CN107999155A - 微流控芯片及其控制方法、液滴生成装置和微球制备装置 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种微流控芯片及其控制方法、液滴生成装置和微球制备装置，其中，微流控芯片包括基体(3)和设在基体(3)内的第一流道(1)和第二流道(2)，第一流道(1)和第二流道(2)相交形成交汇区域，被剪切相流体能从第一流道(1)流入，剪切相流体能从第二流道(2)流入，以便在交汇区域将被剪切相流体分离成离散的液滴，第一流道(1)和第二流道(2)的截面积范围为0.1mm2～1mm2。该微流控芯片可增加流量，使形成液滴的效率提高；还可降低流速，使细胞在流道内流动的过程中与流道壁之间由于摩擦造成的剪切力降低，使细胞的活性满足要求，从而在保证细胞活性的基础上增加产生液滴的效率，以满足3D生物打印的需求。

Description

微流控芯片及其控制方法、液滴生成装置和微球制备装置
技术领域
本发明涉及微球制备技术领域，尤其涉及一种微流控芯片及其控制方法、液滴生成装置和微球制备装置。
背景技术
微球在许多应用中已经显示出其优势，包括用于复杂组织模拟的构建模块，用于开发三维器官模型的共培养系统以及组织再生。载有细胞的微凝胶经过液滴化再形成微球，再经过固化培养后用于3D生物打印机制备组织或三维器官，是3D生物打印机重要的原材料。
在制备微球时，首先需要形成分离的液滴，液滴制备技术有很多种，有乳化、混合、包埋、萃取、微反应等方式。但是由于通过宏观技术制备液滴的方式往往反应比较剧烈，对细胞有较大损伤，不适宜用于3D生物打印，因而一般采用微流控技术制备需求尺寸内的液滴。
目前载有细胞的微凝胶液滴一般利用微流控技术合成。微流控技术作为液体或气体控制比较常用的方法，是一种在数纳米尺度对流体或样品进行精确操作、处理与控制的技术，一般是在100μm以内尺度范围下对微流道内的样品流体进行操作与控制的技术。微流控技术被用来分离细胞液是基于100μm流道内，且用作生物分析用，对细胞活性没有提出限制和要求。
微流控芯片微液滴生成结构分为主动式和被动式，其中，主动式即通过电场力、热能量等外力使液流局部产生能量梯度来对微液滴进行操控，主要包括电润湿法、介电电泳法、气动法和热毛细管法等，该方法可以对单个微液滴的操控。但不可避免地主动式的电、磁、声、光、热等会对细胞产生不利影响。因此为了提高细胞的活性，在实际应用中优选被动法，即通过对微流道结构的设计使液流局部产生速度梯度来对微液滴进行操控，可避免主动式微流控技术中采用的电、磁、声、光、热等会对细胞产生不利影响。
现有技术中对微流控芯片的研究一般针对流道尺寸在100μm以内的芯片，例如20μm、40μm、60μm、80μm，并且对于如何保证包含细胞的溶液混合物的活性方面，如何提高产率或者对于高粘度原材料的剪切方法等，均没有具体的研究。
而3D生物打印的一个瓶颈在于原材料(例如由载有细胞的微凝胶形成的液滴)制作产率低下，通常需要多台生物原材料制备仪才能满足一台3D生物打印机工作，因此提高原材料产率是迫切需要的。由于生物打印原料能够用于3D生物打印生成微组织，甚至构建三维器官。但是一个重要的前提是需要生物原材料里细胞活性保持在60％以上，活性过低会导致打印出的组织或者三维器官无法存活。生物原材料里的细胞活性越高，通过3D生物打印出的器官存活率越高。因此，在保证细胞活性的同时提高生物原料制备产率是目前迫切需要解决的问题。
发明内容
本发明的实施例提供了一种微流控芯片及其控制方法、液滴生成装置和微球制备装置，能够在保证被剪切相流体中细胞所需活性的基础上提高形成液滴的效率。
为实现上述目的，本发明的实施例第一方面提供了一种微流控芯片，包括基体和设在所述基体内的第一流道和第二流道，所述第一流道和第二流道相交而形成交汇区域，被剪切相流体能够从所述第一流道流入，剪切相流体能够从所述第二流道流入，以便在所述交汇区域将所述被剪切相流体分离成离散的液滴，所述第一流道和第二流道的截面积范围为0.1mm2～1mm2。
进一步地，所述第一流道位于交叉区域上游的部分尺寸保持一致，或者沿着被剪切相流体的流动方向尺寸呈增大趋势。
进一步地，所述第一流道的两侧分别设有一个所述第二流道，以在所述交汇区域形成夹流聚焦型流道。
进一步地，所述第一流道和两个所述第二流道在交汇区域形成十字交叉结构。
进一步地，每个所述第二流道在交汇区域均呈L形结构，所述L形结构的横部与所述第一流道连通且垂直于第一流道，所述L形结构的竖部平行于所述第一流道。
进一步地，所述L形结构的竖部与所述第一流道之间的距离范围为0.1mm～20mm。
进一步地，两个所述第二流道与所述第一流道呈角度设置，所述第二流道与第一流道的夹角小于90°。
进一步地，两个所述第二流道相对于所述第一流道对称设置。
进一步地，所述第一流道和第二流道的横截面为矩形、圆形或梯形。
进一步地，所述第一流道和第二流道的横截面为矩形，所述矩形横截面的长度范围为0.7mm～2mm，和/或其宽度范围为0.2mm～0.6mm。
进一步地，所述被剪切相流体与所述剪切相流体的粘度之比的范围为10:1～30:1。
进一步地，所述被剪切相流体的粘度小于3000cp。
进一步地，所述被剪切相流体与单路剪切相流体在所述交汇区域处流量之比的范围为1:10～1:20。
进一步地，单路所述剪切相流体在所述交汇区域处的流量范围为100～400μL/min，所述被剪切相流体在所述交汇区域处的流量范围为10～40μL/min。
进一步地，所述液滴的直径尺寸范围为200μm～400μm。
进一步地，两个所述第二流道的两端通过共同的流体进口通入所述剪切相流体，或者两个所述第二流道的两端分别通过独立的流体进口通入所述剪切相流体。
进一步地，所述基体内设有多个微流控单元，每个所述微流控单元中均具有所述夹流聚焦型流道，各个所述微流控单元能够同时或交替工作。
进一步地，所述被剪切相流体包括核芯液、包覆液或固化剂，所述微流控芯片用于形成核芯液液滴、包覆液液滴或固化剂液滴。
进一步地，所述核芯液为包含细胞的胶原溶液，所述剪切相流体为油性溶剂。
为实现上述目的，本发明的实施例第二方面提供了一种液滴生成装置，包括上述实施例的微流控装置。
进一步地，液滴生成装置还包括泵送装置，所述泵送装置与所述第一流道和第二流道连通，用于控制被剪切相流体进入所述第一流道的速度及流量，以及剪切相流体进入所述第二流道内的速度及流量。
进一步地，液滴生成装置还包括输入部件，所述输入部件用与所述第一流道和第二流道的进口连通，用于向所述第一流道和第二流道输送用于形成液滴的流体；或者
所述液滴生成装置还包括输出部件，所述输出部件与所述输出部件，所述输出部件与所述第一流道和第二流道的出口连通，用于将形成的液滴输出。
为实现上述目的，本发明的实施例第三方面提供了一种微球制备装置包括上述实施例的液滴生成装置。
为实现上述目的，本发明的实施例第四方面提供了一种基于上述微流控芯片的控制方法，所述被剪切相流体与单路剪切相流体在所述交汇区域处流量之比的范围为1:10～1:20。
进一步地，单路所述剪切相流体在所述交汇区域处的流量范围为100～400μL/min，所述被剪切相流体在所述交汇区域处的流量范围为10～40μL/min。
基于上述技术方案，本发明一个实施例的微流控芯片，通过将第一流道和第二流道的截面积范围均增大至0.1mm2～1mm2，可增加流体的通过率，流量增大，使形成液滴的效率提高；而且流道尺寸增加还可降低流体的流速，使细胞在流道内流动的过程中与流道壁之间由于摩擦而造成的剪切力相应降低，从而减小对细胞的损害，保证细胞的活性，而且在控制过程中通过微调流量仍具备足够的剪切力将被剪切相分离成离散的液滴。因此本发明该实施例的微流控芯片能够在保证细胞活性的基础上增加产生液滴的效率，以满足3D生物打印的需求。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明的进一步理解，构成本申请的一部分，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1为本发明微流控芯片的一个实施例的结构示意图；
图2为本发明微流控芯片的另一个实施例的结构示意图；
图3为图1和图2中的A处放大图；
图4为通过十字交叉结构流道形成液滴的原理示意图；
图5为通过T形流道形成液滴的原理示意图；
图6为本发明微流控芯片形成微球过程中分散相溶液和连续相溶液所占的体积分数示意图；
图7为本发明微流控芯片形成微球过程中受到的剪切力大小示意图；
图8为通过本发明微流控芯片得到的离散液滴在显微镜下的示意图；
图9为通过本发明微流控芯片得到的液滴尺寸分布示意图。
附图标记说明
1、第一流道；2、第二流道；3、基体；4、容器；N、微流控单元；11、第一流体进口；21、第二流体进口；12；液滴出口。
具体实施方式
以下详细说明本发明。在以下段落中，更为详细地限定了实施例的不同方面。如此限定的各方面可与任何其他的一个方面或多个方面组合，除非明确指出不可组合。尤其是，被认为是优选的或有利的任何特征可与其他一个或多个被认为是优选的或有利的特征组合。
本发明中出现的“第一”、“第二”等用语仅是为了方便描述，以区分具有相同名称的不同组成部件，并不表示先后或主次关系。
在本发明的描述中，需要理解的是，方位词如“前、后、上、下、左、右”、“横向、竖向、垂直、水平”和“顶、底”等所指示的方位或位置关系通常是基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，在未作相反说明的情况下，这些方位词并不指示和暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位或者以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明保护范围的限制；方位词“内、外”是指相对于各部件本身的轮廓的内外。
本发明的微流控芯片是指具有液滴生成功能的微流控芯片，可用于形成制备微球所需的各种液滴，例如，形成核芯液液滴、包覆液液滴或者固化剂液滴。
在微流控芯片内设有流道，生成液滴的原理是，将两种互不相溶的流体通入微流控芯片的流道内，其中一种流体为分散相，作为被剪切相流体，另一种流体为连续相，作为剪切流体，在两种流体交汇的区域，通过连续相流体将离散相流体分隔为离散的液滴。
具体地，连续相流体和分散相流体分别进入微流控芯片中对应的流道后，会在不同流道的交汇处形成连续相流体和分散相流体的界面。分散相流体在外力的推动以及连续相流体剪切力的作用下与连续相流体同步向前运动。当界面处的界面张力不足以维持连续相流体施加给分散相流体的剪切力时，分散相流体断裂生成独立的被连续相流体包围的微小体积单元即液滴。
例如，在连续相流体为油而分散相流体为水的情况下，在油水交汇处形成油/水界面，水相在外力的推动以及油相剪切力的作用下与油相同步向前运动，当油/水界面处的界面张力不足以维持油相施加给水相的剪切力时，水相断裂生成独立的被油相包围的液滴。
背景技术中提到，现有技术中一般的微流控芯片产生液滴的效率较低，难以满足3D生物打印机高效的工作需求，因此需要提高微流控芯片产生液滴的效率，以产生更多的微球满足3D生物打印的需求。
为了解决这一问题，发明人注意到现有技术中一种采用十字交叉型流道的结构中，第一流道用于通入被剪切相流体，例如含有细胞溶液，第二流道用于通入剪切相流体，而且在第一流道位于交叉区域上游的位置设有喷嘴，主要目的是增加被剪切相溶液的流动速度，并增加剪切力，以使细胞溶液更容易被剪切开，从而适当增加液滴产生的效率。
但是在实际生物3D打印过程中，此种微流控芯片在液滴产率方面的改善比较有限，仍然难以满足生物3D打印的需求，而且发现液滴中的细胞也可能会出现不同程度的损伤，难以满足3D打印中对细胞活性的要求。
为此，发明人对上述设有喷嘴的微流控芯片生成液滴过程中各参数的制约关系进行了研究。
现有方案中喷嘴的优点是提高分散相的流速，而且通过实验发现，如果将剪切相和被剪切相的流速进一步提高，就能提高液滴的生成频率，不过流速的提高带来的直接后果就是剪切力大幅度提高。实验证明，红细胞能持续(100s)内只能承受约150Pa的剪切力。因此，出于对保护细胞活性的角度考虑，现有的微流控芯片已经无法提高液滴的产率。而且，由于喷嘴具有渐缩结构的锥形出口，在细胞从锥口流出时，容易撞击到锥口壁面，也会对细胞造成伤害，导致细胞活性下降。
从保证液滴中细胞活性的角度考虑，可选的一种途径是在现有流道尺寸(100μm以下)微流控芯片的基础上直接取消喷嘴，那么被剪切相的流速就会降低，相应地剪切力也会降低。但是由于被剪切相的粘度通常较大，使得被剪切相分散为液滴的难度增大，从而导致产生液滴的速度变慢，而且，被剪切相流速的降低本身也会降低液滴的生成效率。
在此基础上，为了提高液滴的生成效率，必然需要提高剪切相和被剪切相的流动速度，一方面可以在单位时间内可消耗更多的被剪切相流体，另一方面剪切相速度的增加也可提供更大的剪切力，降低液滴的形成难度，这两方面的因素都有利于提高液滴的生成效率。
但是，随着两相流体速度的增加，被剪切相流体在流道内流动时会与流道内壁之间产生较大摩擦，从而增加细胞受到的剪切力，含有细胞的溶液在流道内流动过程中，剪切力的大幅增加会极大地削弱细胞的活性。
如果在现有小流道的基础上直接取消喷嘴，那么流速会降低，剪切力降低，由于粘度较大，分散难度增大，产生微球速度变慢，且分散相流速降低本身也会降低产率。虽然提高被剪切相的速度可以提高产率，但是被剪切相在流道内流动时会与流道壁之间产生摩擦而带来剪切力，流动过程中剪切力的大幅增加会极大地削弱细胞的活性。由此可见，直接取消喷嘴的思路仍然无法满足在保证细胞活性的基础上增加液滴产率。
为此，发明人进一步考虑采用增大流道尺寸的方式，考虑到目前微流控芯片中普遍采用的流道尺寸都在0.5mm×0.1mm之内，对微流控技术的研究也均基于该尺寸范围内，而且微流控芯片中流道尺寸的变化会与其它控制参数产生相互耦合作用，从而对生成液滴的产率和细胞活性造成影响。因此，在含细胞的液滴生成技术领域中，因为没有现有技术的引导和启示，难以想到通过增大流道截面积的方式在保证细胞活性的基础上提高液滴产率。
需要上述分析，在通过微流控技术形成液滴时，流道的尺寸会对液滴的产率和细胞活性产生直接的影响，因而为了满足3D生物打印的需求，需要根据液滴的产率和细胞活性要求选择合适的流道尺寸，并结合流体的粘度选取合适的流速，以使各个相互耦合的参数相互匹配，最终满足液滴的产率和细胞活性要求。这与通过微流控技术实现分液的芯片在原理上存在本质的不同，在分液芯片中设有一系列分叉的流道对液体进行分流，各个流道的截面积可直接根据分配的流量进行设计。可见，由于微流控的目标不同，通过微流控技术形成液滴时流道尺寸的选取无法借鉴分液芯片流道的尺寸。
为此，发明人在提出此种改进思路后，又进行了理论分析。当增大流道尺寸之后，在同一截面内可允许更多的流体通过，可增加流体在单位时间内通过的流量。其中，被剪切相流体通过流量的提高可增加原材料(例如细胞溶液)的消耗量，剪切相流体通过流量的提高可增加对细胞溶液提供的剪切力，这两方面的影响因素均能够微流控芯片产生液滴的效率。
而且，如果流道尺寸增加，有利于调节剪切相和被剪切相的流速，具体体现在有利于降低两相流速，其中，被剪切相的流速降低后，在流道内流动的过程中细胞与流道内壁之间由于摩擦造成的剪切力也相应地降低，有利于保证细胞在交叉区域处被剪切之前的活性；剪切相流速的降低后，能够适当减小剪切相流体在不同流道交汇区域施加于被剪切相流速的剪切力，尽量降低被剪切相流体分离呈预定尺寸液滴时对包含细胞的原材料带来的损害。
虽然剪切相流体的流速有所降低，对被剪切相流体提供的剪切力也相应降低，但是由于剪切相流体在单位时间内通过十字交叉区域的流量增大，仍然可以有足够的剪切力将被剪切相流体分离开来。如果被剪切相的粘度较大，需要更大的剪切力时，也可以通过微调两相流速，使剪切相流体仍具备足够大的剪切力将细胞溶液分散成液滴。通过分析，增大微流控芯片流道尺寸的思路能够在保证细胞活性的基础上，提高生成液滴的效率。
目前，对于大流道的微流控芯片，为了提高液滴生成效率，并保证细胞活性，如何对流道尺寸进行设计、对两相流速进行控制、以及如何选取两相的粘度和材料等方面的微流控技术仍缺乏相关研究。
本发明按照这一思路对现有技术中的微流控芯片进行改进。在一个示意性的实施例中，结合图1至图3，此种微流控芯片包括基体3和设在基体3内的第一流道1和第二流道2，第一流道1和第二流道2相互连通，并且第一流道1和第二流道2相交而形成交汇区域。被剪切相流体能够从第一流道1流入，剪切相流体能够从第二流道2流入，以便在交汇区域将被剪切相流体分离成离散的液滴，第一流道1和第二流道2的截面积范围为0.1mm2～1mm2。优选地，截面积可以选择0.1mm2、0.2mm2、0.3mm2、0.4mm2、0.5mm2、0.6mm2、0.7mm2、0.8mm2、0.9mm2、1mm2等。
其中，与特定第一流道1连通的第二流道2可以是一个或者多个，第一流道1侧面每一段独立的用于流入剪切相流体的部分都可定义为一个第二流道2。
优选地，如图1和图2，第一流道1和第二流道2的横截面为矩形。矩形截面的流道具备如下优点：
(1)方便流道在基体3内加工，尺寸容易保证，可降低微流控芯片的制造难度；
(2)流道尺寸容易保证能够更精确地保证微流控的各项参数，例如精确地控制流体在交叉区域处的流速；
(3)流体在流道内流动的过程中受到的阻力较小，有利于进行压力保持，以在交叉区域处保持所需的流速；
(4)为了减弱流道内表面对液滴的黏附作用，减小流动阻力，优选地在流道内表面涂覆疏水性材料，使液滴更容易流出流道，矩形截面的流道在涂覆疏水性材料时更加方便，也容易保证材料涂覆后厚度均匀；
(5)有利于制作流道在高度方向上层叠设置的微流控芯片。
可选地，根据使用需求，第一流道1和第二流道2的横截面也可以设计为圆形或者梯形，以及其它有利于流体流动，但是不会对被剪切相流体中的细胞造成损伤的形状。
按照前面的分析，本发明实施例的微流控芯片通过增大流道尺寸，能够在保证细胞活性的基础上，提高液滴的生成效率。在流道尺寸增大后，第一流道1位于交叉区域上游位置设置喷嘴和不设置喷嘴的方案均在本发明的保护范围之内。
由于喷嘴具有渐缩结构的锥形出口，在细胞从锥口流出时，容易撞击到锥口壁面，也会对细胞造成伤害，导致细胞活性下降。为了进一步改善细胞活性，在本发明的另一个实施例中，如图3所示的放大图，取消第一流道1位于交叉区域上游处的喷嘴，使第一流道1位于交叉区域上游用于输送流体的部分尺寸保持一致。可替代的，第一流道1位于交叉区域上游处沿着被剪切相流体的流动方向尺寸呈增大趋势，只要第一流道1位于交叉区域上游的尺寸不呈渐缩结构，均在本发明的保护范围之内。
该实施例的优点在于，能够减小被剪切相流体在第一流道1内流动时对细胞造成的伤害，以便在提高液滴产率的前提下保证细胞的活性。虽然在取消喷嘴之后，剪切相流体的流速有所降低，对被剪切相流体提供的剪切力降低，但是被剪切相流速在降低后仍然有足够的剪切力将被剪切相流体分离开来。如果被剪切相的粘度较大，需要更大的剪切力时，可以通过微调两相流速，使剪切相流体仍具备足够大的剪切力将细胞溶液分散成液滴。
下面给出本发明微流控芯片具体可采用的结构形式。可选地，微流控芯片可采用夹流聚焦型流道或T型流道。夹流聚焦型流道或T型流道有利于调节液滴的大小、生成速率，还有利于减少生成液滴过程中对液滴内的活性物质的损伤。
在一种类型的实施例中，第一流道1的两侧分别设有一个第二流道2，这两个第二流道2中可分别通入剪切相流体，以在交汇区域形成夹流聚焦型流道。被剪切相流体能够从第一流道1的一端通入，剪切相流体分别从两个第二流道2通入，利用剪切相流体的流动速度，可以向被剪切相流体提供一定的剪切力，同时利用流体的不稳定性，被剪切相流体被分离成离散的液滴。夹流聚焦型流道不仅能产生单分散更好的微液滴，可较好地控制液滴尺寸，且剪切力相对比T型流道的剪切力小，有利于保持细胞活性。
优选地，如图3所示，第一流道1和两个第二流道2在交汇区域形成十字交叉结构，即第一流道1和两个第二流道2之间的夹角为90°。
参考图4，并以图4的方位来描述十字交叉流道微流控芯片的工作原理。被剪切相流体沿箭头方向从第一流道1的上端流入，剪切相流体分别沿箭头方向从第一流道1两侧的第二流道2流入，在第一流道1和两个第二流道2交汇的区域，剪切相流体对被剪切相流体产生夹流聚焦的效果，被剪切相流体受到两侧剪切相流体的对称剪切力的作用而分隔成离散的液滴。
优选地，如图4所示，两个第二流道2在交汇区域均呈L形结构，L形结构的横部与第一流道1连通且垂直于第一流道1，L形结构的竖部平行于第一流道1，且竖部的延伸方向可以与第一流道1通入被剪切相流体的方向一致。
通过将第二流道2设置为L形结构，如图2所示，能够减小微流控芯片中单个微流控单元N的宽度，有利于在基体3面积一定的情况下，沿着微流控单元N的宽度方向间隔设置更多的微流控单元N，以提高液滴的产率。另外，在需要制备不同种类的液滴时，也更容易保证每种液滴需求的产率。
优选地，L形结构的竖部与第一流道1之间的距离范围为0.1mm～20mm，该距离以两个流道的中心线为基准计算。例如，L形结构的竖部与第一流道1之间的距离可以是0.1mm、0.5mm、1mm、3mm、5mm、8mm、10mm、12mm、15mm、18mm、20mm等。
从L形竖部流入的剪切相流体通过弯折处时，流体单元的流动方向和流速差异性较大，如果L形结构的竖部与第一流道1之间的距离过小，从弯折处进入L形结构横部的剪切相流体还来不及形成稳定的流速和流向，就已经开始对被剪切相流体进行剪切，不稳定的剪切力容易造成细胞损伤，也无法保证最终形成液滴的尺寸。如果L形结构的竖部与第一流道1之间的距离过大，被剪切相流体在进入L形结构的横部之后，由于受到第二通道2内壁阻力的作用，容易造成流速衰减，最终影响对被剪切相流体提供的剪切力。
因此，该实施例通过将L形结构的竖部与第一流道1之间的距离选取在上述范围内，既能够使剪切相流体在L形结构横部中流动时形成稳定的流动状态，以在交汇区域为被剪切相流体提供稳定的剪切力，有利于保证细胞活性，也有利于提高液滴尺寸的均匀性和可控性。而且，还能够减小剪切相流体在L形结构横部中流动时流速的衰减，以对被剪切相流体提供足够的剪切力。
除了采用十字交叉流道，在其它实施例中，两个第二流道2与第一流道1也可呈角度设置，且第二流道2与第一流道1的夹角小于90°。优选地，两个第二流道2的倾斜方向相同，均朝上倾斜或均朝下倾斜。
更优地，两个第二流道2相对于第一流道1对称设置。对称设置包括两个第二流道2相对于第一流道1的倾斜角度相同，更进一度地，两个第二流道2的长度也相同。倾斜角度对称设置能够使两侧剪切相流体提供的剪切力一致，有利于保证液滴尺寸的均匀性和活性；长度对称设置能够在两侧剪切相流体通入速度一致的情况下，在到达交汇区域时仍然保持速度一致，以使两侧剪切相流体提供的剪切力一致。
在另一个可替代的实施例中，微流控芯片采用T型流道。T型流道包括第三流道和与第三流道相交于第三流道的第四流道。第三流道用于通入剪切相流体，第四流道用于通入被剪切相流体，剪切相流体将被剪切相流体在第三流道和第四流道的相交处分隔为液滴。
参见图5，图5中实线箭头代表剪切相流体，虚线箭头代表被剪切相流体。具有T型流道的微流控芯片生成液滴的工作原理如下：剪切相流体分别从图5中水平流道(对应于第三流道)流入，被剪切相流体从垂直流道(对应于第四流道)流入。在两相界面处(对应于第三流道和第四流道的相交处)，被剪切相流体受到剪切相流体的剪切力的作用，当两相界面处的界面张力不足以抵抗剪切相流体施加给被剪切相流体的剪切力时，被剪切相流体断裂生成独立的被剪切相流体包覆的微小体积单元即液滴。
在上述微流控芯片的基础上，第一流道1和第二流道2的内表面为疏水性表面，具有疏水性，可通过涂覆疏水材料来实现。优选地，第一流道1和第二流道2的内表面为超疏水表面。该设置在生成含水液滴时，可以减弱流道内表面对液滴的黏附作用，减小流动阻力。
优选地，此种微流控芯片可以采用采用聚二甲基硅氧烷(PDMS，polydimethylsiloxane)制作，并对液滴微流控芯片的流道的内表面进行疏水处理使液滴微流控芯片的流道的内表面呈现疏水性。还可以采用玻璃(Glass)或聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA，polymethyl methacrylate)制作液滴微流控芯片，并对流道内表面进行疏水处理使液滴微流控芯片的流道的内表面呈现疏水性。对流道内表面进行疏水处理的方式例如为通过十八烷基三氯硅烷(OTS，octadecyltrichlorosilane)进行表面处理。
由于第一流道1和第二流道2的截面尺寸对于液滴的产率和活性有重要影响，因此下面以矩形截面的微流控流道为例，来说明流道尺寸的选取对于液滴中细胞活性和产率的影响。
优选地，第一流道1和第二流道2的横截面为矩形，矩形横截面的长度范围为0.7mm～2mm，和/或其宽度范围为0.2mm～0.6mm。矩形横截面的长度和宽度范围可满足其中的一项或两项都满足。
优选地，矩形横截面的长度取值为：0.7mm、0.8mm、0.9mm、1.0mm、1.1mm、1.2mm、1.3mm、1.4mm、1.5mm、1.6mm、1.7mm、1.8mm、1.9mm、2mm等；矩形截面的宽度取值为：0.2mm、0.25mm、0.3mm、0.35mm、0.4mm、0.45mm、0.5mm、0.55mm、0.6mm等。
对于现有技术的十字交叉型被动式微流控芯片，虽然提高流速可以提高液滴生成产率，但流速是限定液滴尺寸的重要因素，而且提高流速会导致剪切力增加，虽然提高了产率，但不能满足细胞活性要求。为此，本发明的微流控芯片相对于现有技术增大了流道尺寸，包括单独增大矩形横截面的长度、单独增大宽度或者同时增加长度和宽度。下面对这几种形式分别进行分析。
如果单独将流道横截面的长度增大，形成很扁的流道，由于流道截面积的增大，能够增加微流控芯片的产率。但是在流速不变的情况下，由于流道截面很扁，会使被剪切相流速在流动过程中受到的剪切力较大，可能会使细胞受到损伤，要降低剪切力就意味着降低流速，从而带来产率的降低。可见，液滴的产率和细胞活性存在着相互制约的关系。
在微流控芯片工作的过程中，可以适当降低两相流速，将剪切力降低至能够满足基本生物活性的基础上，通过流道截面积的增大弥补流速的降低，来保证液滴的产率有所增加，这就需要流道截面积增加所带来的产率增增长量大于流速降低对产率的负面影响。
如果单独将流道横截面的宽度增大，也形成很扁的流道，与单独将流道横截面宽度增大的情况类似。
如果同时将流道横截面的长度和宽度增大，例如将十字流道的长度增加至1mm，宽度增加至0.2mm，由于流道截面尺寸整体增大，在单位时间内通过流道截面的流量增大，可明显地提高液滴的产率。经过实验发现在产率提高预定值的情况下，细胞活性比现有技术有所提高。例如，矩形流道的尺寸可以设计为：1.5mm×0.2mm、1mm×0.2mm、1mm×0.3mm、0.75mm×0.3mm、0.75mm×0.5mm等。
优选地，通过本发明微流控装置生成液滴的直径尺寸范围为200～400μm。在实际操作中，可以依靠剪切相流体和被剪切相流体的进样流速比例的变化控制液滴尺寸。被剪切相流体的流速越大，产生的液滴尺寸越大。剪切相流体的流速越大，产生液滴尺寸越小。由此，该微流控芯片在控制液滴尺寸时具有操作简单、可重复性高的特点。
在一个具体的实施例中，采用流道尺寸为0.75mm×0.3mm的微流控芯片，在分散相粘度1200cp，分散相流量15μL/min，连续相流量150μL/min的条件下，可以得到平均大小为300μm的细胞液滴。如图9所示的液滴直径分布图，液滴直径分布在280μm～290μm的细胞液滴占总数的40％，液滴直径分布在290μm～300μm的细胞液滴占总数的50％，细胞液滴的直径平均值为291μm。
3D生物打印使用的原料一般是微球，载有细胞的微凝胶是微球的主要原材料，通过对载有细胞的微凝胶进行液滴化再形成微球。载有细胞的微凝胶作为被剪切相，被剪切相的粘度通常较高，利用液流支架内的剪切力、黏力和表面张力的相互作用拆分生成微液滴，因此在被剪切相流体粘度远高于剪切相流体的情况下，需要施加较大的剪切力才能将原材料溶液剪切成预定尺寸的液滴，这就给包含细胞的原材料溶液带来损害。
本发明通过对流道尺寸进行改进，对两相流速进行控制，可以满足对高粘度的原材料溶液进行剪切的剪切力需求，并产生分散度均匀的的液滴，同时能保持细胞活性，能够解决高粘度原材料溶液的微流控剪切难的问题。
本发明实施例的微流控芯片可适用于于如下情况，被剪切相流体与剪切相流体的粘度之比的范围为10:1～30:1，例如：10:1、12:1、14：1、15:1、17:1、18:1、20:1、22:1、24:1、26:1、28:1、30:1。
优选地，被剪切相流体的粘度的范围为500cp～3000cp，例如，500cp、700cp、1000cp、1200cp、1500cp、1800cp、2000cp、2200cp、2400cp、2600cp、2800cp、3000cp。更加适用于被剪切相流体的粘度≥2000cp的情况，剪切相的粘度较小，一般为不超过100cp。
在本发明的各实施例中，在第一流道1和第二流道2交汇区域形成液滴时的剪切力小于100Pa。剪切力与剪切速率和粘度这两个影响因素相关，剪切相流体的流速越大，能够提供的剪切力越大，被剪切相流体的粘度越大，需要的剪切力也就越大。
上述实施例中的被剪切相流体可包括核芯液、包覆液或固化剂等，连续相流体与作为被剪切相的分散相流体不相溶，可以是液体，也可以是气体。生成不同材料的液滴可以采用相同的连续相流体，也可以采用不同的分散相流体。相应地，微流控芯片用于生成核芯液液滴、包覆液液滴或固化剂液滴。
形成液滴的原材料可以是载有细胞的微凝胶，也可以是包含细胞的任何溶液。如可以是天然存在的，人工合成的，充足产生的，经过改性的，或者其任意组合。其中，天然存在的原材料可以是来源于动植物的天然存在的生物可降解材料，例如胶原蛋白、纤维蛋白、壳聚糖、海藻酸盐、淀粉、透明质酸、层粘连蛋白、琼脂糖、明胶、葡聚糖、以及其任意组合。
优选地，核芯液为包含细胞的胶原溶液，例如，胶原蛋白混合物溶液。在一个具体的实施例中，可以将将牛I型胶原和脂肪来源的间充质干细胞(ADSCs)混合作为载有细胞的微凝胶的核心材料。
优选地，剪切相流体为矿物油、食用油、玉米油或花生油等具有一定生物相容性的油性溶液。可替代地，剪切相流体也可以为空气。
例如，通过加压泵将细胞-胶原蛋白混合物和矿物油分别注入芯片的第一流道1和第二流道2中，由于胶原蛋白-细胞混合物被两路矿物油流挤压而形成小滴。如图8所示的微流孔芯片在交汇区域处的显微照片，胶原蛋白混合物溶液能够被动地快速生成分散在油溶液中的胶原微滴。进一步地，可通过出口管收集所产生的液滴用于凝胶化。
下面给出本发明微流控芯片可采用的具体实施例。如图1所示，基体3包括两层板，流道形成在两层板之间。第一流道1呈一字形流道，具有第一流体进口11和液滴出口12，两个第二流道2分别对称地设在第一流道1两侧，两个第二流道2各自的一端分别设有独立的第二流体进口21，各自的另一端均与第一流道1连通，并在交汇区域处形成十字交叉结构。
在需要生成液滴时，将分散相流体从第一流体进口11通入第一流道1，将连续相流体分别从两个第二流体进口21通入各自对应的第二流道2，两侧连续相流体在十字交汇区域将分散相流体剪切为离散的液滴，液滴再从十字交叉区域沿第一流道1的下游流动，最终从液滴出口12流出，流出的液滴可收集到容器4中。
在另一个实施例中，如图2所示，基体3中设有多个微流控单元N，例如8个独立的微流控单元N，每个微流控单元N中均具有夹流聚焦型流道，例如十字交叉结构，各个微流控单元N能够同时或交替工作。优选地，多个微流控单元N可按照相同的方向排布，或者还可以使各个微流控单元N等间隔设置。
此种微流控芯片能够同时或交替产生液滴以增加效率，或者也可通过在不同微流控单元N中通入不同的原材料，以生成不同类型的液滴，例如，部分微流控单元N用于生成核芯液液滴，部分微流控单元N用于生成包覆液液滴，或者部分微流控单元N用于生成固化剂液滴。
对于每一个微流控单元N，第一流道1和第二流道2连通，并在交汇区域处形成十字交叉结构。第一流道1成一字形结构，第二流道2包括围合成矩形流道，第一流道1设在矩形流道围成的区域内，第一流道1的第一端部与矩形流道的一个短边交汇并向外延伸形成供液滴排出的流道，第二端部与矩形流道的另一个短边隔开，用于从第二端部通入分散相流体。矩形流道远离十字交叉区域的短边上设有延伸流道，用于向矩形流道内通入连续相流体，即两个第二流道2的两端通过共同的流体进口通入剪切相流体。
通过微流控芯片获得的液滴，其在产率和细胞活性方面都是多种参数共同作用的结果，例如流道形状、流道尺寸、流体粘度、剪切相流体与被剪切相流体的流速控制。在通过特定的微流控芯片使某种原材料形成液滴时，产率和细胞活性方面的性能主要取决于两相的流速控制。
为此，本发明还提供了一种基于上述实施例微流控芯片的控制方法。两相的流动速度可以通过流量参数来反映，在一个优选的实施例中，被剪切相流体与单路剪切相流体在交汇区域处流量之比的范围为1:10～1:20。例如，1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20。
更优地，单路剪切相流体在交汇区域处的流量范围为100μL/min～400μL/min，例如，100μL/min、150μL/min、200μL/min、250μL/min、300μL/min、350μL/min、400μL/min。被剪切相流体在交汇区域处的流量范围为10μL/min～40μL/min，例如，10μL/min、15μL/min、20μL/min、25μL/min、30μL/min、35μL/min、40μL/min。
例如，对于十字交叉结构的流道，第一流道1两侧的第二流道2通入剪切相流体的流量范围均可以是100μL/min～400μL/min，优选地，两侧第二流道2中的被剪切相在交汇区域的流速一致，以保证形成液滴时受力均匀。
在一个具体的实施例中，第一流道1和第二流道2的横截面为矩形，矩形横截面的长度范围为0.7mm～2mm，且宽度范围为0.2mm～0.6mm。例如，第一通道1和第二通道2形成十字交叉结构。被剪切相流体从第一流道1流入，剪切相流体从第一流道1两侧的两个第一流道2分别流入。优选地，被剪切相流体与剪切相流体的粘度之比的范围为10:1～30:1。进一步地，被剪切相流体的粘度的范围为500cp～3000cp。在制备液滴时，可对两相流体的流量进行控制。例如，被剪切相流体与单路剪切相流体在交汇区域处流量之比的范围为1:10～1:20。更优地，第一通道1中被剪切相流体在交汇区域处的流量范围为10μL/min～40μL/min，每个第二通道2中剪切相流体在交汇区域处的流量范围均可以为100μL/min～400μL/min。通过对该具体实施例中的微流控芯片进行流量控制，可获得液滴的直径尺寸范围为200μm～400μm。
本发明还基于十字交叉结构的流道，模拟分析了液滴产生过程中两相体积分数和所受到的剪切力。
图6示意出了两相体积分数模拟图。分散相流体从第一流道1的一端流入，连续相流体从两侧的第二流道2流入，在十字交汇区域，连续相流体逐渐地包裹离散相流体，使交汇区域内的分散相流体变成倒锥形部分，在分散相流体的压力作用下，交汇区域内的部分继续向前流动，使倒锥形部分在连续相流体的剪切作用下逐渐脱离主流束，最终形成液滴相交叉区域的下游流动。此时液滴的外部仍包裹有一定量的连续相流体，同时在第一流道1位于交叉区域下游的流道内充满连续相流体，带动离散的液滴向外流动。
图7示意出了形成液滴过程中所受剪切力的模拟图。在生成液滴的十字交叉区域处，对于连续相流体在倒锥形部分的下部，由于在连续相流体的挤压作用下尺寸变小，此处受到的剪切力大于其它部位。而且在倒锥形部分与分散相流体主流束的连接处的两侧，由于也受到连续相流体的挤压作用，随着离散相流体的运动，倒锥形部分与分散相流体主流束即将脱离，因而该区域也受到较大的剪切力。
下面通过具体的实施例来说明本发明的微流控芯片在改善细胞活性和提高产率方面的贡献。以十字交叉结构的微流控芯片为例进行实验，且下面各实施例中提到的连续相流量是指两个第二流道2中连续相流体的流量之和。各实施例如下：
实验1、采用流道尺寸为1mm×0.3mm的装置，在分散相粘度2400cp，分散相流量20μL/min，连续相流量300μL/min的条件下，可以得到平均大小为220μm的细胞液滴，平均细胞活性不低于88％。
实验2、采用流道尺寸为1mm×0.3mm的装置，在分散相粘度2400cp，分散相流量20μL/min，连续相流量200μL/min的条件下，可以得到平均大小为350μm的细胞液滴，平均细胞活性不低于90％。
实验3、采用流道尺寸为0.75mm×0.3mm的装置，在分散相粘度1200cp，分散相流量15μL/min，连续相流量150μL/min的条件下，可以得到平均大小为300μm的细胞液滴，平均细胞活性不低于95％；
实验4、采用流道尺寸为0.75mm×0.3mm的装置，在分散相粘度1200cp，分散相流量40μL/min，连续相流量800μL/min的条件下，可以得到平均大小为200μm的细胞液滴，平均细胞活性不低于80％。
作为对比，现有技术中流道尺寸为0.5mm×0.1mm的微流控芯片，用于输送分散相流体的流道在十字交叉区域设有出口为60μm喷嘴结构，仅能在分散相粘度1200cp，分散相流量2μL/min，连续相流量30μL/min的条件下，产生平均尺寸180μm的细胞液滴，且平均细胞活性不高于85％。
通过对本发明的微流控芯片进行四组实验，并与现有技术进行对比。
(1)被剪切相粘度：
现有技术在分散相粘度为1200cp时，分散相流量为2μL/min，如果分散相粘度继续增大，连续相流体对分散相流体的剪切难度增大，会在此基础山进一步降低液滴的产率。而本发明的实施例在分散相粘度为2400cp时，分散相流量仍可以达到20μL/min，因此对于高粘度的分散相流体，在保证细胞活性的同时，也能够提高液滴的产率。
(2)液滴尺寸：
现有技术流道产生的细胞液滴的平均尺寸为180μm，而本发明实施例产生的细胞液滴的平均尺寸为200μm、220μm、300μm和350μm，符合前述给出的液滴尺寸范围为200μm～400μm，能够更好地满足生物3D打印的需求。而且，分散相流量越大，产生的液滴尺寸越大，连续相流量越大产生的液滴尺寸越小，通过两相流量的综合控制，可以稳定地获得所需要的液滴尺寸。
(3)细胞活性：将实验1和实验2进行对比，在两者流道尺寸相同、分散相粘度相同和分散相流量相同的情况下，离散相流量越大，产生在交汇区域处产生的剪切力越大，对细胞的活性影响越大，但是均能够满足3D生物打印对细胞活性的需求。
将实验3与实验4进行对比，在两者流道尺寸相同和分散相粘度相同的情况下，实验4比实验3同时增加了分散相流量和连续相流量。分散相流量的增加可使流体与第一流道1内壁的摩擦力增大，从而导致分散相流体在流动过程中受到的剪切力增大；连续相流量的增加可使连续相流体对分散相流体的剪切力增大，这两个因素都会对细胞的活性产生影响。可见，流道尺寸的增加有助于降低分散相流体在流动过程中受到的剪切力。
同时，通过实验4也获得了两相的极限流量，在极限流量下，细胞活性仍能够满足3D生物打印的要求。
(4)液滴产率：
由于分散相流体基本用于产生液滴，材料浪费较少，因而液滴的产率可以用分散相流体的消耗来评价。在四个实验中，分散相流量20μL/min、20μL/min、15μL/min和40μL/min，而现有技术中分散相流量仅为2μL/min，可见本发明的分散相流量是现有技术的7.5倍，甚至到达20倍，极大地增加了液滴的产率。
通过对微流控芯片的上述实施例进行描述，本发明通过设计流道截面尺寸增大的流体流道，并在第一流道1位于交叉区域上游的部分取消喷嘴结构，并通过流量控制，可最终使得高粘度细胞溶液产生液滴的效率和细胞活性提升，从而满足3D打印的需求。不仅能够为3D打印设备以更快的速度供应微球，还能够满足3D生物打印所需的细胞活性。
因而，此种微流控芯片能够解决高粘度(一般指被剪切相粘度远大于剪切相粘度)包含细胞的水凝胶生成大尺寸(直径200μm～400μm)的液滴，在保证细胞活性(60％-80％以上)的同时需要至少提高产率30％及以上。
另外，本发明还提供了一种液滴生成装置，包括上述实施例所述的微流控芯片。
优选地，微流控芯片可拆卸地设置。该设置有利于更换不同型号的液滴微流控芯片以改变液滴的直径，以制备不同尺寸的微球。
进一步地，为了能够将剪切相流体和被剪切相流体顺利地通入到相应的流道中，本发明的微流控装置还包括泵送装置，泵送装置与第一流道1和第二流道2连通，用于控制被剪切相流体进入第一流道1的速度及流量，以及剪切相流体进入第二流道2内的速度及流量。泵送装置能够通过控制流体的压力来控制流量，便于精确地控制两相流量。
进一步地，本发明的液滴生成装置还包括输入部件，输入部件用与第一流道1和第二流道2的进口连通，用于向第一流道1和第二流道2输送用于形成液滴的流体。或者液滴生成装置还包括输出部件，输出部件与输出部件，输出部件与第一流道1和第二流道2的出口连通，用于将形成的液滴输出。
其中，输入部件例如包括输入连通管，输入连通管优选地包括输入毛细管。输入部件可以具体分为用于输入分散相流体的输入部件和用于输入连续相流体的输入部件。输出部件例如包括输出连通管，输出连通管优选地包括输出毛细管。
最后，本发明还提供了一种微球制备装置，包括上述实施例所述的液滴生成装置。通过微球制备装置生成微球的大致方法为：首先向微流控芯片内通入核芯液以通过生成核芯液液滴；接着将核芯液液滴对应地滴至收集制造主体的不同的收集孔的作用表面上；然后在收集孔的作用表面上基于核芯液液滴形成微球。
优选地，微球为用于生物3D打印的生物墨汁的材料，微球包括细胞。
本发明的微球制备装置可生产不分层的单一球状结构或者分层球状结构。
例如，微球可以是分层球状结构，其组成可以包括一层核芯和封装核芯的至少一层包覆层。核芯包含细胞，细胞能够进行生长、增殖、分化或迁移，核芯液中细胞以外的物质由生物可降解材料制成，并且为细胞的生命活动提供所需的物质。包覆层可由生物可降解材料制成，并且为内部的核芯和细胞提供力学保护，这种优选结构的分层球状结构可以作为生物墨汁的核心组成部分，即作为3D生物打印的基础单元。
通过本发明制备的微球可用于多个领域，例如生物打印(如3D生物打印)、组织工程、再生医学等领域。
以上对本发明所提供的一种微流控芯片及其控制方法、液滴生成装置和微球制备装置进行了详细介绍。本文中应用了具体的实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (25)

1.一种微流控芯片，其特征在于，包括基体(3)和设在所述基体(3)内的第一流道(1)和第二流道(2)，所述第一流道(1)和第二流道(2)相交而形成交汇区域，被剪切相流体能够从所述第一流道(1)流入，剪切相流体能够从所述第二流道(2)流入，以便在所述交汇区域将所述被剪切相流体分离成离散的液滴，所述第一流道(1)和第二流道(2)的截面积范围为0.1mm2～1mm2。
2.根据权利要求1所述的微流控芯片，其特征在于，所述第一流道(1)位于交叉区域上游的部分尺寸保持一致，或者沿着被剪切相流体的流动方向尺寸呈增大趋势。
3.根据权利要求1所述的微流控芯片，其特征在于，所述第一流道(1)的两侧分别设有一个所述第二流道(2)，以在所述交汇区域形成夹流聚焦型流道。
4.根据权利要求3所述的微流控芯片，其特征在于，所述第一流道(1)和两个所述第二流道(2)在交汇区域形成十字交叉结构。
5.根据权利要求4所述的微流控芯片，其特征在于，每个所述第二流道(2)在交汇区域均呈L形结构，所述L形结构的横部与所述第一流道(1)连通且垂直于第一流道(1)，所述L形结构的竖部平行于所述第一流道(1)。
6.根据权利要求5所述的微流控芯片，其特征在于，所述L形结构的竖部与所述第一流道(1)之间的距离范围为0.1mm～20mm。
7.根据权利要求3所述的微流控芯片，其特征在于，两个所述第二流道(2)与所述第一流道(1)呈角度设置，所述第二流道(2)与第一流道(1)的夹角小于90°。
8.根据权利要求3所述的微流控芯片，其特征在于，两个所述第二流道(2)相对于所述第一流道(1)对称设置。
9.根据权利要求1所述的微流控芯片，其特征在于，所述第一流道(1)和第二流道(2)的横截面为矩形、圆形或梯形。
10.根据权利要求1所述的微流控芯片，其特征在于，所述第一流道(1)和第二流道(2)的横截面为矩形，所述矩形横截面的长度范围为0.7mm～2mm，和/或其宽度范围为0.2mm～0.6mm。
11.根据权利要求1所述的微流控芯片，其特征在于，所述被剪切相流体与所述剪切相流体的粘度之比的范围为10:1～30:1。
12.根据权利要求11所述的微流控芯片，其特征在于，所述被剪切相流体的粘度的范围为500cp～3000cp。
13.根据权利要求1所述的微流控芯片，其特征在于，所述被剪切相流体与单路剪切相流体在所述交汇区域处流量之比的范围为1:10～1:20。
14.根据权利要求13所述的微流控芯片，其特征在于，单路所述剪切相流体在所述交汇区域处的流量范围为100～400μL/min，所述被剪切相流体在所述交汇区域处的流量范围为10～40μL/min。
15.根据权利要求1所述的微流控芯片，其特征在于，所述液滴的直径尺寸范围为200μm～400μm。
16.根据权利要求3所述的微流控芯片，其特征在于，两个所述第二流道(2)的两端通过共同的流体进口通入所述剪切相流体，或者两个所述第二流道(2)的两端分别通过独立的流体进口通入所述剪切相流体。
17.根据权利要求1所述的微流控芯片，其特征在于，所述基体(3)内设有多个微流控单元(N)，每个所述微流控单元(N)中均具有所述夹流聚焦型流道，各个所述微流控单元(N)能够同时或交替工作。
18.根据权利要求1所述的微流控芯片，其特征在于，所述被剪切相流体包括核芯液、包覆液或固化剂，所述微流控芯片用于形成核芯液液滴、包覆液液滴或固化剂液滴。
19.根据权利要求18所述的微流控芯片，其特征在于，所述核芯液为包含细胞的胶原溶液，所述剪切相流体为油性溶剂。
20.一种液滴生成装置，其特征在于，包括权利要求1～19所述的微流控芯片。
21.根据权利要求20所述的液滴生成装置，其特征在于，还包括泵送装置，所述泵送装置与所述第一流道(1)和第二流道(2)连通，用于控制被剪切相流体进入所述第一流道(1)的速度及流量，以及剪切相流体进入所述第二流道(2)内的速度及流量。
22.根据权利要求20所述的液滴生成装置，其特征在于，还包括输入部件，所述输入部件用与所述第一流道(1)和第二流道(2)的进口连通，用于向所述第一流道(1)和第二流道(2)输送用于形成液滴的流体；或者
所述液滴生成装置还包括输出部件，所述输出部件与所述输出部件，所述输出部件与所述第一流道(1)和第二流道(2)的出口连通，用于将形成的液滴输出。
23.一种微球制备装置，其特征在于，包括权利要求20～22任一所述的液滴生成装置。
24.一种采用权利要求1～19任一所述微流控芯片的控制方法，其特征在于，所述被剪切相流体与单路剪切相流体在所述交汇区域处流量之比的范围为1:10～1:20。
25.根据权利要求24所述的微流控芯片控制方法，其特征在于，单路所述剪切相流体在所述交汇区域处的流量范围为100～400μL/min，所述被剪切相流体在所述交汇区域处的流量范围为10～40μL/min。
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