CN108047257A - 一种手性n-boc-吡咯烷-2-硼酸的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种手性N‑BOC‑吡咯烷‑2‑硼酸的制备工艺，属于药物中间体合成领域。将N‑BOC‑吡咯烷与仲丁基锂低温下去质子，加入卤硼试剂，反应完毕后，加入饱和氯化铵淬灭，有机层蒸干后，加入扁桃酸和乙酸乙酯，成盐拆分后，酸性水解得到手性N‑BOC‑吡咯烷‑2‑硼酸。该方法操作步骤短，原料容易回收利用，通过改变拆分剂构型就可得到两种构型的产物，具有潜在的实用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种手性N-BOC-吡咯烷-2-硼酸的制备工艺，属于药物中间体合成领域。
背景技术
手性N-BOC-吡咯烷-2-硼酸，包括两种构型，分别为：R-N-Boc-2-吡咯烷硼酸，CAS：149716-78-9和S-N-Boc-2-吡咯烷硼酸，CAS：149716-79-0，用作高级医药中间体。
现有的合成方法主要包括两大类：1)采用N-BOC吡咯从发，与丁基锂/TMEP超低温下锂化，然后加入硼酸三甲/乙酯，水解后得到N-BOC吡咯2-硼酸，随后采用Pt/C加氢后得到消旋体N-Boc-2-吡咯烷硼酸。2)采用N-Boc吡咯为原料，仲丁基锂/TMEDA低温下去质子后，与硼酸三甲酯反应得到，收率27％。
第一种方案合成步骤长，需要用到昂贵的Pt/C催化剂，第二种方案更为直接，然而收率太低，在成为有效的放大工艺之前，仍有待提高和改进。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明提供了一种手性N-BOC-吡咯烷-2-硼酸的制备工艺。N-BOC-吡咯烷在仲丁基锂低温下去质子，与卤硼试剂生成中间体，加入酸拆分剂成盐，游离水解后得到R-型或S-型N-BOC-吡咯烷-2-硼酸。
一种手性N-BOC-吡咯烷-2-硼酸的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
N-BOC-吡咯烷和溶剂混合，低温下加入仲丁基锂，随后加入卤硼试剂，反应完毕后，饱和氯化铵淬灭，有机层蒸干后，得到的粗品加入扁桃酸和乙酸乙酯成盐，游离水解后得到手性N-BOC-吡咯烷-2-硼酸。
进一步地，在上述技术方案中，所述卤硼选自ClB(NiPr2)2、BrB(NiPr2)2、ClB(C4H8N)2或BrB(C4H8N)2。在优化卤硼试剂时，发现选择ClB(NMe2)2或BrB(NMe)2时，生成的中间体淬灭时生成相应的硼酸，不能实现成盐拆分。其中C4H8N为吡咯烷。
进一步地，在上述技术方案中，反应溶剂选自二乙氧基甲烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃。
进一步地，在上述技术方案中，所述N-Boc吡咯烷和仲丁基锂当量比为1:1.3-1.6。在反应体系中，加入TMEDA后，去质子时仲丁基锂当量可以减少至1-1.1当量。
进一步地，在上述技术方案中，所述加入卤硼试剂当量为N-Boc吡咯烷1-1.3倍。
进一步地，在上述技术方案中，所述扁桃酸加入量为N-BOC吡咯烷-2-硼胺的0.48-0.55当量。
进一步地，在上述技术方案中，所述游离水解包括，先将拆分得到的盐加入碱水溶液和乙酸乙酯，随后有机层加入醇溶剂回流反应，降温后加入水析出得到R或S型-N-BOC-吡咯烷-2-硼酸。
发明的有益效果
该方法操作步骤短，原料容易回收利用，通过改变拆分剂构型就可得到两种构型的产物，具有潜在的实用价值。
拆分时，经过优化，仅需加入0.5当量拆分剂即可顺利拆分，节约了拆分试剂，提高了拆分效率。拆分后加酸实现了中间体的水解和拆分剂的回收。
具体实施方案
N-BOC吡咯烷的合成：在反应瓶内，加入吡咯烷(11.3mL,133mmol)和二氯甲烷120mL，冷却至-10至0℃，接着滴加入BOC2O(24.6g,112mmol)溶解在35mL二氯甲烷溶液。加入完毕，室温搅拌3-5小时。溶剂蒸干，减压精馏后得到无色油状液体16.6g,收率87％。1HNMR(CDCl3,400MHz):1.43(s,9H),1.81[s(br),4H],3.27(m,4H)；
实施例1
氮气保护下，在反应瓶内，加入N-Boc吡咯烷(34.2g,0.2mol)和二乙氧基甲烷(180mL)，降温至-60℃至-70℃，滴加入1.2M仲丁基锂环己烷溶液(233mL,0.28mol,1.4eq)，滴加完毕后，反应搅拌反应5-6小时，随后加入ClB(Ni-Pr2)2(59.2g,0.24mol,1.20eq)溶解在二乙氧基甲烷(240mL)混合溶液，反应完毕后，饱和氯化铵淬灭，调pH＝5-6，分层后，二乙氧基甲烷再次萃取有机层，合并有机层蒸干得到粗品，外标折算产品收率为78％。
粗品加入乙酸乙酯(320mL)，完全溶解后，缓慢滴加入S-型扁桃酸(12.2g,0.08mol)和乙酸乙酯(80mL)混合溶液，约1-1.5小时滴加过程中逐渐有白色固体析出，滴加完毕，保温搅拌2小时。过滤得到白色固体盐，加入乙酸乙酯后，控温0℃以下，缓慢滴加1M氢氧化钾水溶液，固体逐渐溶解，游离结束，测pH＝8-9。分出有机层，加入甲醇回流反应，交换完全后，降温，加入过量水析出固体，过滤得到固体加入甲基叔丁基醚打浆后R型-N-BOC-吡咯烷-2-硼酸10.4g,收率31％,95.2％ee,HNMR(DMSO-d6,400MHz):7.56(s,2H),3.14-3.25(m,2H),2.74(m,1H),1.83(m,2H),1.62(s,2H),1.35(s,9H)。
实施例2
氮气保护下，在反应瓶内，加入N-Boc吡咯烷(34.2g,0.2mol)、TMEDA(27.8g,0.24mol)和二乙氧基甲烷(180mL)，降温至-60℃至-70℃，滴加入1.2M仲丁基锂环己烷溶液(183mL,0.22mol,1.1eq)，滴加完毕后，反应搅拌反应5-6小时，随后加入ClB(Ni-Pr2)2(54.2g,0.22mol,1.1eq)溶解在二乙氧基甲烷(240mL)混合溶液，反应完毕后，饱和氯化铵淬灭，调pH＝5-6，分层后，二乙氧基甲烷再次萃取有机层，合并有机层蒸干得到粗品，外标折算产品收率为82％。
粗品加入乙酸乙酯(330mL)，完全溶解后，缓慢滴加入S-型扁桃酸(12.2g,0.08mol)和乙酸乙酯(90mL)混合溶液，约1-1.5小时滴加过程中逐渐有白色固体析出，滴加完毕，保温搅拌2小时。过滤得到白色固体盐，加入乙酸乙酯后，控温0℃以下，缓慢滴加1M氢氧化钠水溶液，固体逐渐溶解，游离结束，测pH＝8-9。分出有机层，加入乙醇回流反应，交换完全后，降温，加入过量水析出固体，过滤得到固体加入甲基叔丁基醚打浆后R型-N-BOC-吡咯烷-2-硼酸11.6g,收率33％,95.7％ee,HNMR(DMSO-d6,400MHz):7.56(s,2H),3.14-3.25(m,2H),2.74(m,1H),1.83(m,2H),1.62(s,2H),1.35(s,9H)。
实施例3
氮气保护下，在反应瓶内，加入N-Boc吡咯烷(34.2g,0.2mol)和2-MeTHF(180mL)，降温至-60℃至-70℃，滴加入1.2M仲丁基锂环己烷溶液(233mL,0.28mol,1.4eq)，滴加完毕后，反应搅拌反应5-6小时，随后加入BrB(C4H8N)2(46.2g,0.20mol,1.0eq)溶解在2-MeTHF(240mL)混合溶液，反应完毕后，饱和氯化铵淬灭，调pH＝5-6，分层后，2-MeTHF再次萃取有机层，合并有机层蒸干得到粗品，外标折算产品收率为81％。
粗品加入乙酸乙酯(320mL)，完全溶解后，缓慢滴加入R-型扁桃酸(12.2g,0.08mol)和乙酸乙酯(80mL)混合溶液，约1-1.5小时滴加过程中逐渐有白色固体析出，滴加完毕，保温搅拌2小时。过滤得到白色固体盐，加入乙酸乙酯后，控温0℃以下，缓慢滴加1M氢氧化钾水溶液，固体逐渐溶解，游离结束，测pH＝8-9。分出有机层，加入甲醇回流反应，交换完全后，降温，加入过量水析出固体，过滤得到固体加入甲基叔丁基醚打浆后S型-N-BOC-吡咯烷-2-硼酸12.5g,收率36％,96.8％ee,HNMR(DMSO-d6,400MHz):7.56(s,2H),3.14-3.25(m,2H),2.74(m,1H),1.83(m,2H),1.62(s,2H),1.35(s,9H)。
Claims (7)
1.一种手性N-BOC-吡咯烷-2-硼酸的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
N-BOC-吡咯烷和溶剂混合，低温下加入仲丁基锂，随后加入卤硼试剂，反应完毕后，饱和氯化铵淬灭，有机层蒸干后，得到的粗品加入扁桃酸和乙酸乙酯成盐，游离水解后得到手性N-BOC-吡咯烷-2-硼酸。
2.根据权利要求1所述一种手性N-BOC-吡咯烷-2-硼酸的制备工艺，其特征在于：所述卤硼选自ClB(NiPr2)2、BrB(NiPr2)2、ClB(C4H8N)2或BrB(C4H8N)2。
3.根据权利要求1所述一种手性N-BOC-吡咯烷-2-硼酸的制备工艺，其特征在于：所述溶剂选自二乙氧基甲烷、2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述一种手性N-BOC-吡咯烷-2-硼酸的制备工艺，其特征在于：所述N-Boc吡咯烷与仲丁基锂当量比为1:1.3-1.6。
5.根据权利要求1所述一种手性N-BOC-吡咯烷-2-硼酸的制备工艺，其特征在于：所述加入卤硼试剂当量为N-Boc吡咯烷1-1.3倍。
6.根据权利要求1所述一种手性N-BOC-吡咯烷-2-硼酸的制备工艺，其特征在于：所述扁桃酸加入量为N-BOC吡咯烷-2-硼胺的0.48-0.55当量。
7.根据权利要求1所述一种手性N-BOC-吡咯烷-2-硼酸的制备工艺，其特征在于：所述游离水解包括，先将拆分得到的盐加入碱水溶液和乙酸乙酯，随后有机层加入醇溶剂回流反应，降温后加入水析出得到R或S型-N-BOC-吡咯烷-2-硼酸。
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Citations (3)
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| CN1073946A (zh) * | 1991-11-22 | 1993-07-07 | 博灵格英格海母制药公司 | 制备脯氨酸硼酸酯的方法 |
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2017
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| CN110452258A (zh) * | 2019-09-03 | 2019-11-15 | 上海馨远医药科技有限公司 | 一种二肽缬氨酸硼脯氨酸盐的制备方法 |
| CN110452258B (zh) * | 2019-09-03 | 2021-01-01 | 上海馨远医药科技有限公司 | 一种二肽缬氨酸硼脯氨酸盐的制备方法 |
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