CN108009400B - 全基因组肿瘤突变负荷预测方法、设备以及存储介质 - Google Patents

全基因组肿瘤突变负荷预测方法、设备以及存储介质 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种全基因组肿瘤突变负荷预测方法、设备以及存储介质，其中的全基因组肿瘤突变负荷预测方法，其特征在于，包括以下步骤：存储用于预测全基因组肿瘤突变负荷的预测模型；获取基于样本探针的突变负荷获得过程得到的目标区域的目标肿瘤突变负荷；预测待测样本的全基因组肿瘤突变负荷，其中，采用预测模型，基于获取的目标肿瘤突变负荷的输入，预测得到待测样本的全基因组肿瘤突变负荷，预测模型的公式为：y=ax+b，式中，y为预测得到的全基因组肿瘤突变负荷；x为目标肿瘤突变负荷；a和b为模型参数；用于计算目标肿瘤突变负荷的测序长度的范围为1.0‑2.6MB。

Description

全基因组肿瘤突变负荷预测方法、设备以及存储介质
技术领域
本发明属于生物信息领域，具体涉及一种全基因组肿瘤突变负荷预测方法、设备以及存储介质。
背景技术
近年来，免疫疗法在肺癌的治疗领域得到推广，并且得到很好地回馈。但免疫疗法并不是适合每一个人，如何进一步实现精准免疫疗法，选择优势获益人群，提高药物的经济学效能等等。有研究表明全基因组的肿瘤突变负荷（全基因组肿瘤突变负荷）可以作为一个潜在的免疫疗法的bio-marker的可能性很大。
统计全基因组中的突变个数的总和，除以测序的长度就是全基因组的肿瘤突变负荷。
2017年6月的ASCO会议上，伦巴狄综合癌症中心的研究人员Salem等人展现他们最新的一项研究成果。他们研究了跨14个实体瘤的超过8000个样本，对其全基因组肿瘤突变负荷进行了分析，认为突变的DNA会编码产生有害的蛋白质，这些蛋白质定位到肿瘤细胞表面，被人体自身免疫系统所识别，进而诱发强烈的免疫反应。
这个诱发机体自身免疫反应的机制却常常被癌症细胞所“劫持”，相当于在快速行驶的灭癌列车上踩了个“刹车”。目前某些药物，如大热的Opdivo、Keytruda等免疫检验点抑制剂药物，就是要把这个“刹车阀”给松开，从而让免疫系统正常行驶杀伤肿瘤细胞的功能。
近期，一项重要的临床试验，CheckMate-032，公布了试验结果，再次证实了上述观点（参见Nivolumab/Ipilimumab Combo Active in SCLC With High Tumor Burden）。这是一项计划纳入401名一线治疗失败的晚期小细胞肺癌的I/II期临床试验，分成两组：一组接受PD-1抗体O药治疗，一组接受PD-1抗体O药和CTLA-4抗体I药治疗（具体方案是：O药1mg/kg+伊匹木单抗 3mg/kg）。
在上述临床试验中，所有401位患者，平均有效率11%：一个差强人意的成绩。但是，科学家们对其中211位检测了TMB的患者，进行了深入的分析。根据TMB的高低，可以分成三类人群。在全基因组的测序长度内，全基因组的突变个数少于143个的病人，是“低突变负荷的人群”；全基因组的突变个数在143个-247个之间的病人，是“中等突变负荷的人群”；而全基因组的突变个数大于247个的病人，是“高突变负荷的人群”，突变负荷中等和突变负荷低的病人，似乎疗效比较接近。
但是突变负荷高的一组，疗效是明显的一骑绝尘，尤其在联合治疗组。有效率翻倍还不止，生存率直接是3倍。更夸张的是，中位总生存时间，低、中、高分别是3.4个月，3.6个月，22.0个月，相差6倍多！
主要因为抗PD-1和抗程序死亡配体PD-L1检查点抑制剂可能有助于激活肿瘤突变负荷高病患的免疫系统，如果体内存在大量肿瘤新抗原，一旦重新激活免疫系统，全基因组肿瘤突变负荷越高，免疫系统就有东西可以抗击，而且全基因组肿瘤突变负荷越高，代表突变类型越复杂，也就越容易被免疫系统识别。
所以，根据全基因组肿瘤突变负荷的大小，可以在所有癌症中以用于选择治疗可以高获益的人群，以提高免疫疗法的经济学性能，进而避免不必要的资源浪费。
但是，因为全基因组肿瘤突变负荷是统计癌组织上全部基因的突变情况，这样就需要对癌组织进行全基因组测序，价格昂贵，并且测序的覆盖层数会减少，很多低覆盖的突变无法检测到，并且，对于整个基因组的测序结果的解读遇到的特殊情况更多，需要全面了解生物信息学知识的专业人才才能进行分析，需要消耗大量人力资源。
发明内容
本发明提供一种全基因组肿瘤突变负荷预测方法、设备以及存储介质。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
本发明提供了一种全基因组肿瘤突变负荷预测方法，其特征在于，包括以下步骤：存储用于预测待测样本的全基因组肿瘤突变负荷的预测模型；获取基于样本探针的突变负荷获得过程得到的目标区域的目标肿瘤突变负荷；预测待测样本的全基因组肿瘤突变负荷，其中，采用预测模型，基于获取的目标肿瘤突变负荷的输入，预测得到待测样本的全基因组肿瘤突变负荷，预测模型的公式为：y=ax+b，式中，y为全基因组肿瘤突变负荷；x为目标肿瘤突变负荷；a和b为模型参数；用于计算目标肿瘤突变负荷的测序长度的范围为1.0-2.6MB。优先1.3-2.6MB，最优先为2.6MB。
本发明提供的全基因组肿瘤突变负荷预测方法，还具有这样的特征：其中，存储至少一个分别与不同的癌症类型分别对应的预测模型；基于与目标肿瘤突变负荷相应的癌症类型，采用相应的预测模型，基于获取的目标肿瘤突变负荷的输入，预测得到待测样本的全基因组肿瘤突变负荷。
本发明提供的全基因组肿瘤突变负荷预测方法，还具有这样的特征：其中，a的取值范围为1.3-4.0，b的取值范围为-1.1-2.0。
本发明提供的全基因组肿瘤突变负荷预测方法，还具有这样的特征：其中，当癌症类型为直肠癌时，相应的预测模型中的a的取值为3.15，b的取值为-1.07；当癌症类型为肺癌时，相应的预测模型中的a的取值为2.0，b的取值为0.7；当癌症类型为皮肤癌时，相应的预测模型中的a的取值为4.0，b的取值为1.15；当癌症类型为肝癌时，相应的预测模型中的a的取值为1.5，b的取值为1.0；当癌症类型为食道癌时，相应的预测模型中的a的取值为2.0，b的取值为-1.0；当癌症类型为胃癌时，相应的预测模型中的a的取值为2.1，b的取值为-0.5；当癌症类型为三阴乳腺癌时，相应的预测模型中的a的取值为1.3，b的取值为0.14；当癌症类型为非三阴乳腺癌时，相应的预测模型中的a的取值为1.4，b的取值为0.65。
本发明提供的全基因组肿瘤突变负荷预测方法，还具有这样的特征：其中，用于计算目标肿瘤突变负荷的测序长度为1.0MB、1.3MB或2.6MB中的一种或多种。
本发明提供的全基因组肿瘤突变负荷预测方法，还具有这样的特征，还包括以下步骤：在采用预测模型进行预测前，判断用于计算目标肿瘤突变负荷的突变个数是否为0，当判断为0时，则将待测样本的全基因组肿瘤突变负荷直接设定为0。
本发明提供的全基因组肿瘤突变负荷预测方法，还具有这样的特征：其中，与样本探针捕获的目标区域相关的基因至少包括以下基因：ABL2 、ALK、ARAF、AXL、BCL2、BRAF、BRCA1、BRCA2、CCND1、CD274、CDK4、CDK6、CDKN2A、CDKN2B、CSF1R、DDR2、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERBB4、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FLT1、FLT3、FYN、HDAC9、HGF、IGF1R、ITK、JAK1、JAK2、JAK3、KDR、KIT、MAP2K1、MAP2K2、MET、MTOR、NEK11、NTRK1、NTRK2、PDCD1、PDGFRA、PDGFRB、PIK3CA、PIK3CD、PTEN、RAF1、RET、ROS1、SIK1、SMO、SRC、TSC1、TSC2、VEGFA。
本发明提供的全基因组肿瘤突变负荷预测方法，还具有这样的特征：其中，与样本探针捕获的目标区域相关的基因至少包括以下基因：APC、ARID1A、ARID1B、ATM、ATR、ATRX、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CHEK1、CHEK2、DAXX、ERCC1、FANCA、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCG、FANCM、MGMT、MLH1、MPL、MRE11A、MSH2、MSH6、NBN、PALB2、PARP1、PMS2、POLB、PRKDC、RAD50、RAD51、RAD51C、RB1、SMAD4、TOP2A、WEE1、XRCC3。
本发明提供的全基因组肿瘤突变负荷预测方法，还具有这样的特征：其中，与样本探针捕获的目标区域相关的基因至少包括以下基因：MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、POLD1、POLE。
本发明提供的全基因组肿瘤突变负荷预测方法，还具有这样的特征：其中，与样本探针捕获的目标区域相关的基因至少包括以下基因：AKT3、ALK、BCL2、BCR、BRAF、BRCA1、BRCA2、BRD4、DDR2、EGFR、ERBB2、ERBB4、ETV6、FGFR1、FGFR2、FGFR3、JAK2、KIT、MET、MSH2、NOTCH1、NOTCH2、NRG1、NTRK1、NTRK2、NTRK3、PDGFRA、RAF1、RARA、RET、ROS1。
本发明提供的全基因组肿瘤突变负荷预测方法，还具有这样的特征：其中，与样本探针捕获的目标区域相关的基因至少包括以下基因：ACVR1B、ACVR2A、AKT1、AKT2、AKT3、AMER1、APC、APOBEC3B、AR、ARID2、ASXL1、ATM、AXIN1、AXIN2、B2M、BAP1、BARD1、BCL2L11、BCL6、BCOR、BCORL1、BCR、BLM、BMPR1A、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CAMTA1、CARD11、CASP8、CBL、CCND2、CCND3、CCNE1、CD79A、CD79B、CDC73、CDH1、CDK12、CDK8、CDKN1A、CDKN1B、CDKN2C、CEBPA、CFTR、CHD2、CHD4、CHEK2、CIC、COL1A1、CRBN、CREB3L1、CREBBP、CRKL、CRLF2、CSK、CSNK1A1、CTCF、CTNNA1、CTNNB1、CUL3、CXCR4、CYLD、CYP2D6、DICER1、DNMT3A、DOT1L、DPYD、EGF、EP300、EPHA3、EPHA5、EPHA7、EPHB1、ERRFI1、ESR1、ETV6、EZH2、FAM135B、FAM46C、FANCA、FANCC、FANCD2、FANCE、FAS、FAT1、FAT3、FAT4、FBXW7、FH、FLCN、FLT4、FOXL2、FOXP1、FUBP1、FUS、GATA1、GATA2、GATA3、GATA4、GLI1、GLI3、GNA11、GNAQ、GNAS、GRIN2A、H3F3A、HNF1A、HRAS、HSP90AA1、IDH1、IDH2、IKZF1、IL7R、INPP4B、JUN、KDM5A、KDM5C、KDM6A、KEAP1、KMT2A、KMT2C、KMT2D、KRAS、LMO1、LRP1、LRP1B、LZTR1、MAP2K4、MAP3K1、MAP3K13、MCL1、MDM2、MDM4、MED12、MEN1、MLH1、MRE11A、MSH2、MSH6、MUTYH、MYC、MYCL、MYCN、MYD88、NBN、NCOA2、NCOR1、NF1、NF2、NFE2L2、NFIB、NFKBIA、NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、NOTCH4、NPM1、NR4A3、NRAS、NRG1、NRG3、NSD1、NTRK3、NUP93、PALB2、PARK2、PARP4、PAX5、PBRM1、PDCD1LG2、PIK3CB、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PMS2、PPP2R1A、PRDM1、PREX2、PRKACA、PRKCI、PRSS1、PRSS8、PTCH1、PTEN、PTPN11、QKI、RAC1、RAD50、RAD51C、RANBP2、RB1、RBM10、RECQL、RET、RHOA、RICTOR、RNF43、ROCK1、ROCK2、RPTOR、RUNX1、RUNX1T1、SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、SETBP1、SETD2、SF3B1、SLIT2、SMAD2、SMAD3、SMAD4、SMARCA4、SMARCB1、SNCAIP、SND1、SOCS1、SOX2、SOX9、SPEN、SPINK1、SPOP、SPTA1、SRSF2、SSX1、STAG2、STAT3、STAT4、STK11、SUFU、SYK、TBX3、TCF7L2、TERT、TET1、TET2、TFE3、TGFBR1、TGFBR2、TOP1、TP53、TP63、TSC1、TSC2、TSHR、U2AF1、VHL、WEE2、WHSC1、WT1、XPO1、ZNF750。
本发明提供的全基因组肿瘤突变负荷预测方法，还具有这样的特征：其中，与样本探针捕获的目标区域相关的基因至少包括以下基因：ADAM29、ADGRA2、APEX1、ARFRP1、ATF1、AURKA、AURKB、BCL2L1、BCL2L2、BIRC5、BLK、BMX、BTG1、BTK、CBFB、CCDC6、CREB3L2、CSF1、CYP17A1、DDR1、EIF1AY、EMSY、EPCAM、EPHA2、ERG、ETV1、ETV4、ETV5、EWSR1、FANCF、FANCL、FEN1、FEV、FGF10、FGF12、FGF14、FGF19、FGF23、FGF3、FGF4、FGF6、FGF7、FGR、FLI1、FOS、FOXO1、FRS2、GABRA6、GATA6、GID4、GLI2、GNA13、GRM3、GSK3B、HCK、HSD3B1、HTATIP2、IGF2、IKBKE、INHBA、IRF2、IRF4、IRS2、KAT6A、KDM5B、KEL、KIF5B、KLHL6、LCK、LIMK1、LRP2、LYN、MACC1、MAGI2、MAP4K5、MEF2B、MERTK、MITF、MS4A1、MST1R、MYB、NKX2-1、NONE、NSD2、NUP98、PAK3、PARP2、PARP3、PCA3、PDGFB、PDK1、PGAP3、PIK3C2B、PKD2、PLA2G1B、PLCG、PRKAR1A、PTK2、PTK6、RAD51B、RAD51D、RAD52、RAD54B、RAD54L、REL、RELA、RELB、RHBDF2、RIT1、RXRA、SMARCD1、SOX10、SRMS、SS18、STK24、TAF1、TBL1Y、TEK、TET3、TIE1、TIPARP、TMPRSS2、TNFAIP3、TNFRSF14、TNFSF11、TNFSF13B、TNK2、TPMT、TRIM24、TTTY16、TYK2、UGT1A1、UTY、WISP3、XIAP、XRCC2、YES1、ZBTB2、ZNF217、ZNF703。
本发明提供的全基因组肿瘤突变负荷预测方法，还具有这样的特征：其中，计算目标肿瘤突变负荷时采用的突变为体细胞突变。
本发明提供的全基因组肿瘤突变负荷预测方法，还具有这样的特征：其中，计算目标肿瘤突变负荷时采用的突变为采用的体细胞突变中去除癌症驱动基因后余下的体细胞突变。
本发明提供的全基因组肿瘤突变负荷预测方法，还具有这样的特征：其中，计算目标肿瘤突变负荷时采用的突变为采用的体细胞突变中去除与癌症无关的无关突变后余下的体细胞突变。
本发明提供的全基因组肿瘤突变负荷预测方法，还具有这样的特征：计算目标肿瘤突变负荷时采用的突变的类型为同义突变、错义突变以及非同义突变中的一种或多种。
本发明还提供一种全基因组肿瘤突变负荷预测设备，其特征在于，包括：模型存储部、获取部以及预测部，其中，模型存储部中存储有用于预测待测样本的全基因组肿瘤突变负荷的预测模型，获取部获取基于样本探针的突变负荷获得过程得到的目标区域的目标肿瘤突变负荷；预测部预测待测样本的全基因组肿瘤突变负荷，其中，预测部采用预测模型，基于获取的目标肿瘤突变负荷的输入，预测得到待测样本的全基因组肿瘤突变负荷，预测模型的公式为：y=ax+b，式中，y为全基因组肿瘤突变负荷；x为目标肿瘤突变负荷；a和b为模型参数；用于计算目标肿瘤突变负荷的测序长度的范围为1.0-2.6MB。
本发明还提供的全基因组肿瘤突变负荷预测设备，还具有这样的其特征：其中，模型存储部中存储有至少一个分别与不同的癌症类型分别对应的预测模型；预测部基于与目标肿瘤突变负荷相应的癌症类型，采用相应的预测模型，基于获取的目标肿瘤突变负荷的输入，预测得到待测样本的全基因组肿瘤突变负荷。
本发明还提供一种全基因组肿瘤突变负荷预测系统，其特征在于，包括：肿瘤突变负荷获得设备，用于完成基于样本探针得到目标区域的目标肿瘤突变负荷的突变负荷获得过程；全基因组肿瘤突变负荷预测设备，用于基于目标肿瘤突变负荷对待测样本的全基因组肿瘤突变负荷进行预测，其中，全基因组肿瘤突变负荷预测设备为上述的全基因组肿瘤突变负荷预测设备。
本发明还提供一种全基因组肿瘤突变负荷预测的设备，其特征在于，包括：用于存储计算机程序指令的存储器；以及用于执行计算机程序指令的处理器，其中，当该计算机程序指令被该处理器执行时，使该设备执行上述的方法的步骤。
本发明还提供一种计算机可读介质，其特征在于：计算机可读介质存储有计算机程序，其中，计算机程序能被处理器执行以实现上述的方法的步骤。
发明作用与效果
本发明提供的全基因组肿瘤突变负荷预测方法，由于存储有用于预测全基因组肿瘤突变负荷的预测模型，通过获取基于样本探针的突变负荷获得过程得到的目标区域的目标肿瘤突变负荷，就能采用上述预测模型，基于获取的目标肿瘤突变负荷的输入，预测得到待测样本的全基因组肿瘤突变负荷，从而只要通过检测得到待测样本的目标肿瘤突变负荷，就能预测得到全基因组肿瘤突变负荷，使得不再需要对癌组织进行全基因组测序，就能有效地对免疫疗法的经济性能进行评估以为患者或者肿瘤防治研究提供有效的经济性能参考指标，从而节省了检测价格，更适宜实现对免疫疗法的经济性能进行评估的普遍应用，并且增加了突变的检出率，提高了检测结果的准确率，同时，对人员的专业要求降低，减少了大量人力资源的耗费；并且，由于测序长度在1.0-2.6MB的范围内，使得能在一定的检测成本内保证更高的预测准确性，更适宜普遍应用。
附图说明
图1为本发明的实施例涉及的全基因组肿瘤突变负荷预测系统的结构框图；
图2为本发明的实施例涉及的全基因组肿瘤突变负荷预测设备的结构框图；
图3为本发明的实施例所涉及的预测模型与癌症种类对应关系表；
图4为本发明的实施例所涉及的全基因组肿瘤突变负荷系统的动作流程图；
图5为本发明的验证例所涉及的直肠癌和肺癌在不同测序长度时全基因组肿瘤突变负荷的真实值和预测值之间的相关性和一致性的趋势图。
具体实施方式
定义或术语
1、肿瘤突变负荷
为便于描述，本文中涉及的肿瘤突变负荷（TMB）分为两种：
第一种是，针对全基因组的肿瘤突变负荷，也即全基因组肿瘤突变负荷；
第二种是，针对目标区域的肿瘤突变负荷，也即目标肿瘤突变负荷。
肿瘤突变负荷的计算公式为：突变个数/测序长度。
测序长度为测序针对的测定区域的大小，其计算为将各个被设计用来捕获相关基因的探针之间去除重叠部分后累计得到；
捕获目标区域的相关基因的探针为样本探针，捕获全基因组的相关基因的探针为全基因组探针；
测定区域也即为检测目标肿瘤突变负荷时被样本探针捕获测定的上述目标区域，或者检测全基因组肿瘤负荷时被全基因组探针捕获的相应区域。
2、突变负荷获得过程
指从对待测样本进行测序到得到突变个数，并采用上述计算公式
得到相应肿瘤突变负荷的过程。
3、突变以及突变个数
突变：本发明中涉及的突变指SNP和INDEL，其中，SNP全称Single NucleotidePolymorphisms，是指在基因组上单个核苷酸的变异，INDEL为DNA片段的insertion插入或deletion缺失；
突变个数：指在测序长度内，一个SNP为1个突变，一个DNA片段的insertion插入或deletion缺失为1个突变，不考虑插入缺失的长度情况，累计得到的数量为突变个数。
生殖突变：生殖突变主要来自上一代，是具有可以遗传，比如血友病、镰刀细胞贫血等疾病；
体细胞突变：体细胞突变为获得性突变，在诱变试剂的影响下发生突变，可表现在RNA、氨基酸和蛋白质水平，产生的新抗原、新表位或新蛋白片段：比如在肺癌中烟草（主要是吸烟）诱导碱基C变为A的突变。恶性黑色毒瘤癌中，紫外线的照射引起碱基C变为T的突变。身体内部诱发的体细胞突变主要是DNA错配修复突变，比如直肠癌和试管癌症的微卫星不稳定性（MSI）。
在实体肿瘤中，百分之九十五以上的突变为单个碱基替换造成的，根据碱基替换变异可分为非同义突变、错义突变和无义突变，其中：
非同义突变：是指单个碱基突变改变一个蛋白质的氨基酸顺序；
错义突变：是指一个碱基改变导致一个密码子编码一个不同的氨
基酸；
无义突变：是指一个碱基突变造成一个密码子变为终止密码子使
得肽链提前终止；
癌症驱动基因，是一类一旦发生改变就有可能促进癌症进展的基
因，这些基因普遍是被报告与某些癌症的发病有直接关系，更多的基因突变都是由于这些癌症驱动基因突变后造成的；
无关突变，这部分突变对人类普遍是无意的或者是共同拥有的，和癌症并不相关。
实施例
本实施例中，以对实体肿瘤为待测样本，对其全基因组肿瘤突变负荷进行预测为例进行说明。
图1为本发明的实施例涉及的全基因组肿瘤突变负荷预测系统的结构框图。
如图1所示，本实施例提供了一种全基因组肿瘤突变负荷预测系统100，用于使用目标区域的目标肿瘤突变负荷对全基因组的全基因组肿瘤突变负荷进行预测，包括：通过通信网络30通信连接的肿瘤突变负荷获得设备10以及全基因组肿瘤突变负荷预测设备20。
肿瘤突变负荷获得设备10基于样本探针，用于完成突变负荷获得过程，以获得能满足全基因组肿瘤突变负荷预测设备20完成全基因组肿瘤突变负荷预测的目标肿瘤突变负荷，为此，该肿瘤突变负荷获得设备10完成的过程包括：
1、目标区域测序以及比对：
采用设计的样本探针，获取目标区域并对该目标区域进行测序得到测序结果，然后将该测序结果比对到参考基因组得到与目标区域相应的比对信息，本实施例中，样本探针要获取的目标区域相关的基因见表1，表1中，根据基因在治疗中起到的作用分类列出。
续表1
表观遗传/上下游/预后相关基因 ACVR1B、ACVR2A、AKT1、AKT2、AKT3、AMER1、APC、APOBEC3B、AR、ARID2、ASXL1、ATM、AXIN1、AXIN2、B2M、BAP1、BARD1、BCL2L11、BCL6、BCOR、BCORL1、BCR、BLM、BMPR1A、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CAMTA1、CARD11、CASP8、CBL、CCND2、CCND3、CCNE1、CD79A、CD79B、CDC73、CDH1、CDK12、CDK8、CDKN1A、CDKN1B、CDKN2C、CEBPA、CFTR、CHD2、CHD4、CHEK2、CIC、COL1A1、CRBN、CREB3L1、CREBBP、CRKL、CRLF2、CSK、CSNK1A1、CTCF、CTNNA1、CTNNB1、CUL3、CXCR4、CYLD、CYP2D6、DICER1、DNMT3A、DOT1L、DPYD、EGF、EP300、EPHA3、EPHA5、EPHA7、EPHB1、ERRFI1、ESR1、ETV6、EZH2、FAM135B、FAM46C、FANCA、FANCC、FANCD2、FANCE、FAS、FAT1、FAT3、FAT4、FBXW7、FH、FLCN、FLT4、FOXL2、FOXP1、FUBP1、FUS、GATA1、GATA2、GATA3、GATA4、GLI1、GLI3、GNA11、GNAQ、GNAS、GRIN2A、H3F3A、HNF1A、HRAS、HSP90AA1、IDH1、IDH2、IKZF1、IL7R、INPP4B、JUN、KDM5A、KDM5C、KDM6A、KEAP1、KMT2A、KMT2C、KMT2D、KRAS、LMO1、LRP1、LRP1B、LZTR1、MAP2K4、MAP3K1、MAP3K13、MCL1、MDM2、MDM4、MED12、MEN1、MLH1、MRE11A、MSH2、MSH6、MUTYH、MYC、MYCL、MYCN、MYD88、NBN、NCOA2、NCOR1、NF1、NF2、NFE2L2、NFIB、NFKBIA、NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、NOTCH4、NPM1、NR4A3、NRAS、NRG1、NRG3、NSD1、NTRK3、NUP93、PALB2、PARK2、PARP4、PAX5、PBRM1、PDCD1LG2、PIK3CB、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PMS2、PPP2R1A、PRDM1、PREX2、PRKACA、PRKCI、PRSS1、PRSS8、PTCH1、PTEN、PTPN11、QKI、RAC1、RAD50、RAD51C、RANBP2、RB1、RBM10、RECQL、RET、RHOA、RICTOR、RNF43、ROCK1、ROCK2、RPTOR、RUNX1、RUNX1T1、SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、SETBP1、SETD2、SF3B1、SLIT2、SMAD2、SMAD3、SMAD4、SMARCA4、SMARCB1、SNCAIP、SND1、SOCS1、SOX2、SOX9、SPEN、SPINK1、SPOP、SPTA1、SRSF2、SSX1、STAG2、STAT3、STAT4、STK11、SUFU、SYK、TBX3、TCF7L2、TERT、TET1、TET2、TFE3、TGFBR1、TGFBR2、top1、TP53、TP63、TSC1、TSC2、TSHR、U2AF1、VHL、WEE2、WHSC1、WT1、XPO1、ZNF750
续表2
其他与肿瘤相关基因 ADAM29、ADGRA2、APEX1、ARFRP1、ATF1、AURKA、AURKB、BCL2L1、BCL2L2、BIRC5、BLK、BMX、BTG1、BTK、CBFB、CCDC6、CREB3L2、CSF1、CYP17A1、DDR1、EIF1AY、EMSY、EPCAM、EPHA2、ERG、ETV1、ETV4、ETV5、EWSR1、FANCF、FANCL、FEN1、FEV、FGF10、FGF12、FGF14、FGF19、FGF23、FGF3、FGF4、FGF6、FGF7、FGR、FLI1、FOS、FOXO1、FRS2、GABRA6、GATA6、GID4、GLI2、GNA13、GRM3、GSK3B、HCK、HSD3B1、HTATIP2、IGF2、IKBKE、INHBA、IRF2、IRF4、IRS2、KAT6A、KDM5B、KEL、KIF5B、KLHL6、LCK、LIMK1、LRP2、LYN、MACC1、MAGI2、MAP4K5、MEF2B、MERTK、MITF、MS4A1、MST1R、MYB、NKX2-1、NONE、NSD2、NUP98、PAK3、PARP2、PARP3、PCA3、PDGFB、PDK1、PGAP3、PIK3C2B、PKD2、PLA2G1B、PLCG、PRKAR1A、PTK2、PTK6、RAD51B、RAD51D、RAD52、RAD54B、RAD54L、REL、RELA、RELB、RHBDF2、RIT1、RXRA、SMARCD1、SOX10、SRMS、SS18、STK24、TAF1、TBL1Y、TEK、TET3、TIE1、TIPARP、TMPRSS2、TNFAIP3、TNFRSF14、TNFSF11、TNFSF13B、TNK2、TPMT、TRIM24、TTTY16、TYK2、UGT1A1、UTY、WISP3、XIAP、XRCC2、YES1、ZBTB2、ZNF217、ZNF703
上述列出的，是当出现肿瘤时，可能会产生突变的基因，这些基因在不同的治疗中会起到不同的作用，在不同的情况下，可能会对最终的突变个数统计结果影响不同，可以根据需要，选定起不同作用的基因作为检测目标肿瘤突变负荷需要的相关基因，最优地，当包括表1中的所有基因时，能最全面地检测到突变，这样能在后续得到更准确的目标肿瘤突变负荷，进而预测到更为准确的全基因组肿瘤突变负荷。
2、突变检测过滤：
基于比对信息，对测序得到的目标区域进行突变检测，本实施例中，只对为SNP、INDEL的突变进行检测；依据hg19的参考序列，定位出所有突变。
先检测得到原始突变结果后，再进行过滤得到突变结果为真的过滤后目标区域数据。
本实施例中，突变检测过滤采用GATK软件完成。
3、对过滤后目标区域数据进行注释：
基于一些数据库，对过滤后目标区域数据的基因进行注释，本实施例中，基于的数据库包括：
（1）’cytoBand’：是每个细胞间band（cytogenetic band）的染色体坐标信息；
（2）’1000g2014oct’ for alternative allele frequency in the 1000Genomes Project (version October 2014)：是2014年10版，1000基因组项目（和ExAV 外显子集合联合一样，是公开、开放的数据库）里面供选择的等位基因频率信息；
（3）’exac03’ for the variants reported in the Exome AggregationConsortium (version 0.3)：是0.3版外显子集合联合中报道过的variants；
（4）’clinvar_20140929’ for the variants reported in the ClinVardatabase (version 20140929)：ClinVar是美国国家生物技术信息中心（NCBI）于2012年11月宣布、2013年4月正式启动的公共、免费数据库。作为核心数据库，ClinVar数据库整合了十多个不同类型数据库、通过标准的命名法来描述疾病，同时支持科研人员将数据下载到本地中，开展更为个性化的研究。在遗传变异和临床表型方面，NCBI和不同的研究组已经建立了各种各样的数据库，数据信息相对比较分散，ClinVar数据库的目的在于整合这些分散的数据、将变异、临床表型、实证数据以及功能注解与分析等四个方面的信息，通过专家评审，逐步形成一个标准的、可信的、稳定的遗传变异-临床表型相关的数据库。
本实施例中，采用的注释软件为：ANNOVAR。
4、保留需要的突变结果
根据注释结果，删除不需要的突变，保留需要的突变，也即保留计算目标肿瘤突变负荷时采用的突变，本实施例中，要删除的突变包括：
（1）生殖突变：
本发明人通过研究认为，生殖突变对肿瘤的突变中，大多没有意义，小部分意义不明确，所以当考虑肿瘤突变负荷时，本实施例去除了生殖突变：
同时，本发明人认为，实体肿瘤样本中和血液样本中的相同的突变部分来自生殖突变，所以为了删除生殖突变，本实施例采用血液样本作为参照进行删除，也就是在在对实体肿瘤样本进行前面三个步骤的同时也对血液样本进行，这样通过将实体肿瘤样本与血液样本中相同的突变作为生殖突变进行删除。
（2）癌症驱动基因：
癌症驱动基因是主要癌症发病相关的基因，因为这些基因普遍是被报告与某些癌症的发病有直接关系，更多的基因突变都是由于这些突变造成的，而本发明人认为，肿瘤突变负荷更应该关注的是驱动基因造成的突变，所以本实施例中从突变结果中删除普遍存在的癌症驱动基因；
（3）无关突变：
本实施例中可以根据DBSNP数据库进行删除。
这样，总结保留的突变为：体细胞突变，并且去除了其中为癌症驱动基因的基因，而且保留的类型是同义突变、错义突变和非同义突变。
虽然很多人认为同义突变并没有改变酶活性和蛋白质性质，但本发明的发明人通过研究发现，同义突变对于肿瘤突变负荷同样存在意义，追究其原因，应该是肿瘤突变负荷主要是分析突变的累计情况，所以即使同义突变并没有什么作用，但它还是造成了突变的累计，所以本发明人也对同义突变进行了保留。
（4）肿瘤突变负荷计算：
先统计出保留的突变的个数，再计算出测序长度。
其中，本实施例中，用于计算目标肿瘤突变负荷的测序长度为样本探针相互之间去除重叠部分累计得到，本发明人通过研究发现，如果测序长度太小，通过目标肿瘤突变负荷预测得到的全基因组肿瘤突变负荷的预测值和真实值之间偏差太大，本发明人认为，一个根本的原因可能在于由于突变在基因组上是随机发生的，如果测序长度太短，那么单位长度上检测出突变的随机性太大，所以已经不能作为预测全基因组肿瘤突变负荷的依据，而虽然理论上，测序长度越大越准确，但是如果太大，由于测序长度的轻微增加，都会使得测序成本大大增加，所以也是没有必要的。本发明人通过研究发现，测序长度的范围可以限定为1.0-2.6MB，例如为1.0MB、1.3MB以及2.6MB，在该范围内，测序长度为2.6时，真实值和预测值之间的相关性和一致性（R2）最好，其次是1.3MB，再次是1.0MB，也即不同测序长度得到的预测值和真实值之间的相关性和一致性随着测序长度的增加而呈增加趋势，并且波动趋势较缓，这样不至于太小，又不至于太大，兼顾较高的准确性和经济性，所以，测序长度优先为1.3-2.6MB，而测序长度为2.6MB时为最优先地长度，因为大于等于2.6MB以后，不同测序长度预测得到的预测值都趋于一致，且和真实值之间的偏差都最小。
统计后需要的突变个数并计算出测序长度后，根据前述的公式计算，就得到目标肿瘤负荷的结果。
图2为本发明的实施例涉及的全基因组肿瘤突变负荷预测设备的结构框图。
如图2所示，全基因组肿瘤突变负荷预测设备20包括预测侧通信部21、模型存储部22、获取部23、预测部24、预测侧暂存部25预测侧控制部26。
预测侧通信部21通过通信网络30，从肿瘤突变负荷获得设备10接收上述突变负荷获得过程得到的目标肿瘤突变负荷。
模型存储部22中存储有预测模型，本发明中，预测模型是基于全基因组肿瘤突变负荷以及目标肿瘤突变负荷的大样本数据，对该大样本数据中的全基因组肿瘤突变负荷以及各个目标肿瘤突变负荷进行回归分析建立的，在建模过程中，用于计算全基因组肿瘤突变负荷的测序长度为33MB；用于计算大样本数据中的目标肿瘤突变负荷的测序长度，和预测时用于计算待测样本的目标肿瘤突变负荷的测序长度一样，也即为1.0-2.6MB，也即建模过程中，采用的与全基因组相关的全基因组探针去除重叠部分累计后得到的测序长度为33MB，而采用的与目标区域相关的样本探针去除重叠部分累计后得到的测序长度为1.0-2.6MB；并且，在建模过程中，用于计算全基因组肿瘤突变负荷以及目标肿瘤突变负荷时采用的突变，也和预测时用于计算得到待测样本的目标肿瘤突变负荷采用的突变一样。
本实施例中，预测模型为：
y=ax+b，
式中，y为全基因组肿瘤突变负荷；
x为目标肿瘤突变负荷；
a和b为模型参数，其中，a的取值范围为1.3-4.0，b的取值范围为-1.1-2.0。
获取部23获取接收到的目标肿瘤突变负荷。
预测部24从模型存储部22中获取预测模型，基于获取部23获取的目标肿瘤突变负荷的输入，预测得到待测样本的全基因组肿瘤突变负荷。
图3为本发明的实施例所涉及的预测模型与癌症种类对应关系表。
如图3所示中的表27，为了实现更精确地预测，本实施例中，模型存储部22中存储有至少一个分别与不同的癌症类型分别对应的预测模型，不同的癌症的预测模型之间的不同在于模型参数，也即a和b的不同。为此，而预测侧通信部21还通过通信网络30，从肿瘤突变负荷获得设备10接收目标肿瘤负荷对应的待测样本的癌症类型，也即待测样本来自何种癌症患者，相应地，预测部24则基于与目标肿瘤突变负荷相应的癌症类型，从模型存储部22中获取相应的预测模型，然后再基于获取部23获取的目标肿瘤突变负荷的输入，更精确地预测得到待测样本的全基因组肿瘤突变负荷。
在对应关系表中，体现了直肠癌、肺癌、皮肤癌、肝癌、胃癌、三阴乳腺癌以及非三阴乳腺癌几种癌症类型的模型参数：当癌症类型为直肠癌时，相应的预测模型中的a的取值为3.15，b的取值为-1.07；当癌症类型为肺癌时，相应的预测模型中的a的取值为2.0，b的取值为0.7；当癌症类型为皮肤癌时，相应的预测模型中的a的取值为4.0，b的取值为1.15；当癌症类型为肝癌时，相应的预测模型中的a的取值为1.5，b的取值为1.0；当癌症类型为食道癌时，相应的预测模型中的a的取值为2.0，b的取值为-1.0；当癌症类型为胃癌时，相应的预测模型中的a的取值为2.1，b的取值为-0.5；当癌症类型为三阴乳腺癌时，相应的预测模型中的a的取值为1.3，b的取值为0.14；当癌症类型为非三阴乳腺癌时，相应的预测模型中的a的取值为1.4，b的取值为0.65。
另外，在预测的时候，如果目标肿瘤突变负荷为0，为了得到合理的预测结果，则预测部24直接设定全基因组肿瘤突变负荷的预测值也为0。
预测侧暂存部25对全基因组肿瘤突变负荷预测设备20运行产生的相关数据或参数进行暂时存储。
预测侧控制部26包含控制预测侧通信部21、模型存储部22、获取部23、预测部24、以及预测侧暂存部25运行的计算机程序。
图4为本发明的实施例所涉及的全基因组肿瘤突变负荷系统的动作流程图。
如图4所示，在本实施例中，全基因组肿瘤突变负荷预测系统100的动作流程包含以下步骤：
步骤S1，肿瘤突变负荷获得设备10完成突变负荷获得过程得到目标肿瘤突变负荷，并通过通信网络30将该目标肿瘤突变负荷以及相应的待测样本的癌症类型发送给全基因组肿瘤突变负荷预测设备20，然后进入步骤S2；
步骤S2，预测侧通信部21通过通信网络30，从肿瘤突变负荷获得设备10接收目标肿瘤突变负荷以及相应的癌症类型并存储到预测侧暂存部25中，然后进入步骤S3；
步骤S3，获取部23获取目标肿瘤突变负荷，然后进入步骤S4；
步骤S4，预测侧控制部26判断目标肿瘤突变负荷是否为0，当判断为是时，进入步骤S5，当判断为不是时，进入步骤S6；
步骤S5，预测部24直接设定全基因组肿瘤突变负荷的预测值为0；
步骤S6，预测部24基于与目标肿瘤突变负荷相应的癌症类型，从模型存储部22中获取相应的预测模型，再基于获取部23获取的目标肿瘤突变负荷的输入得到全基因组肿瘤突变负荷的预测值。
当预测得到全基因组肿瘤突变负荷后，可以用作对免疫疗法的经济性能的评估，当预测得到的预测值较大，表示进行免疫疗法的经济性能较高，而当预测值较小，则表示进行免疫疗法的经济性能较低，可以在以下方面作为一种经济参考指标：
1.可以作为患者是否选择免疫治疗的一种经济性能参考指标，
以避免患者由于不适宜免疫治疗而引起的不必要的财务负担、宝贵的治疗时间的浪费和不必要的副作用，并且可以有效防止不必要的医疗资源的浪费；
2.作为肿瘤防治研究中选择研究对象的一种经济性能参考指标，
以让肿瘤防治研究能有效地选择研究对象进行免疫治疗的研究，从而得到科学合理地研究结果，更好地推动肿瘤防治的科学进步，并且避免了不必要的研究经费、人力以及物力的浪费，有效防治公共资源的浪费。
验证例
本验证例为了验证实施例中的预测模型的可靠性。
本验证例的验证是基于TCGA数据库进行的，在TCGA数据库中，包括突变所在的染色体的位置，突变的起始位置和终止位置，突变的参考形式和突变之后的情况，突变导致密码子的变换和关键数据库的注释信息等。
我们选取关键常见的一些癌种类型进行验证。
以肺癌样本的为待测样本，测序长度为2.6MB进行验证，具体说明本验证例的过程：
步骤1，针对TCGA数据库中一个肺癌样本，采用实施例中提及的全基因组的全基因组探针，根据全基因组探针的信息，也即探针的覆盖区域、探针长度以及方向、起始终止位置等，从TCGA数据库中得到跟实施例中一样类型的与全基因组相应的全基因组突变数据；
步骤2，采用实施例中提及的目标区域的样本探针，在步骤1中的全基因组突变数据中，根据样本探针的信息，筛选得到目标区域相应的目标区域突变数据；
步骤3，对全基因组突变数据中的突变个数进行统计得到全基因组突变个数，对目标区域突变数据中的突变个数进行统计得到目标区域突变个数，这里统计的突变的类型跟实施例中的一样，也是体细胞突变，并且也是去除了其中为癌症驱动基因的基因，而且保留的类型也是是同义突变、错义突变和非同义突变；
步骤4，将步骤3统计得到的全基因组突变个数除以全基因组探针计算得到的测序长度（33MB），得到该样本的全基因组肿瘤突变负荷的真实值，将步骤3统计得到的目标区域突变个数除以样本探针计算得到的测序长度（2.6MB），得到待测样本的目标肿瘤突变负荷；
步骤5，根据图3中的对应关系，采用与肺癌相关的预测模型，基于该待测样本的目标肿瘤突变负荷，预测得到全基因组肿瘤突变负荷的预测值；
步骤6，将该待测样本的真实值和预测值之间进行相关性、一致性（R2）计算；
步骤7，重复1-6步，对肺癌相关的下一个样本进行计算得到另外样本的相关性和一致性，直到得到选取的肺癌所有样本的相关性和一致性，本实施例中，选取的肺癌样本数量为225个；
步骤8，对步骤7得到的225个相关性和一致性做平均，得到这些肺癌样本的真实值和预测值之间的平均相关性和一致性（R2）。
采用步骤1-8，可以得到其他癌症种类的验证结果。
对直肠癌、肺癌、皮肤癌、肝癌、胃癌、三阴乳腺癌以及非三阴乳腺癌的验证得到的数据具体见表2、表3、表4和表5。
表2为不同癌症类型，采用测序长度为2.6MB得到的全基因组肿瘤突变负荷的真实值和预测值。
表3为不同癌症类型，在测序长度为2.6MB时得到的全基因组肿瘤突变负荷的真实值和预测值之间的相关性和一致性结果。
表4为选择直肠癌和肺癌，采用不同测序长度时得到的全基因组肿瘤突变负荷的真实值和预测值。
表5为选择直肠癌和肺癌，采用不同测序长度时得到的全基因组肿瘤突变负荷的真实值和预测值之间的相关性和一致性（R2）结果。
表2
表3
表3中，相关性越接近1，表示预测值和真实值的线性关系越好，也即两者越接近，而一致性越接近1，表示预测值和真实值之间的相似性越好。从表3中可以看出，各种癌症的预测值和真实值之间的相关度以及一致性都较高，特别是皮肤癌和直肠癌的，两个值都达到0.99，说明本发明的各种癌症的预测模型可靠度较高，能在实际应用中进行推广。
表4
表5
图5为本发明的验证例所涉及的直肠癌和肺癌在不同测序长度时全基因组肿瘤突变负荷的真实值和预测值之间的相关性和一致性的趋势图。
根据表5，得到直肠癌和肺癌在不同测序长度时得到的预测值和真实值之间的相关性和一致性的趋势图，如图5所示，图中，横坐标为测序长度，纵坐标为相关性或一致性。
从表5结合图5可以看出：
1、测序长度为2.6时，真实值和预测值之间的相关性和一致性（R2）最好，其次是1.3MB，再次是1MB；
2、2.6 MB、1.3 MB以及1.0 MB这三个测序长度对应的相关性和一致性都大于0.8，并且相互之间相差不大，也即变化趋势较平滑；
3、到0.5MB的时候，相关性和一致性都大大降低，已经低于0.8，我们认为这个时候的预测模型已经不再适用。
实施例的作用与效果
本实施例提供的全基因组肿瘤突变负荷预测方法，由于存储有用于预测全基因组肿瘤突变负荷的预测模型，通过获取基于样本探针的突变负荷获得过程得到的目标区域的目标肿瘤突变负荷，就能采用上述预测模型，基于获取的目标肿瘤突变负荷的输入，预测得到待测样本的全基因组肿瘤突变负荷，从而只要通过检测得到待测样本的目标肿瘤突变负荷，就能预测得到全基因组肿瘤突变负荷，使得不再需要对癌组织进行全基因组测序，就能有效地对免疫疗法的经济性能进行评估以为患者或者肿瘤防治研究提供有效的经济性能参考指标，从而节省了检测价格，更适宜实现对免疫疗法的经济性能进行评估的普遍应用，并且增加了突变的检出率，提高了检测结果的准确率，同时，对人员的专业要求降低，减少了大量人力资源的耗费；并且，由于测序长度在1.0-2.6MB的范围内，使得能在一定的检测成本内保证更高的预测准确性，更适宜普遍应用；
进一步地，由于存储有与不同的癌症类型分别对应的至少一个预测模型，基于与目标肿瘤突变负荷相应的癌症类型，采用相应的预测模型，并基于获取的目标肿瘤突变负荷的输入，就能更精确地预测得到待测样本的全基因组肿瘤突变负荷。
另外，相应的，本发明还公开了一种全基因组肿瘤突变负荷预测的设备，包括：用于存储计算机程序指令的存储器；以及用于执行计算机程序指令的处理器，其中，当该计算机程序指令被该处理器执行时，使该设备执行实施例中的全基因组肿瘤突变负荷预测设备运行的方法的步骤。技术部分的具体内容可参见本文上述实施例，在此不再赘述。
相应的，本发明还公开了一种计算机可读存储介质，计算机可读存储介质上存储有计算机程序，计算机程序被处理器执行时实现如上述全基因组肿瘤突变负荷预测设备运行的方法的步骤。具体内容可参见实施例，在此不再赘述。

Claims (20)

1.一种全基因组肿瘤突变负荷预测方法，其特征在于，包括以下步骤：
存储用于预测待测样本的全基因组肿瘤突变负荷的预测模型；
获取基于样本探针的突变负荷获得过程得到的目标区域的目标肿瘤突变负荷；
预测所述待测样本的所述全基因组肿瘤突变负荷，
其中，采用所述预测模型，基于获取的所述目标肿瘤突变负荷的输入，预测得到所述待测样本的所述全基因组肿瘤突变负荷，
所述预测模型的公式为：
y＝ax+b，
式中，y为预测得到的所述全基因组肿瘤突变负荷；
x为所述目标肿瘤突变负荷；
a和b为模型参数，a的取值范围为1.3-4.0，b的取值范围为-1.1-2.0；
用于计算所述目标肿瘤突变负荷的测序长度的范围为1.0-2.6MB。
2.根据权利要求1所述的全基因组肿瘤突变负荷预测方法，其特征在于：
其中，存储至少一个分别与不同的癌症类型分别对应的所述预测模型；
基于与所述目标肿瘤突变负荷相应的癌症类型，采用相应的所述预测模型，基于获取的所述目标肿瘤突变负荷的输入，预测得到所述待测样本的所述全基因组肿瘤突变负荷。
3.根据权利要求1所述的全基因组肿瘤突变负荷预测方法，
其特征在于：
其中，当癌症类型为直肠癌时，相应的所述预测模型中的a的取值为3.15，b的取值为-1.07；
当所述癌症类型为肺癌时，相应的所述预测模型中的a的取值为2.0，b的取值为0.7；
当所述癌症类型为皮肤癌时，相应的所述预测模型中的a的取值为4.0，b的取值为1.15；
当所述癌症类型为肝癌时，相应的所述预测模型中的a的取值为1.5，b的取值为1.0；
当所述癌症类型为食道癌时，相应的所述预测模型中的a的取值为2.0，b的取值为-1.0；
当所述癌症类型为胃癌时，相应的所述预测模型中的a的取值为2.1，b的取值为-0.5；
当所述癌症类型为三阴乳腺癌时，相应的所述预测模型中的a的取值为1.3，b的取值为0.14；
当所述癌症类型为非三阴乳腺癌时，相应的所述预测模型中的a的取值为1.4，b的取值为0.65。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的全基因组肿瘤突变负荷预测方法，其特征在于：
其中，用于计算所述目标肿瘤突变负荷的测序长度为1.0MB、1.3MB或2.6MB中的一种或多种。
5.根据权利要求1-3任意一项所述的全基因组肿瘤突变负荷预测方法，其特征在于，还包括以下步骤：
在采用所述预测模型进行预测前，判断用于计算所述目标肿瘤突变负荷的突变个数是否为0，当判断为0时，则将所述待测样本的所述全基因组肿瘤突变负荷直接设定为0。
6.根据权利要求1-3任意一项所述的全基因组肿瘤突变负荷预测方法，其特征在于：
其中，与所述样本探针捕获的所述目标区域相关的基因至少包括以下基因：ABL2、ALK、ARAF、AXL、BCL2、BRAF、BRCA1、BRCA2、CCND1、CD274、CDK4、CDK6、CDKN2A、CDKN2B、CSF1R、DDR2、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERBB4、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FLT1、FLT3、FYN、HDAC9、HGF、IGF1R、ITK、JAK1、JAK2、JAK3、KDR、KIT、MAP2K1、MAP2K2、MET、MTOR、NEK11、NTRK1、NTRK2、PDCD1、PDGFRA、PDGFRB、PIK3CA、PIK3CD、PTEN、RAF1、RET、ROS1、SIK1、SMO、SRC、TSC1、TSC2、VEGFA。
7.根据权利要求1-3任意一项所述的全基因组肿瘤突变负荷预测方法，其特征在于：
其中，与所述样本探针捕获的目标区域相关的基因至少包括以下基因：APC、ARID1A、ARID1B、ATM、ATR、ATRX、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CHEK1、CHEK2、DAXX、ERCC1、FANCA、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCG、FANCM、MGMT、MLH1、MPL、MRE11A、MSH2、MSH6、NBN、PALB2、PARP1、PMS2、POLB、PRKDC、RAD50、RAD51、RAD51C、RB1、SMAD4、TOP2A、WEE1、XRCC3。
8.根据权利要求1-3任意一项所述的全基因组肿瘤突变负荷预测方法，其特征在于：
其中，与所述样本探针捕获的目标区域相关的基因至少包括以下基因：MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、POLD1、POLE。
9.根据权利要求1-3任意一项所述的全基因组肿瘤突变负荷预测方法，其特征在于：
其中，与所述样本探针捕获的目标区域相关的基因至少包括以下基因：AKT3、ALK、BCL2、BCR、BRAF、BRCA1、BRCA2、BRD4、DDR2、EGFR、ERBB2、ERBB4、ETV6、FGFR1、FGFR2、FGFR3、JAK2、KIT、MET、MSH2、NOTCH1、NOTCH2、NRG1、NTRK1、NTRK2、NTRK3、PDGFRA、RAF1、RARA、RET、ROS1。
10.根据权利要求1-3任意一项所述的全基因组肿瘤突变负荷预测方法，其特征在于：
其中，与所述样本探针捕获的目标区域相关的基因至少包括以下基因：ACVR1B、ACVR2A、AKT1、AKT2、AKT3、AMER1、APC、APOBEC3B、AR、ARID2、ASXL1、ATM、AXIN1、AXIN2、B2M、BAP1、BARD1、BCL2L11、BCL6、BCOR、BCORL1、BCR、BLM、BMPR1A、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CAMTA1、CARD11、CASP8、CBL、CCND2、CCND3、CCNE1、CD79A、CD79B、CDC73、CDH1、CDK12、CDK8、CDKN1A、CDKN1B、CDKN2C、CEBPA、CFTR、CHD2、CHD4、CHEK2、CIC、COL1A1、CRBN、CREB3L1、CREBBP、CRKL、CRLF2、CSK、CSNK1A1、CTCF、CTNNA1、CTNNB1、CUL3、CXCR4、CYLD、CYP2D6、DICER1、DNMT3A、DOT1L、DPYD、EGF、EP300、EPHA3、EPHA5、EPHA7、EPHB1、ERRFI1、ESR1、ETV6、EZH2、FAM135B、FAM46C、FANCA、FANCC、FANCD2、FANCE、FAS、FAT1、FAT3、FAT4、FBXW7、FH、FLCN、FLT4、FOXL2、FOXP1、FUBP1、FUS、GATA1、GATA2、GATA3、GATA4、GLI1、GLI3、GNA11、GNAQ、GNAS、GRIN2A、H3F3A、HNF1A、HRAS、HSP90AA1、IDH1、IDH2、IKZF1、IL7R、INPP4B、JUN、KDM5A、KDM5C、KDM6A、KEAP1、KMT2A、KMT2C、KMT2D、KRAS、LMO1、LRP1、LRP1B、LZTR1、MAP2K4、MAP3K1、MAP3K13、MCL1、MDM2、MDM4、MED12、MEN1、MLH1、MRE11A、MSH2、MSH6、MUTYH、MYC、MYCL、MYCN、MYD88、NBN、NCOA2、NCOR1、NF1、NF2、NFE2L2、NFIB、NFKBIA、NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、NOTCH4、NPM1、NR4A3、NRAS、NRG1、NRG3、NSD1、NTRK3、NUP93、PALB2、PARK2、PARP4、PAX5、PBRM1、PDCD1LG2、PIK3CB、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PMS2、PPP2R1A、PRDM1、PREX2、PRKACA、PRKCI、PRSS1、PRSS8、PTCH1、PTEN、PTPN11、QKI、RAC1、RAD50、RAD51C、RANBP2、RB1、RBM10、RECQL、RET、RHOA、RICTOR、RNF43、ROCK1、ROCK2、RPTOR、RUNX1、RUNX1T1、SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、SETBP1、SETD2、SF3B1、SLIT2、SMAD2、SMAD3、SMAD4、SMARCA4、SMARCB1、SNCAIP、SND1、SOCS1、SOX2、SOX9、SPEN、SPINK1、SPOP、SPTA1、SRSF2、SSX1、STAG2、STAT3、STAT4、STK11、SUFU、SYK、TBX3、TCF7L2、TERT、TET1、TET2、TFE3、TGFBR1、TGFBR2、TOP1、TP53、TP63、TSC1、TSC2、TSHR、U2AF1、VHL、WEE2、WHSC1、WT1、XPO1、ZNF750。
11.根据权利要求1-3任意一项所述的全基因组肿瘤突变负荷预测方法，其特征在于：
其中，与所述样本探针捕获的目标区域相关的基因至少包括以下基因：ADAM29、ADGRA2、APEX1、ARFRP1、ATF1、AURKA、AURKB、BCL2L1、BCL2L2、BIRC5、BLK、BMX、BTG1、BTK、CBFB、CCDC6、CREB3L2、CSF1、CYP17A1、DDR1、EIF1AY、EMSY、EPCAM、EPHA2、ERG、ETV1、ETV4、ETV5、EWSR1、FANCF、FANCL、FEN1、FEV、FGF10、FGF12、FGF14、FGF19、FGF23、FGF3、FGF4、FGF6、FGF7、FGR、FLI1、FOS、FOXO1、FRS2、GABRA6、GATA6、GID4、GLI2、GNA13、GRM3、GSK3B、HCK、HSD3B1、HTATIP2、IGF2、IKBKE、INHBA、IRF2、IRF4、IRS2、KAT6A、KDM5B、KEL、KIF5B、KLHL6、LCK、LIMK1、LRP2、LYN、MACC1、MAGI2、MAP4K5、MEF2B、MERTK、MITF、MS4A1、MST1R、MYB、NKX2-1、NONE、NSD2、NUP98、PAK3、PARP2、PARP3、PCA3、PDGFB、PDK1、PGAP3、PIK3C2B、PKD2、PLA2G1B、PLCG、PRKAR1A、PTK2、PTK6、RAD51B、RAD51D、RAD52、RAD54B、RAD54L、REL、RELA、RELB、RHBDF2、RIT1、RXRA、SMARCD1、SOX10、SRMS、SS18、STK24、TAF1、TBL1Y、TEK、TET3、TIE1、TIPARP、TMPRSS2、TNFAIP3、TNFRSF14、TNFSF11、TNFSF13B、TNK2、TPMT、TRIM24、TTTY16、TYK2、UGT1A1、UTY、WISP3、XIAP、XRCC2、YES1、ZBTB2、ZNF217、ZNF703。
12.根据权利要求1-3任意一项所述的全基因组肿瘤突变负荷预测方法，其特征在于：
其中，计算所述目标肿瘤突变负荷时采用的突变为体细胞突变。
13.根据权利要求12所述的全基因组肿瘤突变负荷预测方法，其特征在于：
其中，计算所述目标肿瘤突变负荷时采用的突变为采用的所述体细胞突变中去除癌症驱动基因后余下的所述体细胞突变。
14.根据权利要求12所述的全基因组肿瘤突变负荷预测方法，其特征在于：
其中，计算所述目标肿瘤突变负荷时采用的突变为采用的所述体细胞突变中去除与癌症无关的无关突变后余下的所述体细胞突变。
15.根据权利要求12所述的全基因组肿瘤突变负荷预测方法，其特征在于：
其中，计算所述目标肿瘤突变负荷时采用的所述突变的类型为同义突变、错义突变以及非同义突变中的一种或多种。
16.一种全基因组肿瘤突变负荷预测设备，其特征在于，包括：
模型存储部、获取部以及预测部，
其中，所述模型存储部中存储有用于预测待测样本的全基因组肿瘤突变负荷的预测模型，
获取部，获取基于样本探针的突变负荷获得过程得到的目标区域的目标肿瘤突变负荷；
预测部，预测所述待测样本的所述全基因组肿瘤突变负荷，
其中，所述预测部采用所述预测模型，基于获取的所述目标肿瘤突变负荷的输入，预测得到所述待测样本的所述全基因组肿瘤突变负荷，
所述预测模型的公式为：
y＝ax+b，
式中，y为预测得到的所述全基因组肿瘤突变负荷；
x为所述目标肿瘤突变负荷；
a和b为模型参数，a的取值范围为1.3-4.0，b的取值范围为-1.1-2.0；
用于计算所述目标肿瘤突变负荷的测序长度的范围为1.0-2.6MB。
17.根据权利要求16所述的全基因组肿瘤突变负荷预测设备，其特征在于：
其中，所述模型存储部中存储有至少一个分别与不同的癌症类型分别对应的所述预测模型；
所述预测部基于与所述目标肿瘤突变负荷相应的癌症类型，采用相应的所述预测模型，基于获取的所述目标肿瘤突变负荷的输入，预测得到所述待测样本的所述全基因组肿瘤突变负荷。
18.一种全基因组肿瘤突变负荷预测系统，其特征在于，包括：
肿瘤突变负荷获得设备，用于完成基于样本探针得到目标区域的目标肿瘤突变负荷的突变负荷获得过程；
全基因组肿瘤突变负荷预测设备，用于基于所述目标肿瘤突变负荷对待测样本的全基因组肿瘤突变负荷进行预测，
其中，所述全基因组肿瘤突变负荷预测设备为权利要求16或17所述的全基因组肿瘤突变负荷预测设备。
19.一种全基因组肿瘤突变负荷预测的设备，其特征在于，包括：
用于存储计算机程序指令的存储器；以及
用于执行计算机程序指令的处理器，
其中，当该计算机程序指令被该处理器执行时，使该设备执行权利要求1至15中任意一项所述的方法的步骤。
20.一种计算机可读介质，其特征在于：
所述计算机可读介质存储有计算机程序，
其中，所述计算机程序能被处理器执行以实现如权利要求1至15中任意一项所述的方法的步骤。
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