到反应室11中的液体3和8的体积，特别设置有第三断流器S3，由此防止液体不可控地和不期望地流出反应室11。
另外，如果需要，在通道20中或在反应室11之间和/或到第三容纳室13或第三收集室15的其他连接部中可以存在未示出的分离点或断流器，以便于可以防止稀释样品液3不期望地流出反应室11并进入相邻的反应室11——例如用于通过加速和减速进行混合。
额外地或备选地，通道20和特别地它在分开的反应室11之间延伸的各个段相对于枢轴2偏离至少基本恒定距离或半径长度的路线(course)可以具有沿径向分离的不同的路线(course)，以便于防止稀释样品液3不期望地在个反应室11之间转移。这些相应的情况还应用于其它通道18和19以及各自在按量分配室5和9之间的通道部分。
优选四个断流器S4a和S4d位于测试室16和可选的收集通道17之间的径向连接部12上，以便于防止液体从测试室16不按规定地流出或转移。
第三断流器S3和第四断流器S4还可以依次地依照需要形成于从反应室11和16到各连接部12的过渡部处。
关于并行稀释(parallel dilution)，应该注意的是，优选在单个稀释步骤——使用并行稀释——产生三到二十、特别是大概十种稀释物或不同的稀释比。当然，也可以在装置1上同时进行几个并行稀释。因此，如果需要，装置1还可以具有几种布置形式，如图1所示。
如本发明所要求保护的装置1和方法的第二实施方案在下文中参考图2进行详细描述，下列描述只局限于相对于第一实施方案的重要差别。以如第一实施方案中相应的方式，其它优点、方面和特性将会变得明显。
如图2所示，为优选地设置的环状结构而优选地设置的弯曲部分为了更清晰起见而被省略，其中环状结构是用于诸如CD等这样的圆盘上的布置形式。此外，图2同样没有按比例表示。具体地说，所示出的长度、宽度、尺寸比例等并不相应于绝对需要的或优选的比例。这与图1中所示的情况一样。
而且，在图2中为了简化起见没有示出液体3、8、14。但是在第一实施方案中的这方面的描述和相关的其它过程顺序相应地应用于图2所示的第二实施方案。此外，为了简化起见图2中省略了可选的收集通道17。
此外，为了简化起见，图2没有示出任何分离点T、断流器S和通道阻断器KS。但是，第一实施方案在这方面的说明和布置形式相应地或额外地可应用到第二实施方案。
在第二实施方案中，与第一实施方案相反，在并行稀释之后，进行进一步的稀释，也就是次级稀释(underdilution)。对于图2所示的实施方案来说，该进一步的稀释作为并行稀释依次进行。在所示的例子中，只对仅来自于一个反应室11的一种样品液依次进行进一步稀释，所示样品液已经被稀释了一次。但是如有需要，可以对几个或所有反应室11提供次级稀释或进一步稀释。
通过第一按量分配室5和第二按量分配室9以及下游的反应室11，实质上依照与上文说明的并行稀释相似地进行进一步的并行稀释。因此，为了进一步并行稀释，设置了另外的第一按量分配室5’、另外的第二按量分配室9’以及另外的反应室11’。另外的按量分配室5’和9’优选具有如第一按量分配室5和第二按量分配室9那样的相应的容积比-特别地用于相应降低的绝对体积。
从上游的反应室11将已经稀释一次之后的样品液供应到另外的第一按量分配室5’中，其中反应室11在进一步稀释中实际上仅构成一个混合室。稀释液8、特别是第一次稀释中多余的稀释液8依次例如经由收集室10被供应到另外的第二按量分配室9’。
优选通过离心力依次进行将各种液体传送入指定的另外的反应室11’中。但是备选地或额外地，可以使用其它的力、特别是压力和/或毛细力，或可以使用阀等。
但是对于进一步稀释来说，可以经由未示出的另外的容纳室将另外的或额外的稀释液分离地供应再供应到另外的第二按量分配室9’。
如果如图2所示仅仅部分地发生进一步稀释，优选但非必要的是，每一个带有没有进一步稀释的容纳物的反应室11都被指定特别是位于相应的周边上的另外反应室11作为用于进一步稀释的另外的反应室11’，以便于对所有的稀释阶段来说能确保和有助于同步测试，特别是将被分析物质结合到被固定试剂上。
还可以选择性地存在一个另外的第一收集室6’，其被连接到另外的第一按量分配室5’以保持多余的样品液3。可选地，另外的第二收集室10’也连接到上游并位于另外的第二按量分配室9’上，以保持多余的稀释液8。
如本发明所要求保护的装置1和方法的第三实施方案将在下文中参考图3进行详细描述，以下的描述只局限于与第一实施方案相比的重要差别。因此，额外地或相应地可以使用已作出的说明。
在第三实施方案中，第一按量分配室5平行地连接到第一、特别是从第一容纳室4通向第一收集室6的共用通道18。具有的优势在于，由于可以并行地、同时将样品液3装入第一按量分配室5中，所以可以用样品液3更加快速地装填第一按量分配室5。具体地说，通过压力，例如通过将未示出的吸液管等连接至开放的第一容纳室4上从而进行装填，相应的尺寸设定对于与此相关而发生的第一收集室6的(部分)装入来说并不很关键。
在将样品液3传出第一按量分配室5并进入指定的反应室11之前，在特别是通过毛细和/或离心力装填第一按量分配室5之后，第一通道18中的液体被清空并进入第一收集室6。由于在从通道18到各第一按量分配室5或相应连接部的过渡处(分离点T1)实现样品液3的规定“分离(detachment)”，所以可以导致特别准确的计量。这可以实现特别准确的计量，这种准确计量随后可导致后续的稀释液8的混合实现相应的准确的稀释系列，且特别在ELISA方法中导致很准确的定量结果。
第二按量分配室9优选以相应的方式平行地连接到第二共用通道19，特别地该第二共用通道19将第二容纳室7连接到第二收集室10。因而，第二按量分配室9可以更加快速地装填稀释液8。优选稀释液8同样通过压力、特别是通过未示出的吸液管等的连接来装填。
此外，在将稀释液8从第二按量分配室9转移到指定的反应室11之前，第二通道19在装填第二按量分配室9之后也优选特别通过毛细和/或离心力完全清空到第二收集室10。由于稀释液8在从通道19到按量分配室9的过渡部处(分离点T2)或相应的连接部处以规定的方式分离，所以这又产生很精确的计量，如上文中对于样品液3和第一按量分配室5已作的说明那样。因而，依照ELISA方法或某些其它方法可以实现特别准确的稀释系列以及特别准确的定量测试。第一通道18和第二通道19优选同样被清空。
分离点T特别地通过相应的紧缩和/或弯折形成，以便于确保液体所期望的规定的分离。
如已经说明的那样，第一按量分配室5与第一通道18的并行连接和/或第二按量分配室9与第二通道19的并行连接允许特别快速和并行的室5和9的装填，并且如有需要同样可以相对于这些实施方案的其他方面和特征独立地实现所述并行连接，在第三实施方案中也设置了所述并行连接。。
通道18和19依次优选具有用于各自收集室6和10的通道阻断器KS1和KS2，以便于确保在相应的液体3和8可以继续流入相关的收集室6和10之前首先各自的按量分配室5和9被完全装满。具体地说，可如此设计通道阻断器KS：各自的液体3和8只有在完全装满指定的按量分配室5和9之后才可以通过压力越过所述通道阻断器KS，以便例如通过未示出的吸液管进行供应，用所述吸液管将各种液体被供应到指定的容纳室4和7。由此可以确保分别用液体3和8完全装满按量分配室5和9。
为了能够或协助完全清空，通道18和19优选主要以直线形式行进或仅有很小的偏移或弯折和/或优选没有V形或U形的弧段。为了实现或协助完全清空，优选通道18和19备选地或额外地具有径向梯度——特别地在各起点和末端之间或各容纳室4和7与收集室6和10之间-以便于当装置1相应旋转时，随着半径的增加而增加的离心力导致通道18和19的所期望的清空。
在第三实施方案中，相互指定的第一按量分配室5和第二按量分配室9没有如第一或第二实施方案所示的那样(次序可以自由选择)串联连接或串联连接到指定的反应室11，而是优选并行或准并行地连接到指定的反应室11。“准平行”是特别优选的，将在下文中参考图3进行说明。
第二按量分配室9经由连接部12连接到指定的反应室11，所述连接部12优选至少主要径向地行进。第二断流器S2防止稀释液8不受控制地经由连接器12从第二按量分配室9流出并进入反应室11。
此时第一按量分配室5部分地优选经由在第二断流器S2之后的第一断流器S1连接到指定连接部12。第一断流器S1例如通过相应的紧缩或突然的截面加宽而形成，以便于从第一按量分配室5的样品液3——优选当角速度或离心力达到可以将稀释液8从第二按量分配室9转移到指定的反应室11时——不会或不易经由连接器12转移到指定的反应室11。相反，优选需要通过稀释液8使断流器S1的流出侧湿润。只有这样样品液3才可以越过断流器S1或其它到连接部12的连接，然后与稀释液8一起流入指定的反应室11。侧向地或并行地将样品液供入稀释液流中会导致首先混合或导致更好的混合，因此其后在反应室11中可以实现非常好的互相混合。
如有需要，断流器S的优选特殊结构(锥形)可以同样被省略。备选的是，可以使用未示出的阀装置来代替它。
此外，还可以几乎同时一方面进行从第二按量分配室9转移稀释液8而另一方将样品液3转移出第一按量分配室5——特别是地当达到或超过某一角速度或离心力时将样品液3转移出第一按量分配室5。在这种情况下，同样通过将样品液3添加到在连接部12中稀释液体流中实现液体3、8的(首先)相互混合。
如有需要，也可以进行相反的供应，因此稀释液8可以供应到在连接部12中样品液体流中。然后相应地应用上述说明。
在第三实施方案中，并没有决定是第一断流器S1还是第二断流器S2首先被液体3和8越过，因为在两种情况下、至少在反应室11中都可以实现两种液体3和8的良好相互混合。因此第三实施方案是一个非常耐用的系统。
第三实施方案的另一方面是例如通道18、19而且也可以是其它空腔、连接部12等不总是需要形成于承载器的一个平面上——特别不必形成于室4到7、9到11、13、15和16[sic]所在的平面上，——在所述平面中形成了空腔、通道等。更合适的是，在图3中，由虚线所示的部分优选形成于底部，而实线所示的空腔、通道等优选形成于顶部或源自于顶部。然后，顶部和底部的空腔、通道等通过相应的开口、孔等相互连接。特别就室的布置、构造和连接来说，这使得装置1的设计更加自由。优选从平面(顶面或底面)形成的空腔、通道等，随后优选通过未示出的遮盖物遮盖在每一个平面上，例如膜或盘状物，以便于形成至少一几乎封闭的系统。只有所需的开口、例如用于装填室4、7、13和用于通气等的开口随后可选地构成相邻区域的可密封的开口。
在第三实施方案中，反应室11未按比例示出。此外，应该注意的是各个室的容积同样可以根据室的深度而进行较大程度的改变。此外，如果需要，测试室16当然可以依照第一实施方案或第二实施方案连接到反应室11。
特别优选的是依照本发明的可独立于本实施方案实施的一个方面的装置1可由几个、优选为扇形的模块M组成，所述模块M例如可以通过未示出的适配器或保持器布置成盘状结构。该模块结构允许所需的不同测试的组合。图3仅仅示意性地示出了一个模块M。
第一实施方案、第二实施方案和第三实施方案的各种特征和方面也可以按照期望相互结合。此外，其它实施方案或应用中，可以独立地使用这些实施方案的各个方面。
样品液3和稀释液8的混合——特别是在反应室11中——可以通过装置1旋转的减速和加速来促进或实现。
装置1或CD的直径优选在大约50-250mm，特别优选为约125mm。厚度优选为1-6mm，特别优选为3mm。装置1优选地由合适的塑料来制造。
微结构的深度或宽度、特别是在所示实施方案中的所述室、通道、连接器等的深度或宽度优选为20-1000μm，尤其约为200μm。
所有的微结构优选由未示出的、适合的透明遮盖物遮盖。只有容纳室4、7和13、可选择地收集室6、10、15或收集通道17和/或其它未示出的通气口等被制成向外侧开口。由此，蒸发损耗可以最小，从而可以高准确度地使用小的液体体积。
要被使用的液体体积为大约10-2000μl，优选大约每种液体仅为50-200μl。
指定为成对的第一按量分配室5和第二按量分配室9的容积之和优选为1-100μl，特别地大约为10μl。相应的情况可应用于反应室11和测试室16的容积。具体地说，所指示的和与反应室11和测试室16各自的容积相等。
对于通过稀释液8对样品液3进行稀释，此外或备选地，也可以进行任意液体3和8的混合——例如两种可以相互反应的液体3和8的混合。具体地说，液体8可以不是稀释液而是反应液8等。因此，术语“样品液”和“稀释液”也可以非常广泛地理解为不同的液体。
使用本发明所要求保护的装置1和方法，ELISA方法和一些其它方法或一些其他测试可以在所有商业领域很简单并很快速地而且使用很小的液体量由此还很经济地实施。此外，可以实现使所需的移液步骤和其它供应液体的步骤最小化。具体地说，可以实现样品液中的被分析物质的准确定量测量形式的非常准确的测试。
Claims (36)
1.用于测试样品液(3)的装置(1)，特别地通过ELISA方法测试样品液(3)的装置，包括：
用于容纳样品液(3)的第一共用容纳通道(4)，
连接到第一容纳室的几个第一按量分配室(5)，用于尤其通过压力和/或毛细力来保持样品液(3)，
用于保持稀释液(8)的第二共用容纳室(7)，
连接到第二容纳室(7)的几个第二按量分配室(9)，用于尤其通过压力、毛细力和/或离心力专门容纳稀释液(8)，
几个反应室(11)，
其中，所述第一和/或第二按量分配室(5，9)的体积变化，其中所述第一和/或第二按量分配室(5，9)被指定为彼此成对，其中每一对都连接到指定的反应室(11)从而保持在第一和第二按量分配室(5，9)中的样品液(3)和稀释液(8)的量被成对地转移到指定的反应室(11)中并混合，由此可以按不同的稀释比来稀释样品液(3)。
2.如权利要求1所述的装置，其特征在于，所述第一按量分配室(5)的容积特别地自第一容纳室(4)开始增加或减小，而所述第二按量分配室(9)的容积与指定的第一按量分配室(5)的容积相反地减小或增加。
3.如权利要求1或2所述的装置，其特征在于，指定为彼此成对的所述第一和第二按量分配室(5，9)的体积之和相同。
4.如前面任一权利要求所述的装置，其特征在于，来自于至少一个所述反应室(11)的稀释的样品液(3)可以被进一步稀释。
5.如前面任一权利要求所述的装置，其特征在于，所述第一按量分配室(5)特别地经由第一通道(18)平行地连接到用于容纳样品液(3)的所述第一共用容纳室(4)，特别地其中所述第一通道(18)可以在将样品液(3)从所述第一按量分配室(5)转移到指定的反应室(11)之前被清空。
6.如前面任一权利要求所述的装置，其特征在于，所述第二按量分配室(9)特别地经由第二通道(19)平行地连接到用于容纳稀释液(8)的第二共用容纳室(7)，特别地其中所述第二通道(19)可以在将稀释液(8)从所述第二按量分配室(9)转移到指定的反应室(11)之前被清空。
7.如前面任一权利要求所述的装置，其特征在于，每一个第二按量分配室(9)都经由连接部(12)连接到指定的反应室(11)，且每一个指定的第一按量分配室(5)都平行地连接到指定的反应室(11)，或特别地经由断流器(S1)连接到所述连接部(12)，优选从所述第二按量分配室(9)转移到所述反应室(11)的稀释液(8)在流出侧湿润指定的第一按量分配室(5)的连接部或断流器(S1)，以便于有助于样品液(3)从所述第一按量分配室(5)转移到反应室(11)，特别是越过断流器(S1)和/或以便于使样品液(3)和稀释液(8)混合，特别是在第一按量分配室(5)到反应室(11)的那部分连接部(12)中混合。
8.如前面任一权利要求所述的装置，其特征在于，
用于特别地通过压力、毛细力和/或离心力容纳稀释的样品液(3)的另外的第一按量分配室(5’)连接到至少一个所述反应室(11)或平行地连接到几个反应室(11)，以及
用于特别地通过压力、毛细力和/或离心力容纳稀释液(8)的另外的第二按量分配室(9’)连接到所述第二容纳室(7)，收集室(10)指定给所述第二按量分配室(9)，该第二按量分配室用于稀释液(8)或稀释液(8)的额外供给，
其中另外的第一和/或第二按量分配室(5’，9’)在它们的体积上有变化，其中所述另外的第一和第二按量分配室(5’，9’)被指定为彼此成对，且其中每一对都连接到指定的另外的反应室(11)从而容纳在所述另外的第一和第二按量分配室(5’，9’)中的已经被稀释过一次的样品液(3)和稀释液(8)的量被转移到所述指定的另外的反应室(11’)中并混合，由此已经被稀释过一次的样品液(3)可以进一步按不同的稀释比进行稀释。
9.如权利要求8所述的装置，其特征在于，所述另外的第一按量分配室(5’)的容积增加或减小，所述另外的第二按量分配室(9’)的容积与指定的所述另外的第一按量分配室(5’)的容积相反地减小或增加。
10.如权利要求9所述的装置，其特征在于，指定为各自成对的所述另外的第一和第二按量分配室(5’，9’)的体积之和相同。
11.如前面任一权利要求所述的装置，其特征在于，所述装置(1)具有第三容纳室(13)，特别地用于连续容纳一种或多种液体(14)，譬如具有试剂特别是抗体的液体、洗涤液，譬如特别地用于封闭反应室(11，11’)中的自由结合位置的封闭液，譬如具有特别地结合检测抗体上的酶的液体，和/或譬如具有底物的液体。
12.用于测试样品液(3)的装置(1)，用于特别地通过ELISA方法测试样品液(3)、特别地如前述任一权利要求所述的装置，
具有用于容纳样品液(3)的第一容纳室(4)，
具有用于连续容纳不同的液体(14)的第三容纳室(13)，以及
具有几个反应室(11，11’)，所述样品液(3)和不同的液体(14)可以接连地供应到这些反应室(11，11’)中。
其中所述装置(1)被制造为每次在再次容纳液体(14)之前所述第三容纳室(13)被清空。
13.如权利要求12所述的装置，其特征在于，所述装置(1)被制造为所述第三容纳室(13)可以容纳液体，所述液体为譬如具有试剂特别是抗体的液体，洗涤液，譬如特别地用于封闭所述反应室(11，11’)中的自由结合位置的封闭液，譬如具有特别地结合检测抗体的酶的液体，和/或譬如具有底物的液体。
14.如权利要求11到13所述的装置，其特征在于，几个或所有的反应室(11)连接到所述第三容纳室(13)，所述第三容纳室(13)用于通过压力、毛细力和/或离心力连续容纳液体(14)。
15.如前面任一权利要求所述的装置，其特征在于，所述装置(1)具有至少一个收集室(15)，所述收集室(15)被指定到所述反应室(11，11’)和/或下游测试室(16)，和/或用于容纳液体(3，8，14)的收集通道(17)。
16.如前面任一权利要求所述的装置，其特征在于，所述装置具有指定到所述反应室(11)和/或另外的反应室(11’)的测试室(16)，以便于可以通过将位于所述反应室(11，11’)中的液体(14)特别地同时用压力、毛细力和/或离心力传送到指定的测试室(16)，特别地同时中止在所述反应室(11，11’)中进行的检测反应，特别地其中在反应室(11，11’)中存在如酶之类的被固定的试剂。
17.如前面任一权利要求所述的装置，其特征在于，所述装置(1)被设计为微流体系统，优选为诸如CD这样的圆盘状，和/或由扇形的模块组成。
18.用于测试样品液(3)的方法，特别地通过ELISA方法进行测试的方法，
其中样品液(3)被供应到第一共用容纳室(4)并从该第一共用容纳室转移到几个第一按量分配室5，
其中稀释液(8)被供应到第二共用容纳室(7)并从该第二共用容纳室转移到几个第二按量分配室(9)，
其中所述第一和/或第二按量分配室(5，9)在它们的体积上有变化，所述第一和/或第二按量分配室(5，9)被指定为彼此成对，且保持在第一和/或第二按量分配室(5，9)中的样品液(3)和稀释液(8)的量被成对地转移到指定的反应室(11)中并混合，由此样品液(3)可以按不同的稀释比来稀释并随后被测试。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，在样品液(3)从第一按量分配室(5)转移到指定的反应室(11)之前，第一通道(18)首先被清空，所述第一通道(18)连接到第一按量分配室(5)，用于将样品液(3)从第一容纳室(4)供应到指定的反应室(11)，和/或其中在稀释液(3)从第二按量分配室(9)转移到指定的反应室(11)之前，第二通道(19)首先被清空，所述第二通道(19)连接到第二按量分配室(9)，用于供应来自第二容纳室(4)的稀释液(8)。
20.如权利要求18或19所述的方法，其特征在于，在样品液(3)经连接部(12)从第一按量分配室(5)转移到指定的反应室(11)的过程中，或为了该过程，在从指定的第二按量分配室(9)到反应室(11)的转移过程中稀释液(8)流过该连接部，优选地其中从第二按量分配室(9)到反应室(11)的转移过程中的稀释液(8)使在流出侧的指定第一按量分配室(5)的连接部润湿，以便于有助于将样品液(3)从第一按量分配室(5)转移到反应室(11)且特别地越过断流器(20)
21.如权利要求18到20中任一项所述的方法，其特征在于，在样品液(3)和稀释液(8)经由各连接部(12)从所述按量分配室(5，9)转移到指定的反应室(11)的过程中，样品液(3)侧向地注入流过所述连接部12的稀释液(8)中或反之亦然，特别地以便于混合已经在所述连接部(12)中的液体(3，8)。
22.如权利要求18到21中任一项所述的方法，其特征在于，样品液(3)和稀释液(8)并行地或同时地转移到各反应室(11)中，特别地为了更好地混合。
23.如权利要求18到22中任一项所述的方法，其特征在于，来自于至少一个所述反应室(11)的已稀释的样品液(3)被进一步稀释。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，为了进一步稀释，已经稀释一次的样品液(3)从反应室(11)导到另外的第一按量分配室(5’)中，且其中稀释液(8)被导到另外的第二按量分配室(9’)，其中所述另外的第一和/或第二按量分配室(5’，9’)在它们的体积上有变化，且所述另外的第一和/或第二按量分配室(5’，9’)被指定为彼此成对，以使得所述另外的第一和/或第二按量分配室(5’，9’)中含有的已经被稀释过一次的样品液(3)和稀释液(8)的量被成对地转移到指定的另外的反应室(11’)中并混合，由此已经被稀释过一次的样品液(3)可以被进一步按不同的稀释比稀释并随后被进一步测试。
25.用于测试样品液(3)的方法，特别通过ELISA方法对样品液(3)进行测试的方法，尤其如权利要求18到24中任一项所述的方法，
其中在所述反应室(11，11’)中进行用于检测样品液(3)中的被分析物质的检测反应，
其中通过压力、离心力和/或毛细力经共用的第三容纳室(13)将各种液体(14)接连供应到所述反应室(11，11’)中，
其中在容纳新的液体(14)之前，通过毛细力和/或离心力自动清空所述第三容纳室(13)。
26.如权利要求18到25中任一项所述的方法，其特征在于，通过压力、毛细力和/或离心力，优选经由共用的第三容纳室(13)向所述反应室(11，11’)接连供应不同的液体(14)，譬如具有试剂特别是抗体的液体、譬如洗涤液，譬如特别地用于封闭所述反应室(11，11’)中的自由结合位置的封闭液，譬如具有特别地结合检测抗体的酶的液体，和/或譬如具有底物的液体。
27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，每一次在容纳新的液体(14)之前，特别地通过毛细力和/或离心力自动清空所述第三容纳室(13)。
28.如权利要求18到27中任一项所述的方法，其特征在于，在供应样品液(3)之前，所述反应室(11，11’)具有优选被固定的试剂，特别是抗体，特别是被包被的抗体。
29.如权利要求28所述的方法，其特征在于，在试剂的固定之后，通过封闭液封闭所述反应室(11，11’)中仍然自由的结合位置。
30.如权利要求28或29所述的方法，其特征在于，分别在包被和/或封闭之后，特别地每次只有一次，使用来冲洗的洗涤液流过所述反应室(11，11’)。
31.如权利要求28到30中任一项所述的方法，其特征在于，随后具有各种稀释比例的样品液(3)特别地通过压力、毛细力和/或离心力流入各反应室(11，11’)。
32.如权利要求31所述的方法，其特征在于，在一定的反应时间和/或样品液(3)中的被分析物质结合试剂之后，反应室(11，11’)被冲洗，然后结合到由试剂和被分析物质构成的复合物上的检测试剂、特别是具有酶的检测抗体流入所述反应室(11，11’)且最终未结合的检测试剂或未结合的酶被再次冲洗出去。
33.如权利要求32所述的方法，其特征在于，在将未结合的检测试剂或未结合的酶冲洗出去之后，底物流入所述反应室(11，11’)并在检测反应中被检测试剂或酶尤其酶促地修饰或转化为检测底物。
34.如权利要求1 8到33中任一项所述的方法，其特征在于，在所述反应室(11，11’)中进行用于检测被分析物质的尤其是酶促的和/或其它催化检测反应，且由此产生检测底物。
35.如权利要求32到34中任一项所述的方法，其特征在于，通过将位于所述各反应室(11，11’)中的液体与底物和检测底物一起优选地用压力、毛细力和/或离心力从反应室(11，11’)中转移到指定的测试室(16)，可以在几个或所有反应室(11，11’)中同时中止检测反应，并通过这种方法将检测反应必需的反应伙伴隔离开。
36.如权利要求18到35中任一项所述的方法，其特征在于，在微流体系统中进行所述方法，特别是诸如CD这样的圆盘状，和/或具有优选由扇形模块(M)组成的结构中进行所述方法，特别地其中在微流体系统中通过在某些时刻、某种时间间隔和/或某种旋转速度来产生用于控制所述方法顺序的离心力。
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