CN108040480A - 纳米复合材料 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及纳米颗粒及其形成纳米复合材料特别是生物复合材料的用途，具体地说，其中使用附着到纤维素材料和/或纤维素衍生材料的支架上的植物病毒形成纳米颗粒，特别是其中所述纤维素材料还包括植物细胞组分，例如半纤维素、果胶、蛋白质或其组合。

Description

纳米复合材料
发明领域
本发明涉及纳米颗粒及其在形成纳米复合材料中的用途，特别是在生物纳米复合材料中的用途，具体地说，其中纳米颗粒通过使用连接到纤维素、纤维素材料和/或纤维素衍生材料的支架的植物病毒形成。
发明背景
包括在聚合物纳米复合材料中的纳米颗粒已经成为越来越受关注的领域，因为工业已经通过给现有材料提供附加性质来寻求改善材料。这已经在例如Richard,A.Vaia andH.Daniel Wagner.Materials Today 2004,7,32–37中讨论。
植物病毒和植物病毒的自组装组分已被讨论作为可用作潜在的新型材料和金属纳米粒子模板的纳米构建块(nanobuilding block)，如Alaa A.A.Aljabali,J.ElaineBarclay,George P.Lomonossoff and David J.Evans.Nanoscale,2010,2,2596-2600中所讨论的。虽然功能化病毒以前是作为形成完整全病毒的支架结构的一部分提供的，但是对于可以形成的结构来说，这是一个限制。
发明概述
本发明人已经确定了纳米材料和纳米复合材料，其包括病毒或病毒样结构(病毒的结构组分，例如不包括核酸的病毒或来自病毒的结构组分形成的纳米颗粒)，其中病毒或病毒样结构可以包括肽序列或者与这样的肽或整个蛋白质(例如酶)融合，所述肽或蛋白质实现反应和/或促进使材料与病毒或病毒样结构、或由排列在非病毒支架材料或结构上的病毒或病毒样结构形成的纳米颗粒的结合。这使得支架材料能够被广泛地功能化并且允许形成更多受控的纳米复合材料纳米结构或微结构。通过形成具有例如强度、刚度或韧度的机械性能的纳米复合材料，可以向支架材料提供改进的功能性。
本发明人已经确定了通过化学或遗传方式修饰以展示特定功能性肽或全蛋白(包括酶)在其表面的病毒颗粒或病毒样颗粒或由病毒的结构组分形成的其它纳米颗粒，特别是植物病毒或噬菌体或病毒样颗粒，可以与非病毒底物支架(例如纤维素衍生支架)组合使用以提供在其上或其中具有病毒颗粒的支架从而形成纳米复合材料。特别地，本发明人已经确定来自植物材料的纳米纤维素可以用作在其上或其中排列功能化病毒(和由其形成的纳米颗粒)的支架。这些纳米复合纤维素材料可以提供给纤维素材料不同的性能并可以用于各种目的。
因此，本发明的第一方面提供了包括非病毒支架的纳米复合材料，其中非病毒支架具有至少一种病毒颗粒，所述病毒颗粒被修饰从而在病毒颗粒表面展示功能性肽。在具体实施方案中，病毒颗粒和非病毒支架给纳米复合材料提供性能，其不同于非病毒支架或病毒颗粒单独地提供的性能。
在实施方案中，功能性肽可以是提供在病毒表面上的肽序列，其允许进行感兴趣的反应，或允许特定底物、配体或分子与病毒结合，例如抗体、金属离子、钙离子或PO4 3-。在实施方案中，肽序列可以包括全蛋白，特别是酶。
适当地，病毒颗粒可以是病毒或可以形成病毒样颗粒或结构的病毒结构组分或由其形成的纳米颗粒，例如不具有感染性的病毒颗粒，因为它不包括核酸组分但可以在表面展示肽。例如，牛乳头状瘤病毒(BPV)的外壳蛋白可以自组装成可用于展示各种功能基团的球形纳米级结构(Love,A.J.,Chapman,S.N.,Matic,S.,Noris,E.,Lomonossoff,G.P.andTaliansky,M.E.2012.In planta production of a candidate vaccine against bovinepapillomavirus type 1.Planta 236,1305-1313)。类似地，例如其它病毒如豇豆花叶病毒和人乳头状瘤病毒的外壳蛋白具有这种效用。此外，一些球形无RNA纳米颗粒也可以由棒状病毒(例如烟草花叶病毒(TMV))的外壳蛋白形成。
根据本发明的第二方面，提供了形成包括非病毒支架的纳米复合材料的方法，其中该方法包括给非病毒支架提供至少一种病毒颗粒、病毒样颗粒或由其形成的纳米颗粒的步骤，所述至少一种病毒颗粒、病毒样颗粒或由其形成的纳米颗粒被修饰从而在病毒颗粒表面展示功能性肽。在实施方案中，形成本发明第一方面的纳米复合材料的方法包括以下步骤：将支架与经修饰的病毒颗粒混合以提供支架病毒颗粒混合物，并干燥混合物以形成纳米复合物。
在实施方案中，纳米复合材料是多组分材料，其中组分之一具有小于100nm的一维、两维或三维。通常，纳米复合材料将与组分材料的功能明显不同。
支架
在实施方案中，支架可以是非病毒纤维或结构，例如具有高纵横比、长长度和可控宽度的聚合物棒、碳纳米管等，例如至少500nm、至少1微米、至少2微米、至少3微米、至少4微米、至少5微米或长于5微米的长度。
在实施方案中，支架可以包括两个或更多个非病毒纤维或结构，其被布置形成二维结构，例如膜状层、网状层或交联纤维基质。在实施方案中，二维支架可以包括交联的非病毒纤维提供用于诸如分离方案、浓缩方案、过滤方案等应用的大表面面积。在实施方案中，支架可以是包括线性、支化、超支化聚合物或其组合的聚合物支架。
在实施方案中，二维支架结构可与额外的二维支架结构组合以提供多层膜或层状结构。因此，非病毒纤维和/或二维支架结构可以形成三维支架的构建块。在实施例中，可以通过提供第一层然后在第一层上形成第二层来形成支架。
在实施方案中，非病毒支架可以包括有机支架或无机支架。在具体实例中，支架可以包括碳纤维、碳纳米管、玻璃纤维、丝纤维、聚芳酰胺纤维、大麻纤维或亚麻纤维或其组合。在实施方案中，非病毒支架可以包括塑料或陶瓷。
在实施方案中，非病毒支架可以包括有机底物，例如有机聚合物，例如在实施方案中，非病毒支架可以包括天然纤维聚合物。在实施方案中，天然纤维聚合物可包括植物纤维如椰壳纤维、大麻、黄麻、木纤维、剑麻、秸秆、纤维素等。在实施方案中，支架可以包括纤维素材料，例如纤维素衍生物、纤维素纳米颗粒、纤维素微纤维或纳米晶体。
本领域技术人员将理解，这种纤维素材料将不同于微晶纤维素。适当地，在实施方案中，本文讨论的纤维素材料与微晶纤维素不同之处在于，纤维素材料包括来自植物材料的植物细胞壁的其它组分，其中纤维素材料衍生自植物材料，例如还包括半纤维素、果胶、蛋白质或其组合。这将从用于提取纤维素材料的方法中明显的看出。在合适的实施方案中，植物细胞壁材料可以包括纤维素、半纤维素(例如木葡聚糖、木聚糖、甘露聚糖和葡甘露聚糖)、果胶和蛋白质(如糖蛋白)。在这样的实施方案中，支架材料可以包括植物细胞、植物细胞壁或其部分、相关的植物细胞聚合物组分或其组合，例如含有纤维素材料的支架可以包括纤维素、半纤维素、果胶和蛋白质。
在实施方案中，支架可以是整体(monolithic)结构。在其它实施方案中，支架可以是层状(laminate)结构。在另外的实施方案中，支架可以是纤维结构或丝结构或晶格结构。适当地，病毒颗粒和其纳米颗粒可以结合到支架上，使得它们通过支架提供有序的单层或多个单层。或者，病毒颗粒和/或其纳米颗粒可以分布在整个支架或部分支架中。病毒颗粒在支架中或支架上的分布可能受病毒颗粒及其纳米颗粒向支架的供给或施加的影响。
用于本发明的非病毒支架可以通过多种不同的加工途径生产。例如，如果非病毒支架包括纤维素或纤维素材料，则其可以由木本植物(如树)或草本植物(如根类蔬菜)生产。取决于起始材料和所需最终产品的性质，可以使用一系列提取方法来生产纤维素支架。例如，从草本植物材料生产纤维素支架的提取方法通常不同于基于根类蔬菜起始材料的提取方法。然而，提取方法通常可以包括选自以下的步骤：1)酸提取-例如在50℃至90℃的0.3M硫酸，2)碱提取-例如90℃的0.1-1M NaOH，3)酶提取，4)90℃的过氧化氢提取，5)漂白剂提取，例如60℃的次氯酸钠，6)在90℃-110℃的热处理，7)均质化，-高剪切或高压。
纤维素纳米纤维也可以由细菌生产。这被称为细菌纤维素。细菌的培养可以允许生产具有纳米纤维结构的大量纤维素材料WO2014133249(A1)。例如，可以在培养基中培养合适的微生物菌株以制备第一纤维素凝胶。该纤维素凝胶可以被粉碎以得到微粉化纤维素。微粉化纤维素可以进行凝胶化步骤以获得第二纤维素凝胶。在实施方案中，与第一纤维素凝胶相比，第二纤维素凝胶可以具有更微粉化的纤维长度，但具有相似的水分含量或密度。
这些方法可以单独使用或组合使用，这取决于所需的纤维素纯度和用于形成支架所需最终纤维素产品的颗粒大小。在许多情况下，不纯的纤维素可以是有利的，由于其它细胞壁组分可以增加有用功能。例如，已经确定如果在提取的材料中半纤维素如木葡聚糖仍然以显著的量存在时对流变学配方是有利的。这些额外的聚合物被认为可以提供比单独的纤维素更好的氢键结合位点。
可以作为支架结构的纤维素材料可以通过多种不同的加工途径制成，并产生具有不同纤维素纯度和不同结构单元的材料。在合适的实施方案中，提供纤维素材料使得其包括植物细胞壁的组分而不是单独的纤维素，例如纤维素材料可以包括纤维素、半纤维素(例如木葡聚糖、木聚糖、甘露聚糖和葡甘露聚糖)、果胶和蛋白质如糖蛋白。在这样的实施方案中，纤维素材料可以包括植物细胞、植物细胞壁或其部分、相关的植物细胞聚合物组分或其组合，例如含有纤维素材料的支架可以包括纤维素、半纤维素、果胶和蛋白质。在实施方案中，纤维素材料包括薄壁组织纤维素，其为颗粒纤维素材料，按颗粒纤维素干重算，含有至少70％纤维素、少于10％果胶和至少5％半纤维素，其中该颗粒材料具有通过光衍射测量在25至75微米的范围内，优选在35至65微米的范围内的体积加权中值主要颗粒尺寸。优选地，颗粒的直径小于120微米，更优选小于110微米。
如本文所用，纳米纤维素被宽泛地定义为包括一系列纤维素材料和纤维素衍生物，包括但不限于微纤化纤维素(纤维素微原纤维)、纳米纤化纤维素、微晶纤维素、纳米微晶纤维素(纤维素纳米晶体)和微粒化或原纤化的木材衍生纸浆。通常，本文提供的纳米纤维素将包括具有纳米级的至少一个长度维度(例如直径)的颗粒。本文所用的纳米纤维素、纳米纤化纤维素或纤维素纳米纤丝还包括可以是纳米尺寸或具有微米和纳米级部分的纤维素纤维或颗粒。
在实施方案中，纳米纤维素可以由木材加工提供。在实施方案中，纳米纤维素可以由废弃植物材料提供。在实施方案中，植物材料可以选自胡萝卜、芜菁、瑞典芜菁、苹果、甜菜、甜菜根、马铃薯或洋葱。
适当地，可以通过机械剪切纤维来释放微原纤维以提供纳米纤维。机械剪切可以通过高压均质法或高剪切均质来实现。可以利用如下的适当预处理：如机械切割、酸水解、碱处理、酶预处理、羧甲基化、漂白处理、过氧化氢处理或2,4,6,6-四甲基-哌啶-1-氧基(TEMPO)-介导的氧化。
适当地，纤维素微原纤维或由其提供的纤维素的纳米颗粒或纳米晶体可用于形成本发明的支架。在实施方案中，纤维素微原纤维或纳米颗粒可以在其表面上进行化学修饰以改变它们的一种或多种表面羟基。
在实施方案中，纤维素支架可由原纤化植物纤维形成。那是经化学和机械处理以将纤维结构内的微原纤维部分分离的植物纤维。这种效应可能只是在纤维的表面上或者深入到结构中。
在实施方案中，纤维素支架可以由微米尺寸的纤维素薄片形成，但在所述薄片内具有纳米级结构。在实施方案中，非病毒支架结构可以包括多种纤维素片段，每个片段由纤维素微原纤维的网制成，例如通过紧密缔合的纤维素片段可以通过材料的主体构成较大的纤维素微原纤维网。在实施方案中，非病毒支架可以包括经热处理并均质化的草本植物组织以提供细胞壁材料的支架。在实施方案中，纤维素支架可以由如本文所讨论的纤维素材料形成(例如包括源自植物材料的植物细胞壁的其它组分，其中纤维素材料衍生自植物材料，适当地，植物细胞壁材料可以包括纤维素、半纤维素(例如木葡聚糖、木聚糖、甘露聚糖和葡甘露聚糖)、果胶和例如糖蛋白的蛋白质)，特别是纤维素支架可以包括薄壁组织纤维素，含有颗粒状纤维素材料干重的至少70％的纤维素、小于10％的果胶和至少5％的半纤维素的颗粒状纤维素材料(其中颗粒材料的体积加权中值主要颗粒尺寸通过光衍射测量在25至75微米的范围内，优选在35至65微米的范围内)。优选地，颗粒的直径小于120微米，更优选小于110微米。
在实施方案中，纤维素支架可由个体化的(individualised)纤维素纳米纤维形成。
在实施方案中，非病毒支架结构可以包括生物复合材料，其包括由纤维素纳米纤维/微原纤维网组成的多个纤维素片段、一种或多种位于纤维素纳米纤维/微原纤维网内的亲水性粘合剂和一种或多种用于与亲水性粘合剂相互作用以包封所述多个纤维素片段的疏水性粘合剂，如国际专利申请WO2006/056737所述。在这样的实施方案中，亲水性粘合剂可以包括亲水或基本亲水的聚合物。亲水性聚合物可以包括半纤维素、丙烯酸树脂或者部分水解的聚乙酸乙烯酯。任选地，亲水性聚合物可包括生物亲水性聚合物，如明胶和瓜尔胶(guar gum)。
任选地，疏水粘合剂可以包括疏水性聚合物。疏水性聚合物可以包括环氧树脂，例如双酚A或修饰双酚A环氧树脂。或者，疏水性粘合剂可以包括选自以下的粘合剂，包括聚氨酯、酚醛树脂、丙烯酸树脂和硅氧烷。其它合适的亲水和疏水粘合剂是本领域技术人员已知的。
在实施方案中，非病毒支架结构可以包括纤维增强材料，纤维增强材料包括用多种纤维增强的生物复合材料，其中生物复合材料包括一种或多种由纤维素微原纤维网构成的纤维素片段、一种或多种位于纤维素微原纤维/纳米纤维网的亲水性粘合剂、以及一种或多种用于与亲水性粘合剂相互作用以包封所述多个纤维素片段的疏水性粘合剂，如国际专利申请WO2007/104990所述。
在实施方案中，非病毒支架结构可以包括直径大于10微米且厚度小于1微米的纤维素薄片，其特征在于纤维素薄片如国际专利申请WO2013/128196所述包括至少60％干重的纤维素、小于10％干重的果胶，以及至少为5％干重的半纤维素。
在实施方案中，非病毒支架结构可以包括植物衍生的纤维素颗粒材料，其含有小于30％重量的可提取葡萄糖；以及量为起始植物材料中可提取木糖的量的至少5％的可提取的木糖。适当地，在这种实施方案中，植物衍生的纤维素颗粒材料包括小于60％重量的纤维素。该材料按照本文实施例部分中提供的流变材料实施例中所述制备，并且通过使用如本文所述的酸水解方法测定组分的可提取性。适当地，可以使用WO2014/147392或WO2014/147393中所述的方法提供材料。
在实施方案中，植物衍生的纤维素颗粒材料可以包括可提取木糖，其量为起始植物材料中可提取木糖的量的5％至10％，如本文所述的酸水解提取技术所定义。
在实施方案中，植物衍生的纤维素可以是纤维素微纤化材料，其中保留了无定形纤维素的区域和相关机械性能，使得该材料适合用于高性能复合材料。纤维素微纤化材料还可以在于保留一种或多种基质多糖。因此，该材料可以包括纤维素微原纤维和一种或多种选自同聚半乳糖醛酸、(1→4)-β-D-(半乳糖)甘露聚糖、(1→4)-β-D(半乳糖)(葡萄糖)甘露聚糖、(1→4)-β-D-(葡萄糖)甘露聚糖、(1-4)-β-D-半乳聚糖、木葡聚糖、(1-4)-β-D-木聚糖和(1-4)-β-阿拉伯木聚糖的基质多糖。
从草本植物材料制备纤维素微原纤维的方法可以包括：使草本植物生物质与单一酶或包括至少一种内切葡聚糖酶的酶组合物接触；和/或与来自内切多聚半乳糖醛酸酶、阿拉伯呋喃糖苷酶果胶裂解酶、果胶裂解酶、果胶甲酯酶、内切阿拉伯聚糖酶(endo-arabinanase)、内切半乳聚糖酶、半乳糖苷酶、聚鼠李糖半乳糖醛酸水解酶、聚鼠李糖半乳糖醛酸裂解酶或木聚糖酶的一种或多种多糖水解酶接触，以形成经酶处理的生物质；并机械加工经酶处理的生物质以生产纤维素微原纤维。这种方法例如在US2009221812(A1)、WO2013/188657A1、WO2011/004284A1中描述。
在该方法的实施方案中，可将支架作为固体提供给病毒、病毒样颗粒或病毒衍生纳米颗粒。在替代实施方案中，可将支架作为液体提供给病毒或纳米颗粒。在实施方案中，固体支架可以是液体支架组合物的干燥形式，可能加入树脂/粘合剂以形成复合材料。树脂粘合剂可以有利地提高支架的强度、刚度、韧性和抗水性。当支架组合物作为液体提供时，例如液体纤维素薄片组合物，特别是其中组合物由木糖可提取性或者关于流变改性剂定义，此类支架组合物可以加入水基体系如油漆配方并易于分散。将金属颗粒引入这些支架组合物中被认为会增加组合物的功能，例如具有杀生物作用的可分散的催化剂或可分散的流变改性剂。
在替代实施方案中，可以通过将病毒附着到纤维素支架上，然后以能使其保持良好孔隙率的方式干燥或部分干燥支架来形成纳米复合材料。然后，可以用含有金属盐的水通过部分干燥的支架渗透支架结构。这种方法被认为可以加速支架上金属颗粒的浓缩。
在实施方案中，可以修饰支架以在其上提供病毒颗粒结合区域。例如，支架底物可以在底物中或底物上被功能化，以提供病毒颗粒或其纳米颗粒可以结合的区域。或者，可以修饰病毒颗粒以使病毒颗粒在病毒表面上具有支架底物结合功能。
适当地，病毒颗粒或其纳米颗粒可以通过共价结合的方式结合到支架结构上。适当地，病毒颗粒可以通过非共价键结合到支架结构，例如疏水相互作用、氢键、范德华力等。有利地，在实施方案中，病毒颗粒和支架都不需要任何修饰以提供病毒颗粒与支架的结合。
在实施方案中，具有病毒颗粒或其纳米颗粒的纳米纤维素支架可以在材料干燥时提供比不含病毒或其纳米颗粒的纤维素支架更强的机械性能，例如增加的刚度、强度和韧性。适当地，纤维素纳米纤维的刚度可以大于100GPa、强度大于2GPa(这是碳纤维材料的数量级)。在实施方案中，纳米纤维素支架可以是多孔的，其中这种支架中的纳米纤维之间的距离为数百纳米的数量级。适当地，在这样的实施例中，可以例如通过受控的干燥方法来控制孔径。在实施方案中，可以使用冷冻干燥来在支架中提供孔。在实施方案中，可以使用缓慢空气干燥来在支架中提供孔，例如在0至24小时的时间段内在室温(10-30℃)下空气干燥。冷冻干燥通常会比空气干燥提供更大的孔。
病毒
病毒颗粒或其结构组分(例如不包括核酸的并可提供给支架的病毒样颗粒)可以通过本领域已知的任何合适的方法修饰，特别是病毒颗粒或病毒样颗粒可以通过化学方法或遗传方式进行修饰。适当地，在实施方案中，病毒颗粒或病毒样颗粒可以被遗传修饰以在表面展示功能性肽，或者可以采取化学方法共价或非共价地将功能性肽或全蛋白(酶)连接到病毒表面的特定残基上(即，例如，N-末端羧基苄基保护的肽的EDC/NHS键连接到赖氨酸基团)。可以在病毒颗粒或病毒样颗粒的表面上提供功能团，例如其中功能团使病毒颗粒结合并还原金属盐等。
合适的病毒颗粒的实例包括具有衣壳外壳的无包膜病毒，例如螺旋衣壳、丝状衣壳或二十面体衣壳。在实施方案中，病毒颗粒可以选自螺旋(棒状)病毒，包括烟草花叶病毒(TMV)、烟草脆裂病毒(TRV)、大麦条纹花叶病毒(BSMV)和花生丛簇病毒(IPCV)；丝状病毒如柑橘衰退病毒(CTV)、埃博拉病毒和马铃薯病毒X(PVX)，或二十面体病毒如牛乳头瘤病毒(BPV)、马铃薯叶卷病毒(PLRV)、豇豆花叶病毒(CPMV)、脊髓灰质炎病毒、花椰菜花叶病毒(CaMV)、蓝舌病毒等或由病毒结构组分形成的其它纳米颗粒，例如由杆状烟草花叶病毒的外壳蛋白形成的球形颗粒。
在具体实施方案中，病毒颗粒可以是烟草花叶病毒(TMV)颗粒。在替代实施方案中，病毒颗粒可以是噬菌体。在实施方案中，噬菌体可以含有线性双链DNA(古噬菌体科和短尾噬菌体科)、环状双链DNA(Bicaudaviridae和覆盖噬菌体科)、环状单链DNA(微小噬菌体科)，线性单链RNA(光滑病毒科)或双链RNA(微小纺锤形噬菌体科)。在实施方案中，本发明使用的噬菌体可以具有等长(覆盖噬菌体科)、柠檬形(微小纺锤形噬菌体科)、卵形(滴状病毒科)、瓶形(Ampullaviridae)、杆状(古噬菌体科)、丝状(丝状噬菌体科)和多形(芽生噬菌体科)的形态。在实施方案中，使用的噬菌体可以具有收缩尾巴(肌尾噬菌体科)或不具有收缩尾巴(长尾噬菌体科)。适当地，这样的噬菌体可以被修饰以展示肽。例如，M13丝状噬菌体具有包括2700个拷贝的主要外壳蛋白(P8)的外表面，所述主要外壳蛋白(P8)排列在核酸周围，所述核酸一端具有帽并具有表面暴露的P9和P7蛋白阵列，另一端覆盖P3和P6蛋白。在这样一个实例中，使用本领域已知的技术(Sidhu SS.2001.Engineering M13for phagedisplay.Biomol Eng.2001Sep；18(2):57-63)，外壳蛋白可以被修饰成包含额外的功能)。
在实施方案中，病毒颗粒或由其形成的纳米颗粒的尺寸可以在约5nm至约900nm之间，适当地为约10nm至约900nm、适当地为约20nm至约500nm，特别是约350nm、特别是约100nm、特别是约85nm、或约10nm至约50nm、或大于15nm、大于25nm、大于30nm、大于40nm、大于50nm、大于70nm或大于80nm。在实施方案中，病毒颗粒可以具有18nm至900nm的尺寸，适当地为18nm至300nm，特别是例如300nm至900nm。
在实施方案中，由病毒颗粒形成的纳米颗粒可以具有选自例如球体、棒、棱镜、六边形和混合棱镜及其它形状的形状。
病毒颗粒可以适当地提供在非病毒支架上或其中，其中支架用作模板结构以定位病毒颗粒。在实施方案中，病毒颗粒的功能化可以允许病毒颗粒的表面展示的肽还原金属离子以允许产生金属纳米颗粒。在其它实施方案中，病毒颗粒的功能化可以允许病毒颗粒的表面展示的肽结合钙和/或磷酸盐，或允许另连接一种元素或物质与病毒颗粒，例如共价连接抗体或其片段。适当地，可以修饰病毒颗粒以在病毒颗粒的表面上提供给病毒颗粒具有反应性的基团。可以使用化学修饰、功能化和/或遗传修饰来修饰暴露在颗粒外表面上的病毒颗粒的外壳蛋白的氨基酸。另外或替代地，可以使用化学修饰、功能化和/或遗传修饰来修饰病毒颗粒内腔环境。在将病毒颗粒掺入进支架或掺入支架上之前，可以在病毒颗粒上或功能化的病毒颗粒上提供物质。或者，病毒颗粒可以提供在支架内或其上，然后提供物质，例如金属离子、磷酸盐或钙离子。可以理解的是，病毒颗粒可以在其表面上包括多个拷贝的肽，因此病毒颗粒的功能化可以通过每病毒颗粒加入至少10个、至少20个、至少30个、至少50个、至少100个、至少200个、至少300个、至少400个、至少500个、至少1000个、至少1500个、至少2000个、至少2500个肽。
在实施方案中，病毒颗粒可以是植物病毒颗粒。在实施方案中，植物病毒颗粒可以在其表面上通过添加能够结合金属、能够结合磷(PO4 3-)、能够结合钙(Ca2+)或其它骨矿物质、能够提供还原活性和/或能够起催化剂作用的肽而被修饰。
在实施方案中，病毒颗粒，特别是植物病毒可以被修饰以在其表面上提供功能性三肽脯氨酸-脯氨酸-谷氨酸，其中功能性三肽可以作为醛和硝基烯烃之间的共轭加成反应的有效催化剂(这些反应在例如Wiesner M,Wennemers H.Peptide catalyzed conjugateaddition reactions of aldehydes to nitroolefins.Synthesis 2010,1568–1571；Wiesner M,Revell JD,Wennemers H.Tripeptides as efficient asymmetric catalystsfor 1,4-addition reactions of aldehydes to nitroolefins–a rationalapproach.Angew.Chem.Int.Ed.2008,47:1871–1874中被讨论)。在替代实施方案中，可以在病毒颗粒上提供肽，适于将烯醇化物与醛或酮组合以产生β-羟基羰基化合物，或提供向硝基烯烃中加入酮。在替代实施方案中，可以在病毒颗粒上提供肽，其中该肽可以在分子内Stetter反应中作为足以胜任的(competent)N-杂环碳烯有机催化剂，并且还可以作为氧化、亚磺酰基转移和磷酸化反应中的催化剂[Davie EAC,Mennen SM,Xu Y,MillerSJ.Asymmetric Catalysis Mediated by Synthetic Peptides.Chem.Rev.,2007,107(12),pp 5759–5812]。在替代实施方案中，可以在病毒颗粒上提供肽，该肽能够隔离阴离子和阳离子并具有还原多种离子的能力。该肽还可具有功能性的生物学活性，如抗微生物能力，例如Domenyuk V,Lushkutov A,Johnston SA,Diehnelt CW.2013.A technology fordeveloping synbodies with antibacterial activity.PLoS One,1,8.中所讨论的，使得这些可以被包括：配体/受体结合(例如抗体)、细胞粘附因子活性(例如允许整联蛋白结合的RGD肽(Ruoslahti E.RGD and other recognition sequences forintegrins.1996.Annual Review Cell Developmental Biology,12:697-715))、和细胞生长/分化能力(例如称为破坏蛋白(disruptin)的肽可以降解表皮生长因子受体并抑制肿瘤生长(Ahsan A,Ray D,Ramanand SG,Hegde A,Whitehead C,Rehemtulla A,Morishima Y,Pratt WB,Osawa Y,Lawrence TS,Nyati MK.2013.Destabilization of the epidermalgrowth factor receptor by a peptide that inhibits EGFR binding to heat shockprotein 90and receptor dimerization.The Journal of Biological Chemistry,288,26879-26886.The Journal of Biological Chemistry,288,26879-26886)。在另一个实施方案中，病毒颗粒可以包括具有强烈结合酚的能力的肽，其可以应用于结合染料(单宁和花青素)和隔离抗氧化多酚，例如酚类结合肽，如EP2431048中所述。
在具体实施方案中，病毒颗粒可以在颗粒表面上提供金属结合和还原肽。有利地，这种病毒颗粒可用于将金属掺入非病毒支架，例如有机支架，适当地，纤维素支架或纤维素材料支架，特别是纳米纤维素支架。在一个实施方案中，当结合在支架上时，病毒颗粒的金属结合和还原肽可以直接与金属盐混合，以便产生金属化网络。适当地，在这样的实施方案中，金属盐或其它无机物可以穿过支架，例如纤维素或纤维素材料和病毒的基质，以提供无机材料的快速积聚。在替代实施方案中，表面展示金属结合肽的病毒颗粒可以在掺入支架(例如纤维素/纤维素材料支架，特别是纳米纤维素基质)之前附着于金属或金属离子上以形成金属纳米颗粒(或金属化病毒)。
在实施方案中，在病毒颗粒表面上包括金属结合和还原肽可用于在诸如纳米纤维素支架的支架上提供病毒颗粒，例如TMV修饰的病毒颗粒。然后可以将包括病毒颗粒的支架(纳米纤维素支架)混合或提供给金属盐溶液，例如银盐溶液，使得在支架(例如纳米纤维素支架)中提供金属纳米颗粒(例如银纳米颗粒)。
在实施方案中，可以被还原的金属离子或可以被肽结合的金属被提供在表面修饰病毒颗粒上。金属离子或金属可以选自以下过渡金属，包括Al、Ga、In、Ge和Sn、银、金、铁、铜、铟、铂、钯、铑、锰、锌、钼、铱、钴等，适当地选自银、金、铁、铟、铂、钯、铑、钴或铱。
适当地，病毒颗粒可以在表面修饰病毒上具有肽，使得其可以提供1.5V至-0.44V范围内的还原电位。对于给定的肽，预期从金属离子转化为金属纳米颗粒将有利于具有正还原电位的那些金属。可以使用各种抗氧化剂测定(例如FRAP)来测试给定肽的还原能力。在实施方案中，用MBP肽(金属还原和结合)功能化的TMV可以从具有1.5V(金(III))还原电位的金属离子生成具有-0.44V(铁(II))还原电位的金属纳米颗粒。
附着于病毒的金属结合和金属离子结合和还原肽不仅允许纳米颗粒的形成，而且可以允许金属优先沉积在支架上，例如在纳米纤维素基质上或纳米纤维素基质中提供的金属包被的病毒颗粒。可以提供附着于支架上，例如纤维素或纤维素材料支架或纳米纤维素基质的钴、金和银包被的病毒颗粒以实现化学催化；例如金功能化可能促进碳-碳偶联反应或醇或CO氧化，银功能化可能促进CO2转化为CO。铂或钴功能化/包被可促进水光解用于燃料电池中的氢气析出。
在替代实施方案中，病毒颗粒可以在颗粒表面上提供有PO4 3-和/或Ca2+结合肽。有利地，这种病毒颗粒可用于将磷酸盐和/或钙掺入非病毒支架中，例如有机支架，特别是纳米纤维素支架以允许沉积骨矿物质(羟基磷灰石，HA)。这将允许生产可类似于用于骨修复和/或组织工程的骨矿物质网络或基质的支架。这种纳米复合材料可用于促进成骨，包括细胞进入和结合到支架结构中。
在实施方案中，病毒颗粒可以是任何非包膜病毒颗粒，而无论病毒颗粒是否具有感染性。在实施方案中，病毒可以是植物病毒。
在具体实施方案中，展示在病毒表面上的功能团可以具有金属螯合和还原能力，或抗微生物活性或Ca2+和磷酸盐隔离和结合活性。当将装饰的病毒并入所述纳米纤维素基质时，这种功能可分别用于生产金属纳米颗粒/金属涂层表面(纳米颗粒合成和新型电池)、抗微生物涂层(抗菌膜和消毒剂表面)和骨修复应用。
可以类似地利用诸如噬菌体的其它病毒来表面展示功能。已经确定病毒可以结合在支架(例如纤维素或纳米纤维素)内或其上而不需要改变病毒。认为结合是通过任何合适的方式进行的，例如氢键、金属配位、范德华力和/或疏水相互作用或键的组合。在实施方案中，可以通过使用对病毒有利于所述键形成的纳米纤维素的特定制剂来促进病毒掺入基质中。在另外的实施方案中，将纤维素结合肽包括在病毒结构中可用于促进病毒与纤维素支架例如纳米纤维素支架的相互作用。在实施方案中，可以通过本领域已知的化学方法来促进病毒和纳米纤维素之间的共价键，例如，根据Arola等人，2012(Arola S,Tammelin T,Setala H,Tullila A,Linder MB.2012.Immobilization-Stabilization of Proteins onNanofibrillated Cellulose Derivatives and Their Bioactive FilmFormation.Biomacromolecules 2012,13,594-603)。在实施方案中，病毒可以具有纤维素或纳米纤维素结合活性以及其它归属于其的功能(使用当前领域的遗传和化学方法产生)，其又可结合纤维素结构并赋予基质所需的反应性和其它物理和化学性质。在实施方案中，不同的纳米纤维素组合物、纳米纤维素的化学修饰以及病毒结构的各种化学和遗传修饰可以组合使用以产生具有所需特征的纳米纤维素。
由病毒的结构组分形成的其它纳米粒子，例如由烟草花叶病毒的外壳蛋白形成的球形颗粒(patent WO2012078069A1；Trifonova E,Nikitin N,Gmyl A,Lazareva E,Karpova O,Atabekov J.Complexes assembled from TMV-derived spherical particlesand entire virions of heterogeneous nature.J Biomol Struct Dyn.2014；32(8):1193-1201)也可以类似地用于表面展示功能。已经确定这样的纳米颗粒可以共价或非共价结合各种功能性肽或全蛋白(酶)。
使用植物、细菌、酵母或昆虫细胞产生的本发明中使用的功能化病毒和病毒样结构(外壳蛋白已经自组装成病毒或其它纳米颗粒但不含核酸)(如WO2014/045055所述)可以从化学前体产生，可以掺入到支架底物中的纳米颗粒；从而形成纳米颗粒点缀或嵌入的支架。另外或替代地，功能化的病毒和病毒样颗粒可以并入到支架底物中以赋予新的功能，例如在施用前体之后促进金属沉积在支架基底上或形成远离基底表面的游离金属纳米颗粒。与以前形成用于支架的纳米颗粒的方法不同，该新方法允许以不需要添加危险化学品(例如硼氢化钠)或添加用于还原化学基团变成纳米颗粒形式的新鲜植物提取物的方式形成金属纳米颗粒或金属化基质。
关于Ca和PO4离子，已经确定纤维素支架，例如含有用羟基磷灰石形成肽(MIP3)功能化的病毒的纳米纤维素支架，导致HA显著和受调节地沉积进纤维素，例如纳米纤维素支架。包括纤维素支架，特别是纳米纤维素和用羟基磷灰石形成肽(MIP3)功能化的病毒的纳米复合材料可用于骨组织工程中的应用。
提供在非病毒支架上的病毒颗粒允许将纳米级颗粒包括在支架底物中或支架底物上。有利地，使用病毒颗粒允许这样的纳米级颗粒具有明确且均匀的尺寸分布。均匀的意思是样品中大部分颗粒基本上大小相同。此外，纳米级颗粒可以具有均匀的形状，其中大部分颗粒具有基本上相同的形状。在实施方案中，病毒附着到支架的方法可以使得纳米颗粒之间的距离能够被控制，从而允许控制支架的功能性孔隙度。
在形成功能化病毒支架结构的实施方案中，每250μl支架底物(例如纤维素支架)可以使用100ng至10mg的病毒浓度。在实施方案中，每250μl纳米纤维素可以使用220μg病毒。如本领域技术人员将理解的，在特定应用中，可以向支架底物提供低浓度的病毒颗粒，使得病毒颗粒在支架上间隔开设置，例如金属催化剂可能仅需要非常低浓度，例如100ng每250μl。或者，杀生物剂可能仅需要以非常低的浓度提供在支架底物上，例如100ng每250μl。在其中使用纳米纤维素支架并且支架由纤维素材料的薄片形成的实施方案中，病毒可以优选位于薄片的外侧。此外，我们也许可以提出巧妙的方法，使他们可以根据需要位于薄片内部或外部。
在实施方案中，病毒可以直接添加到支架结构中，例如纤维素材料或纳米纤维素，然后立即干燥，例如空气干燥。
在实施方案中，该方法还可以包括在干燥之前孵育混合物的步骤。适当地，病毒和支架结构可以在0-25℃的温度范围内储存/孵育数小时，数天或数周，以提供支架结构病毒颗粒混合物。在一些情况下，可能需要孵育时间以允许病毒/支架结构(例如纤维素或纤维素材料，特别是纳米纤维素)结合发生。在实施方案中，在25℃和更高温度下的孵育可能在长时间后导致细菌或真菌污染。或者，病毒/纤维素，特别是纤维素材料或纳米纤维素混合物可以在25℃至60℃、25℃至70℃、25℃至80℃或25℃至90℃下孵育不同的时间。例如，烟草花叶病毒在加热至80℃后仍然是稳定的，因此在该温度下功能性应该被保留。
为了形成支架结构-病毒颗粒混合物，可以使用混合技术如振荡、搅拌、涡旋、反转和低振幅超声处理(这将不太可能剪切并潜在地改变病毒和纤维素特别是纳米纤维素的结构和功能)。在其它情况下，可能不需要混合，因为病毒可以通过纤维素结合肽的作用(如果在特定情况下有需要)粘附到已经形成的干燥的纤维素，特别是纳米纤维素膜的表面上。
在实施方案中，支架可以通过编织或层压支架材料来形成，以将病毒颗粒定位在编织或层压的特定部分。在实施方案中，支架可以包括纤维，并且纤维(例如纤维素，特别是纳米纤维素纤维)可以纺线和编织以形成具有三维结构的支架。在这样的实施方案中，如果将病毒颗粒提供在纤维上，则纤维可以纺成线，并且可通过编制方法形成支架结构和材料。在实施方案中，印刷或阵列可以用于在微米级别形成结构和功能，从而导致具有特定特征的材料的生产。
根据本发明的第三方面，提供了本发明第一方面的纳米复合材料或由本发明第二方面的方法提供的纳米复合材料在以下方面至少一种中的用途：涂料、涂层、混凝土、钻井液、光电子学、药物、生物医学、催化剂或催化剂载体、燃料电池技术、生物反应器、电解质膜、特别是生物芯片的传感器技术、用于组织修复的3D支架材料、化妆品、骨修复和个人护理产品。
在实施方案中，支架可用于展示一系列不同的修饰的病毒颗粒，其中不同的修饰的病毒可以向支架提供至少两种不同的功能。具有功能化病毒或其病毒纳米颗粒在支架内或支架上的支架可以覆盖在另一个支架的顶部上以形成具有不同功能区域的基质。例如，在实施方案中，第一支架层可以用附着于病毒上的抑制支架上生物膜的形成的蛋白质和肽功能化，以及用病毒功能化的第二支架层(其中病毒含有可以主动杀死细菌的抗微生物肽)可以被提供于邻近第一支架层。在这种实例下，可以形成用于杀死水和其它溶液中微生物的过滤器。或者，支架(例如纤维素或纤维素材料，特别是纳米纤维素支架)可以通过附着于支架上的病毒用羟磷灰石(HA)包被，其中病毒被功能化，使得它们隔离Ca和PO4离子。可以使用展示HA结合活性的病毒和促进细胞粘附和成骨的肽进一步功能化该支架。在这样的实施方案中，支架有效地形成促进整合和愈合的骨材料。
在另外的实施方案中，功能化病毒可以向支架提供金属化(或金属纳米颗粒的点缀)，例如纳米纤维素支架的金属化，例如金属类型(相同的金属类型或至少两种不同的金属类型)的层可以提供给支架。这种支架可用于燃料电池、电池和导体和催化材料中。病毒可以在支架均匀分布，或者如上所述，可以用分层来空间控制修饰的病毒的分布及其功能。
如本领域技术人员将理解的，支架(例如纤维素，特别是纤维素材料，特别是纳米纤维素)，用表面展示化学催化肽的病毒功能化的支架结构可提供用于催化反应的高表面积膜。在实施方案中，支架，例如纤维素衍生的支架，例如纤维素材料，特别是掺入病毒的纳米纤维素或进一步含有细胞生长因子和细胞粘附肽的纳米颗粒可用于骨和组织修复应用中的敷料或3D支架。
除非上下文另有要求，本发明的每个方面的优选特征和实施方案作了必要的修正适用于每个其它方面。
本文引用的每个文件、参考文献、专利申请或专利在此全部内容通过引用并入本文，这意味着读者应该阅读并将其视为本文的一部分。本文中引用的文件、参考文献、专利申请或专利在本文中不重复，仅仅是为了简明扼要。
本文中包括的引用材料或信息的文献不应被理解为承认材料或信息属于常见的一般知识或在任何国家已知。
在整个说明书中，除非上下文另有要求，术语“包含”或“包括”或“含有”将被理解为暗示包括所述整数或整数组，但不排除任何其它整数或整数组。
现在将仅通过举例的方式，参照附图提供本发明的实施方案：
图1说明仅在纳米纤维上进行的SEM分析；
图2说明用未修饰病毒功能化的纳米纤维进行的SEM分析；
图3说明免疫金标记的未修饰病毒在纳米纤维素中的TEM横截面(由黑点表示病毒的位置)；
图4说明TMV-MBP功能化样品中银纳米颗粒的形成；
图5说明未修饰TMV样品中银纳米颗粒的形成；
图6说明暴露于羟基磷灰石前体的纳米纤维素膜的SEM；
图7说明用羟基磷灰石前体处理后用未修饰病毒功能化的纳米纤维进行的SEM分析；
图8说明用羟磷灰石前体处理后用MIP3修饰的病毒功能化的纳米纤维进行的SEM分析；
图9说明对粘度的剪切速率s-1(CP)。
图10说明对粘度的剪切速率s-1(CP)。
图11说明用CIP底物(BCIP(5-溴-4-氯-3-吲哚基-磷酸盐)联合NBT(氮蓝四唑))洗涤干燥的仅由纤维素(a)或由纤维素与SP(b)或由球形颗粒-牛小肠-碱性磷酸酶(SP-CIP)(c)组成的膜上观察到的颜色变化。仅由纤维素(a)或由纤维素与SP(b)的纤维素膜没有显示任何反应性，如所指示的没有颜色从白色到深蓝色的变化(图11a、图11b)。相比之下，在含有SP-CIP酶的纳米纤维素膜中检测到变成深蓝色的强烈变色(图11c)。
实施例1
烟草花叶病毒的遗传修饰
烟草花叶病毒(TMV)被遗传修饰，使得小肽如金属结合和还原肽(MBP)(MBP；Tan,Y.N.,Lee,J.Y.,and Wang,D.I.C.2010.Uncovering the design rules for peptidesynthesis of metal nanoparticles.J.Am.Chem.Soc.132,5677–5686.)、SEKLWWGASL(SEQID NO：1)、或羟基磷灰石沉积肽(MIP3)(MIP3；Choi,Y.S.,Lee J.Y.,Suh,J.S.,Lee,G.,Chung,C.P.,Park,Y.J.2013.The mineralization inducing peptide derived fromdentin sialophosphoprotein for bone regeneration.J Biomed Mater Res A,101(2),590-8.)、SESDSSDSDSKS(SEQ ID NO:2)被插入外壳蛋白的表面暴露区域。(Turpen,T.H.,Reinl,S.J.,Charoenvit,Y.,Hoffman,S.L.,Fallarme,V.,Grill,L.K.1995.Malarialepitopes expressed on the surface of recombinant tobacco mosaic virus.NatureBiotechnology,13(1),53-57.)和(Bendahmane,Karrer,E.,Beachy,R.N.1999.Display ofepitopes on the surface of tobacco mosaic virus:impact of charge andisoelectric point of the epitope on virus-host interactions.J Mol Biol.290(1),9-20)。肽插入不危害病毒粒子形成。此外，使用植物可以获得高产量的这些病毒(>1g/kg新鲜组织重量)。
该方法可以利用已经存在或者工程化到TMV的表面暴露区域的核酸序列中的限制性位点，例如PpuMI限制性位点允许将序列插入外壳蛋白的表面暴露C-末端；或者可以使用NgoMIV/BstZ17I限制性位点将序列引入位于外壳蛋白的195-210碱基对之间的外壳蛋白的表面暴露环中。
在将目的序列插入该区域之前，用于表面展示的区域的TMV载体的合适的限制酶消化可以按照如下进行。例如，将200ng TMV载体与2.5单位NgoMIV和BstZ17I以及合适品牌的1x cut smart缓冲溶液(New England Biolabs；240County Road Ipswich，MA)组合，在37℃下孵育4小时。随后，将20单位的New England Biolabs CIP加入到反应中，并在37℃下再继续孵育3小时，以便在切除部位除去磷酸盐。将反应物在1％琼脂糖1XTBE凝胶上进行凝胶电泳，其在100v下运行4小时。凝胶上的条带被分辨后，从凝胶上切下线性化质粒，并使用Qiagen凝胶提取试剂盒(QIAGEN GmbH QIAGEN Strasse 1 40724Hilden；Germany)提取DNA。然后根据New England Biolabs的方案，使用DNA连接酶和连接酶缓冲液将纯化的消化和脱磷酸化质粒连接到磷酸化退火寡核苷酸引物(参见下文)。退火寡核苷酸含有互补突出端，其允许符合读框地连接对应于目的肽的序列。该过程产生例如当在生物体内或体外体系中表达的DNA序列，产生展示目的功能性肽序列的病毒外壳蛋白，即使在自组装成更大的病毒或病毒样结构后，肽仍然保持其功能性和可接近性。
MIP3primers-
F：5′CCGGCTCT GAA TCT GAT TCT TCT GAT TCT GAT TCT AAG TCT GTA(SEQ IDNO：3)
R：5'TAC AGA CTT AGA ATC AGA ATC AGA AGA ATC AGA TTC AGA G(SEQ ID NO：4)
MBP primers-
F：5'CCGGC TCTGAAAAGCTTTGGTGGGGAGCTTCTCTTGTA(SEQ ID NO：5)
R：5'TAC AAAGAGAAGCTCCCCACCAAAGCTTTTCAGAG(SEQ ID NO：6)
适当地，用于这种操作的TMV载体可以含有允许体外转录的T7转录启动子，其导致形成感染性RNA转录物，其可以随后在植物如本氏烟上摩擦以繁殖病毒。根据Gooding和Herbert，病毒通过在水性缓冲液的存在下细磨受感染叶片材料可以容易地提取，然后在聚乙二醇和盐的存在下进行多个阶段低速离心，将所得的纯沉淀物重悬于合适的磷酸盐缓冲液(Gooding，GV and Herbert，TT.1967.A simple technique for purification oftobacco mosaic virus in large quantities.Phytopathology Volume：57Issue：11Pages：1285)。
实施例2
使用病毒制备功能化纳米纤维素膜
用MBP和MIP3肽修饰的TMV用于使纳米纤维素支架功能化。粘性纯化的纳米纤维素分散体和含有纳米纤维素纤维的细胞壁颗粒的分散体由废弃植物材料通过不同的提取技术生产，其中植物材料用NaOH处理(如WO2013/128196中说明，其中例如根植物废物可以将来自现有工业过程的胡萝卜或甜菜加工形成在水中具有浓度为0.1％至10％固体含量重量的混合物，可将0.5M氢氧化钠(NaOH)加入到溶液中，提高和维持溶液pH在pH 14，使NaOH的加入从混合物中的细胞的纤维素中提取出显著比例的半纤维素和大部分果胶，然后将混合物加热至90℃持续5小时，定期匀浆，在加热期间用搅拌机叶片以11m/s(6)的速率总共旋转1小时，随后均质化5分钟，在加热结束时，以30m/s(8)的速率旋转搅拌机叶片。均质化将细胞沿着胞间层的线分离，然后将分离的细胞破碎成薄片。所得到的纤维素薄片比原始分离的细胞小约10倍，然后将所得到的混合物过滤以将溶解的物质除去至少于8％的固体含量重量，过氧化物处理(如WO2014/147392或WO2014/147393所述)，例如其中可以以草本植物材料(干含量)重量的0.5％或更少的量加入35％过氧化氢水溶液，并进行过氧化物处理步骤，直到基本上所有的过氧化物都被消耗然后终止，从而得到粘度至少为2500cps(固体浓度为重量的1％)的颗粒状纤维素材料，或酶处理。
在10mM磷酸钠pH7缓冲液中制备TMV病毒储备溶液(野生型和修饰型)。
1.将250μl纤维素分散体与10μl野生型或修饰型TMV(22mg/ml；每反应总病毒为220μg)混合以提供纤维素混合物。
2.在室温(20℃-25℃)下孵育2小时后，将纤维素分散体吸移并铺展在柔性塑料片上的1cm2面积上。
3.将纤维素分散体在无灰尘的位置于室温下干燥过夜以形成干燥的样品。
4.将干燥的样品从塑料片上剥离，并在蒸馏水中洗涤数次，然后重新干燥再用电子显微镜进行分析，或重新干燥用于包括金属或羟基磷灰石催化实验中。
使用扫描电子显微镜(SEM)，发现纳米纤维素和仅含纳米纤维素的颗粒形成纳米纤维素纤维网或纳米纤维素膜或薄膜(图1)，而含有TMV的样品具有显著的病毒量于膜或薄膜表面上(图2)。
实施例3
测试在纳米纤维素膜中保藏的TMV的免疫反应性
整合到纳米纤维素结构中的烟草花叶病毒与对病毒特异的抗体具有交叉反应性，如通过金颗粒-抗体缀合物对病毒的定位所示(图3)。这表明将病毒结构并入纳米纤维素底物不损害其免疫原性能力。鉴于病毒和病毒样颗粒可以被表面修饰以展示来自不同病原体的免疫原性区域(Thuenemann,E.C.,Lenzi,P.,Love,A.J.,Taliansky,M.E.,Bécares,M.,S.,Enjuanes,L.,Zahmanova,G.G.,Minkov,I.N.,Matic,S.,Noris,E.,Meyers,A.,Hattingh,A.,Rybicki,E.P.,Kiselev,O.I.,Ravin,N.V.,Eldarov,M.A.,Skryabin,K.G.and Lomonossoff,G.P.2013.The use of transient expression systems for therapid production of virus-like particles in plants.Current PharmaceuticalDesign 19,5564-5573.)，也可能在并入到纳米纤维素网之后被合适的抗体识别出。底物灵活性和容易程度的组合可以使病毒和病毒样颗粒被修饰以展示多种病原体的免疫原性区域，可用于生产新的诊断装置。
在确认病毒并入后，根据病毒的功能性，在几种不同的催化反应中测试病毒功能化膜的用途。
实施例4
测试金属纳米颗粒的形成
将TMV-MBP功能化并洗涤的纳米纤维素膜置于Eppendorf管中，加入500μl AgNO3(2.9×10-3M)金属盐。TEM分析发现在TMV-MBP功能化样品中1小时内在上清液中形成了显著量的银纳米颗粒(图4)，在未修饰的TMV样品中几乎没有或没有形成(图5)。
实施例5
测定羟基磷灰石沉积
使用如上所述的TMV-MIP3或TMV制备纳米纤维素膜，除了使用两倍的病毒量(每250μl纳米纤维素440μg)。
洗涤的膜在100mM CaCl2(pH 4.83)中孵育17小时。随后，用蒸馏水洗涤膜，并在轻微搅拌下在60mM Na2HPO4(pH 8.36)中孵育。再次重复洗涤和与HA前体(CaCl2和Na2HPO4)一起孵育的过程，在最终干燥步骤之前进行最后的洗涤。进行SEM分析，发现暴露于HA前体的仅有纳米纤维素(图6)和用未修饰病毒(图7)功能化的纳米纤维具有非常少的HA沉积。相比之下，用TMV-MIP3功能化的纳米纤维素观察到显著的HA沉积(图8)。
产生由病毒蛋白组分形成的结构用于展示全蛋白/酶
通过植物病毒如TMV的热重构，确定了肽或全蛋白/酶的表面呈现的新平台。TMV棒状病毒在94℃加热5分钟导致纳米级球形颗粒(SP)的形成(专利WO 2012078069A1)，其是无RNA并且可以结合任何肽或全蛋白/酶以形成功能性复合物。使用TMV(浓度1mg/ml)制备直径约200-500nm的SP。将溶液中的SP(0.1mg于100μl)与牛小肠碱性磷酸酶(CIP)(0.02mg于6μl)混合；将混合物在室温下孵育1小时，然后离心(2300g，5分钟)以分离未结合的蛋白质。将得到的沉淀重悬于100μl的milli-Q水中。用CIP装饰的SP(SP-CIP)与100μl纳米纤维素悬浮液混合，并在室温下干燥成膜。使用包括纤维素的薄膜或含有相同量的SP的纤维素作为阴性对照。
干燥的纤维素膜用水洗涤数次。将CIP底物(BCIP(5-溴-4-氯-3-吲哚基-磷酸盐)联合NBT(氮蓝四唑))加入经洗涤的纤维素薄膜并观察到颜色变化。仅由纤维素或由纤维素与SP组成的膜没有显示任何反应性，如所指示的没有颜色从白色到深蓝色的变化(图11a、图11b)。相比之下，在含有SP-CIP酶的纳米纤维素膜中检测到变成深蓝色的强烈变色(图11c)，证明即使在干燥和洗涤之后，纳米纤维素膜中的酶活性也被保留。因此，掺入用酶装饰的平台赋予了稳定的纳米纤维素基质的功能。
实施例6
油漆研究，使用含有纳米纤维素的颗粒制备油漆配方
制备两套油漆配方(见下表1和表2)。一套是使用环氧树脂体系，另一套是使用丙烯酸树脂体系。对于每套，制备了几批含有不同量的Curran(含纳米纤维素的颗粒)，其通过以下流变学配方中所述的方法制备。除水和粘度调节剂外，环氧树脂和丙烯酸配方中所有添加剂的重量从一批到另一批均保持恒定不变。粘度调节剂的重量从一批到另一批变化，以测试不同添加量对配方粘度的影响。为了保持总配方重量恒定，还根据粘度调节剂的添加量调节添加到批料中的水的重量，使得水加上粘度调节剂的重量从一批到另一批不变。
已经将含纤维素的颗粒按压以将含水量降低至固体的25％，然后使用帕尔马干酪磨碎机将其磨成粗粉末。每个配方的组分使用Dispermat油漆混合机在室温下混合在一起，用直径4cm的锯齿刀以3000rpm旋转。混合进行1小时，以确保所有组分完全分散。将混合制剂静置1天。然后使用流变仪在各种剪切速率的范围内扫描每个样品的粘度。
对于环氧树脂配方来说，使用了一种熟知的膨润土流变改性剂的基准点，可以与细胞壁材料进行比较。将其以总制剂重量的0.25％的浓度混合到制剂中。
类似地，对于丙烯酸制剂，使用合适的基准点进行比较，其是Acrysol缔合型增稠剂。将其以总制剂重量的0.6％混合到制剂中。
表1
材料 ％ g
1.环氧树脂组分
Beckopox EP 2384w/57WA 20.30 101.50
水 8.71 43.53
细胞壁材料：粉末 0.09 0.47
Additol VXW-6393消泡剂 0.40 2.00
Additol VXW-6208/60 1.00 5.00
RO-4097红氧化铁 7.00 35.00
Halox SZP-391抗-腐蚀色素 4.60 23.00
硫酸钡 9.20 46.00
苯咯溴铵硅灰石粉末MW50 13.90 69.50
Zeeosphere 400陶瓷微球 9.30 46.50
325目水磨云母 0.70 3.50
Beckopox EP 2384w/57WA 20.30 101.50
Additol VXW-6393消泡剂 0.40 2.00
BYK 348 0.40 2.00
Cotrol AMB苯甲酸铵(水中10％) 3.70 18.50
100.00 500.00
与膨润土流变改性剂(标记为Bentone EW)相比，作为粘度调节剂添加的不同量的含纤维素颗粒的环氧树脂油漆配方的粘度作为剪切速率(在此标记为A)的函数的图显示在图9。可以看出，使用0.15％含纤维素的颗粒在环氧树脂配方中产生较高的粘度，而特别是膨润土具有低剪切速率。
表2
丙烯酸/低PVC配方
材料 ％ g
水 15.57 93.42
细胞壁材料：2.3％粉末 2.33 13.98
丙二醇 2.00 12.00
Pat-Add AF16 0.20 1.20
Pat-Add DA 420 0.60 3.60
Pat-Add DA 202 0.40 2.40
Kemira RDI-S 22.20 133.20
Neocryl XK 98 55.30 331.80
Pat Add AF 16 0.10 0.60
Parrmetol A 23 0.30 1.80
Pat-Add COAL 77 1.00 6.00
总共 100.00 600.00
与用作粘度调节剂的缔合型增稠剂(Acrysol)相比，作为粘度调节剂加入的不同量的含纤维素颗粒的丙烯酸油漆配方的粘度作为剪切速率(此处标记为A)的函数的图示于图10。该数据显示，含纤维素的颗粒比Acrysol更剪切稀化，并且在低剪切速率下对赋予高粘度特别有效。
实施例7
粘结材料/混凝土-使用含有纳米纤维素的颗粒作为混凝土中的添加剂
通过本文流变配方部分中描述的方法生产的纤维素颗粒材料，在复合材料，特别是粘结材料如混凝土和砂浆中的适用性进行了测试。
将纤维素颗粒材料以重量的1％、5％和10％的量掺入到砂浆混合物中，如下所示。使用的砂浆是Mercardier公司提供的装饰砂浆，称为Enduit Béton Coloré。
组成：
4.3kg水泥粉
1kg丙烯酸树脂粘合剂
重量的1％或5％的纤维素颗粒材料(CPM)
使用2mm厚的材料样品测试复合材料的压痕强度。该测试使用一个直径为1cm的冲模的62.5MPa冲压机。结果如下表3所示：
表3
该数据表明，包括最多重量的5％的本文所述的纤维素颗粒材料导致材料强度的改善，表明纤维素颗粒材料能够加强或增强无机复合材料如混凝土。
实施例8
纸组合物-使用含有纳米纤维素的颗粒作为纸的添加剂
测试包括不同量的通过下面的流变材料配方部分中描述的方法生产的纤维素颗粒材料(CPM)的纸组合物的不透明度和孔隙率。
包括本文所述的纤维素颗粒材料的纸组合物相对于由标准纤维素形成的原纸减少了孔隙率。纸组合物的孔隙率降低为食品、化妆品和香水类包装提供了优势，因为气体、微生物和其它物质的渗透是不期望的。
从上述实施例可以看出，本文所述的纤维素颗粒材料以及这种纤维素颗粒材料的制备方法可用于许多不同的应用。
现在描述形成和分析本发明的纤维素支架复合物的实施例。
实施例9
复合物配方-使用含有纳米纤维素的颗粒制备复合材料
剥去30kg的胡萝卜，切成块，然后加入等量自来水的炊具中，在95℃下煮3小时至软化。然后使用silverson FX罐内匀浆器将材料均化。在匀浆器上使用粗中头和细头来逐渐降低颗粒大小，直到达到约100微米的平均颗粒大小。然后将氢氧化钠以2份NaOH比1份植物材料固体的比例添加。然后将材料再次加热至90℃，同时持续搅拌。搅拌后的材料在90℃保持8小时。然后将材料冷却并使用重力过滤器过滤。用干净的水洗涤数次至pH达到7。然后将材料与聚乙烯醇/乙酸和水基环氧树脂+固化剂以85％植物材料、10％环氧树脂+固化剂和5％PVA(基于固体)的比例混合。首先通过向植物材料中加入液体PVA(含有约70％的水)来混合PVA，将混合物充分混合30分钟，然后将该材料压制成7.7％的固体(在此压制期间大部分PVA残留在植物混合物中)。通过将材料放置在过滤材料的多孔袋中并在2个金属板之间的液压压滤机中进行压制，直到袋中的固体达到7.7％。然后使用面团混合器将水基环氧树脂(分散体或乳液)混合到植物材料+PVA中。可根据应用添加额外的水。当干燥时所得到的材料收缩并形成硬的生物复合材料。如果植物材料+PVA+环氧树脂和固化剂+水是液体，并且将该液体倒入塑料托盘中并且干燥材料，则可以形成板料。
如本领域技术人员将理解的，可以通过替代处理来生产与PVA环氧树脂和固化剂混合的植物材料。其它实例包括但不限于在90℃下用过氧化二氢处理植物材料或通过用酶处理植物材料。
实施例10
流变材料配方-使用含有纳米纤维素的颗粒制成流变改性剂
通过将900g甜菜颗粒加入到温水中洗涤并水合，将脏水通过筛子排出。将这种甜菜水合物放入有过量的水的大桶中，搅拌，然后用漏勺舀出并用水洗涤，以确保没有石头/砂砾进入下一个加工阶段。
将洗涤的甜菜在100℃下煮3小时，然后使用装有初始粗定子筛的Silverson FX匀浆器均质化并向下移动到小孔乳化器筛(每筛经过15分钟处理时间)。使用牛津固体计测量固体，并通过加入干净的水将混合物调节至2％固体。
然后将混合物置于25升玻璃反应容器中，并计算容器中的干固体含量。当混合物加热时，将基于过氧化氢水溶液(35％)的过氧化物与干固体以0.25:1的比例加入。温度在90℃保持2小时(一旦达到90℃)，此时pH从约5降至3.5。
然后将反应液从容器中取出并在漂白前洗涤。
然后通过将洗涤的材料重悬于干净的水中并将其放回容器中来进行漂白。漂白在60℃下用2:1漂白剂(2份具有10％活性氯的漂白溶液比1份固体，30分钟)进行漂白。
然后将材料洗涤并在Silverson FX匀浆器的精细开槽定子筛上均质化30分钟。
然后将材料通过过滤器排出并在吸湿布之间压制成所需的最终固体含量。以固体重量的1％重悬固体于水中产生4600cps的粘度(如前所述)。
实施例11
使用酸水解提取分析含有纤维素的颗粒(通过实施例10和WO2014/147392或WO2014/147393中描述的过氧化物提取)
对可提取单糖/多糖含量在处理的三个阶段的干物质(起始；过氧化物处理后；次氯酸钠处理后)进行了分析。测试的起始植物材料是甜菜和胡萝卜。
根据以下标准的两步方案进行试验程序，该步骤基于通过在80％乙醇溶液中煮沸样品从多糖中分离单糖和寡糖。单糖和寡糖可溶于醇溶液，而多糖和纤维是不溶的。通过过滤或离心将可溶性组分与不溶性组分分离。然后将两种组分(可溶性和不溶性)干燥并称重以确定它们的浓度。
干燥后的材料可以在酸水解后用HPLC分析。
(i)分离醇溶性和不溶组分
材料
·干样品
·80％乙醇
·压缩氮
方法
对于每种材料样品，通过在95℃水浴中将封盖玻璃管中的样品煮沸10分钟，用5ml80％乙醇提取三次获得50mg。每次提取后，将管以5000×g离心5分钟，并将三次提取的上清液组合用于糖分析。
残余物和上清液在酸解之前进行烘箱干燥。使用三氟乙酸来酸解降解果胶、半纤维素和纤维素高度无定形的区域，而使用72％(重量/体积)硫酸的酸解除了高度结晶的纤维素区域外降解所有多糖。
(ii)(a)基质多糖的分析-三氟乙酸水解
材料
·干样品
·螺旋盖管
·2M三氟乙酸＝11.4g于50ml(或3ml 99.5％TFA和17ml dH2O)
·压缩氮
·单糖标准
o三种单糖(葡萄糖、果糖、木糖)的标准糖混合物。每种糖在10mM储备溶液(100X)中。标准品的制备通过在螺旋盖瓶中移取250、500和750μl并蒸发至干。以与样品相同的方式进行水解。
方法
第1天
·在螺旋盖管中称量步骤(i)中的5毫克不溶于醇的组分
·干燥所有样品和单糖标准品(250μl、500μl、750μl)
第2天
·在通风橱中，通过加入0.5ml 2M TFA水解。用干燥的氮气冲洗小瓶，放上盖子，并充分混匀。在样品之间用乙醇纸巾擦拭氮气喷嘴以防止污染。
·将小瓶在100℃下加热4小时，并在水解过程中混合数次。
·在离心蒸发器中完全蒸发，或用烟雾提取在氮气冲洗下过夜。
第3天
·加入500μl异丙醇，混匀并蒸发。
·重复
·将样品和标准物重悬于200μl的dH2O中。混合好
·离心并将上清液转移到新管中。
·在HPLC分析之前，通过0.45μm PTFE过滤器过滤上清液。
(ii)(b)分析基质多糖-硫酸水解
材料
72％硫酸(重量/体积)(AR)
氢氧化钡(150mM)
溴酚蓝(1％水溶液)
0.45μm过滤器
SPE反相(苯乙烯-二乙烯基苯)；例如Strata-X 30mg，1ml体积。
方法
·精确称重将4mg来自步骤(i)的不溶于醇的组分加入到2.0ml螺旋盖微量离心管中。或者使用来自基质糖消化的干燥残余物。
·将70μl的72％(重量/体积)硫酸加入到螺旋盖小瓶中。混合，直至固体分散/溶解。
·在30℃的水浴中孵育2小时。每15分钟混匀。
·加水以将硫酸浓度降至4.6％(重量/重量)-加入1530μl水。
·充分混合并在121℃的模块加热器中加热4小时。每30分钟旋涡一次。
·冷却至室温。(此时可将样品储存在冰箱中长达2周)。
·将300μl加入新管中，加入1μl的1％溴酚蓝。通过加入0.8ml 150mM氢氧化钡进行部分中和。加入碳酸钡粉末结束反应。指示剂变蓝
·离心以除去沉淀的硫酸钡(10000×g，10分钟)。将上清液转移到新管中。冷冻解冻以完成沉淀并重复离心(总体积为1050μl)。
·在HPLC之前，将样品(700μl等分试样)通过反相柱(例如，strata X30mg)，并通过0.45μm过滤器过滤。
关于木糖含量和葡萄糖含量的这些分析的结果表示于表4中。定量数据可以通过注射已知量的参考单糖，例如葡萄糖或木糖来获得，是本领域常规的，还有如WO2014017911中公开的对比材料(实施例CelluComp 8到10)。
尽管已经参考具体示施例具体展示出和描述了本发明，但是本领域技术人员将理解，在不脱离本发明的范围的情况下，可以在形式和细节上进行各种改变。
表4
序列表
<110> 赫顿研究所
塞鲁康普有限公司
M·塔利安斯基
A·勒弗
E·惠尔
D·赫普沃斯
<120> 纳米复合材料
<130> P165516.WO.01
<140> GB1505767.2
<141> 2014-04-02
<160> 4
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 44
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MIP3 primer - forward
<400> 1
ccggctctga atctgattct tctgattctg attctaagtc tgta 44
<210> 2
<211> 40
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MIP3 primer - reverse
<400> 2
tacagactta gaatcagaat cagaagaatc agattcagag 40
<210> 3
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MBP primer - forward
<400> 3
ccggctctga aaagctttgg tggggagctt ctcttgta 38
<210> 4
<211> 35
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MBP primer - reverse
<400> 4
tacaaagaga agctccccac caaagctttt cagag 35

Claims (17)

1.一种包括非病毒支架的纳米复合材料，其中所述非病毒支架具有至少一种病毒颗粒或病毒样颗粒或由病毒组分形成的结构，所述病毒颗粒或病毒样颗粒或由病毒组分形成的结构被修饰以在颗粒表面展示功能性肽或全蛋白或酶。
2.一种形成纳米复合材料的方法，包括给非病毒支架提供至少一种病毒颗粒或病毒样颗粒或由病毒蛋白组分形成的结构，所述病毒颗粒或病毒样颗粒或由病毒蛋白组分形成的结构被修饰以在颗粒表面展示功能性肽或全蛋白或酶。
3.权利要求2的形成纳米复合材料的方法，其中所述方法包括以下步骤
-将所述支架与至少一种病毒颗粒或病毒样颗粒或由病毒蛋白组分形成的结构混合以提供支架-病毒颗粒混合物，和
-使混合物干燥以形成纳米复合物。
4.前述权利要求中任一项的纳米复合材料或方法，其中所述支架包括纤维素材料、纤维素衍生物、纤维素纳米颗粒或纳米纤维素、纤维素微原纤维或纤维素纳米晶体。
5.权利要求4的纳米复合材料或方法，其中所述纤维素材料进一步包括选自半纤维素、果胶、蛋白质或其组合的植物细胞组分。
6.前述权利要求中任一项的纳米复合材料或方法，其中所述支架是选自膜状层、网状层或交联纤维基质的二维结构。
7.前述权利要求中任一项的纳米复合材料或方法，其中所述支架由第一层二维支架和第二层二维支架形成，所述第二层二维支架在所述第一层二维支架之上形成以形成多层或层状结构。
8.前述权利要求中任一项的纳米复合材料或方法，其中所述支架包括碳纤维，碳纳米管，玻璃纤维，丝纤维，芳纶纤维，或包括椰纤维、大麻纤维、亚麻纤维、黄麻纤维、木纤维、剑麻纤维、秸秆纤维、纤维素等的天然纤维。
9.前述权利要求中任一项的纳米复合材料或方法，其中所述非病毒支架包括多个由纤维素纳米纤维/微原纤维网组成的纤维素片段、位于纤维素纳米纤维/微原纤维网内的一种或多种亲水性粘合剂和一种或多种布置为与亲水性粘合剂相互作用以包封所述多个纤维素片段的疏水性粘合剂。
10.前述权利要求中任一项的纳米复合材料或方法，其中所述非病毒支架包括用多种纤维增强的生物复合材料，其中所述生物复合材料包括一个或多个由纤维素微原纤维网组成的纤维素片段、位于纤维素微原纤维/纳米纤维网内的一种或多种亲水性粘合剂和一种或多种布置为与亲水性粘合剂相互作用以包封所述多个纤维素片段的疏水性粘合剂。
11.前述权利要求中任一项的纳米复合材料或方法，其中所述非病毒支架包括纤维素薄片，其特征在于所述纤维素薄片包括至少60％干重的纤维素、小于10％干重的果胶和至少5％干重的半纤维素。
12.前述权利要求中任一项的纳米复合材料或方法，其中所述非病毒支架包括植物衍生的纤维素颗粒材料，所述植物衍生的纤维素颗粒材料包括小于30重量％的可提取葡萄糖；以及其量为起始植物材料中可提取木糖的量的至少5％的可提取木糖。
13.前述权利要求中任一项的纳米复合材料或方法，其中由病毒蛋白组分形成的病毒颗粒或病毒样颗粒或由病毒蛋白组分形成的结构是通过所述病毒颗粒或病毒样颗粒或由病毒蛋白组分形成的结构表面上的功能性肽还原金属而形成的纳米颗粒。
14.前述权利要求中任一项的纳米复合材料或方法，其中病毒颗粒、病毒样颗粒或由病毒蛋白组分形成的结构或由其形成的纳米颗粒是植物病毒、非包膜动物病毒或噬菌体。
15.前述权利要求中任一项的纳米复合材料或方法，其中病毒颗粒、病毒样颗粒或由病毒蛋白组分形成的结构或由其形成的纳米颗粒是植物病毒。
16.前述权利要求中任一项的纳米复合材料或方法，其中病毒颗粒或病毒样颗粒或由病毒蛋白组分形成的结构被功能化以提供表面展示的肽，其适于
a)结合或还原金属离子以允许制备金属纳米颗粒，
b)结合钙和/或磷酸盐，
c)提供化学反应中的催化活性，或提供抗微生物或抗生物膜活性，
d)结合纤维素或纳米纤维素材料，或a)至d)的组合。
17.权利要求1或4至16中任一项所述的纳米复合材料或由权利要求2至16中任一项所述的方法提供的纳米复合材料在涂料、涂层、混凝土、钻井液、光电子学、药物、生物医学、作为催化剂或催化剂载体、燃料电池技术、生物反应器、电解质膜、特别是生物芯片的传感器技术、用于组织修复的3D支架材料、化妆品、骨修复和个人护理产品中至少一项的用途。
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