CN107982249A - 一种含淫羊藿素及其衍生物以及他们的盐与增溶剂的药物组合物 - Google Patents

一种含淫羊藿素及其衍生物以及他们的盐与增溶剂的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药领域，具体涉及一种由淫羊藿素及其衍生物以及他们的盐与增溶剂组成的药物组合物。本发明所解决的技术问题是采用增溶剂以提高淫羊藿素及其衍生物以及他们的盐的水溶性，开发临床所需的淫羊藿素及其衍生物以及他们的盐的固体或液体剂型，以便更好地发挥淫羊藿素及其衍生物以及他们的盐的治疗作用。该组合物可用于制备片剂、胶囊剂、颗粒剂、输液、水针、口服液等多种剂型。该药物组合物在安全性方面及增加淫羊藿素及其衍生物以及他们的盐水溶性方面均优于现有技术。

Description

一种含淫羊藿素及其衍生物以及他们的盐与增溶剂的药物组 合物
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种含淫羊藿素及其衍生物以及他们的盐与增溶剂的药物组合物。
背景技术
淫羊藿素(Icaritin)，又名阿可拉定、淫羊藿苷元，分子式C21H20O6，分子量368，是从中药淫羊藿中提取分离得到的主要活性成分淫羊藿苷经酶转化得到的新的有效单体，其结构式如下所示。
近年来大量研究表明淫羊藿素具有诱导细胞增殖分化、扩张心脑血管、抗肿瘤、类雌激素、提高性机能、保护神经变性损伤以及抗骨质疏松等多方面功用。在申请号为200780039276.9的中国专利申请中提到了淫羊藿素在制备异常细胞增殖，特别是癌症药物中的用途。在申请号为03129242.9的中国专利中提出了淫羊藿素在制备选择性雌激素受体调节剂中的应用。但是，由于淫羊藿素水溶性和脂溶性均很差，其口服给药后生物利用度非常低，故提高其在水或油脂中的溶解度，是将其开发成制剂并提高其用药后生物利用度的关键。
为解决上述问题，在申请号为200910025047.2和201110061635.9的中国专利中公开了淫羊藿苷元脂质体的制备方法，上述专利中虽在一定程度上提高了淫羊藿素在水中的溶解度，但其溶解度提高的程度非常有限，在实际应用过程中，其不仅制备工艺复杂，载药量低而且生产成本高，不适合大规模生产和应用，难以实现产业化。
申请号为201310526018.0的中国专利申请中公开了一种含阿可拉定的软胶囊的制备方法，该专利优选的软胶囊处方中阿可拉定、植物油和助悬剂的质量比为1:3:0.08，存在载药量低，单次服用量大，患者吞咽困难，临床顺应性较差，以及软胶囊放置过程中因囊壳中的明胶容易老化，导致其崩解变慢，影响产品质量和体内吸收等问题。
申请号为200910029928.1的中国专利申请中公开了一种含淫羊藿苷元的微乳剂，其将淫羊藿苷元溶解于油脂中，加入乳化剂、助乳化剂和水制备成粒径为10-100nm的微乳剂。但由于其未显著提高淫羊藿苷元在油脂中的溶解度，其制备的微乳载药量仅为十万分之三，导致服用相同剂量的淫羊藿苷元时，其所用辅料过多，影响药物安全性，因此达不到预期目的，实用性较差。
申请号为CN201410472796.0的中国专利申请中公开了采用二乙二醇单乙基醚和聚维酮制备淫羊藿素口服制剂的方法，但据文献报道，二乙二醇单乙基醚动物试验引起麻醉作用及肾脏损害，故其制备成制剂，应用于人体时可能存在安全性风险，实用性较差。
申请号为CN201510934944.0的中国专利申请中公开了一种阿可拉定注射剂的制备方法和用途，其将阿可拉定与磷脂按质量比为1:1.2-2.0制备成磷脂复合物，并与注射用油、乳化剂、pH值调节剂和助乳化剂一起制备成注射液，一定程度上提高了阿可拉定的脂溶性，使阿可拉定注射液的载药量在一定程度上得以提高。
基于上述研究现状，亟待开发新的制剂技术提高淫羊藿素及其衍生物以及他们的盐的水溶性，以扩大淫羊藿素及其衍生物以及他们的盐的应用范围，为其临床应用开辟道路。
发明内容
基于以上研究现状，为了弥补现有技术的不足，发明人经过大量的试验，最终得到了本发明。
本发明的目的是提供一种由淫羊藿素及其衍生物以及他们的盐与增溶剂组成的药物组合物。
本发明的另一目的是提供上述组合物的应用。
本发明提供的一种含淫羊藿素及其衍生物以及他们的盐与新型增溶剂组成的药物组合物，其含有淫羊藿素及其衍生物以及他们的盐和增溶剂，所述增溶剂为二甲基乙酰胺、磷脂、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-VE碳酸酯、聚乙二醇-VE琥珀酸酯、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-胆固醇琥珀酸酯、聚乙二醇-胆固醇甲酯、聚乙二醇-胆固醇硫酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯醚(60)氢化蓖麻油、聚乙二醇类、磺丁基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、泊洛沙姆188、丙二醇中的一种或几种。
具体地，本发明提供的药物组合物，淫羊藿素及其衍生物以及他们的盐与增溶剂的重量比为1:2-100。
优选地，淫羊藿素及其衍生物以及他们的盐与增溶剂的重量比为1:5-80。
进一步优选，淫羊藿素及其衍生物以及他们的盐与增溶剂的重量比为1:10-60。
最优选，淫羊藿素及其衍生物以及他们的盐与增溶剂的重量比为1:20-50。
上述药物组合物中:
所述重量份可以是μg、mg、g、kg等医药领域公知的重量单位，也可以是其倍数，如1/10、1/100、10倍、100倍等；
本发明还提供了含上述药物组合物的制剂，该制剂由组合物和药学上可接受的载体组成。其中:
所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液等口服常见剂型；所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，由选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂、助悬剂、润湿剂、色素、香精、稳定剂、表面活性剂或矫味剂中的一种或几种组成。
所述制剂为输液、水针等常见注射用常见剂型；所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，由选自渗透压调节剂、pH调节剂、增溶剂、助溶剂、抗氧剂和稳定剂中的一种或几种组成。
本发明中所涉及的百分号“％”，若未特别说明，是指重量百分比。
与现有技术相比，本发明提供的含淫羊藿素及其衍生物以及他们的盐和增溶剂的药物组合物具有以下优点：
1、本发明提供的组合物选用增溶剂以解决淫羊藿素及其衍生物以及他们的盐在水中溶解速度慢，溶解度低等问题。所述增溶剂为药学领域常用的辅料，具有较好的安全性和稳定性。
2、本发明提供的组合物中淫羊藿素及其衍生物以及他们的盐水溶性大大提高，稀释稳定性较好，作为静脉途径给药，体内安全性较好。
3、本发明提供的组合物，大大提高了淫羊藿素及其衍生物以及他们的盐在水中的溶解度，作为口服制剂时，有利于淫羊藿素及其衍生物以及他们的盐的溶出和吸收，可大大提高淫羊藿素及其衍生物以及他们的盐的生物利用度。
4、本发明提供的组合物制备方法简单，生产成本低，且性质稳定，质量可控，便于储存，利于制成常用的固体和液体制剂。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明的制备过程和有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变或修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1淫羊藿素注射液及其制备方法(100支)
1、组成：
2、制备工艺：按上述处方取各助溶剂，搅拌混匀，加入淫羊藿素，搅拌使溶解，补充注射用水至所需体积，继续搅拌20min，得混合溶液；加入活性炭，搅拌30min，脱炭，过滤，加入渗透压调节剂，调节药液pH为4.0-9.0，灌装，121℃灭菌20min，包装。
实施例2淫羊藿素注射液及其制备方法(100支)
1、组成：
2、制备工艺：按上述处方，取各助溶剂，搅拌混匀，加入淫羊藿素，搅拌使溶解，补充注射用水至所需体积，继续搅拌20min，得混合溶液；加入活性炭，搅拌30min，脱炭，过滤，加入渗透压调节剂，调节药液pH为4.0-9.0，灌装，121℃灭菌20min，包装。
实施例3淫羊藿素注射液的制备方法
称取32.38g(0.021mol)羟丙基-β-环糊精，倒入500ml蒸馏水中，搅拌溶解；另称取淫羊藿素2g(0.0054mol)，倒入上述羟丙基-β-环糊精溶液中；混合液以磁力搅拌方法搅拌20分钟，搅拌速度以液体不外溅为宜，观察溶液至澄清透明；加入活性炭，搅拌30min，脱炭，过滤，加入渗透压调节剂，调节药液pH为4.0-9.0，灌装，121℃灭菌20min，包装。
实施例4淫羊藿素口服液及其制备方法(100支)
称取40ml二甲基乙酰胺和40ml聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯混合均匀，加入淫羊藿素1g，搅拌溶解；继续加纯化水至200ml，搅拌20min，得混合溶液，调节pH为4.0-8.0，灌装，灭菌，包装。
实施例5淫羊藿素片剂及其制备方法(100片)
1、组成：
组分 5-1 5-2 5-3 5-4
淫羊藿素 5g 5g 5g 5g
二甲基乙酰胺 10g 12g / /
聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯 / / 10g 12g
二氧化硅(Syloid FP 244) 15g 18 20 16g
甘露醇 10 10g / 8g
微晶纤维素 15 10 20g 14
羟丙甲纤维素溶液 适量 适量 适量 适量
硬脂酸镁 0.25g 0.25g 0.25g 0.25g
2、制备工艺：按上述处方取淫羊藿素和二甲基乙酰胺或聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯搅拌混匀后，加入Syloid FP 244，充分搅拌，得吸收淫羊藿素和二甲基乙酰胺或聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯混合物后的Syloid FP 244，加入处方量的甘露醇和/或微晶纤维素，混合均匀，加入适量羟丙甲纤维素溶液，制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁混合均匀后压片。
实施例6淫羊藿素胶囊剂及其制备方法(200粒)
1、组成：
2、制备工艺：按上述处方取淫羊藿素和二甲基乙酰胺和/或聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯搅拌混匀后，加入Syloid FP 244，充分搅拌，得吸收淫羊藿素和二甲基乙酰胺混合物后的Syloid FP 244，加入处方量的乳糖、淀粉或微晶纤维素，混合均匀，加入适量聚维酮溶液，制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁混合均匀后装胶囊。
实施例7样品稳定性
对实施例1～6制备的样品在(40℃，RH75％)放置，进行稳定性实验考察，结果如下：
表1:淫羊藿素注射液及口服液稳定性考察结果
表2：淫羊藿素片剂及胶囊剂稳定性考察结果
上述实验结果表明，本发明淫羊藿素药物组合物制成的制剂在加速条件下放置6个月质量稳定，能满足临床使用的需要。

Claims (8)

1.一种由淫羊藿素及其衍生物以及他们的盐与增溶剂组成的药物组合物，其特征在于，其由淫羊藿素及其衍生物以及他们的盐与增溶剂按照重量比为1:2-100组成。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，淫羊藿素及其衍生物以及他们的盐与增溶剂的重量比为1:5-80。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，淫羊藿素及其衍生物以及他们的盐与增溶剂的重量比为1:10-60。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，淫羊藿素及其衍生物以及他们的盐与增溶剂的重量比为1:20-50。
5.含权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述增溶剂为二甲基乙酰胺、磷脂、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-VE碳酸酯、聚乙二醇-VE琥珀酸酯、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-胆固醇琥珀酸酯、聚乙二醇-胆固醇甲酯、聚乙二醇-胆固醇硫酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯醚(60)氢化蓖麻油、聚乙二醇类、磺丁基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、泊洛沙姆188、丙二醇中的一种或几种。
6.含权利要求1-5任一项所述的药物组合物的制剂，其特征在于，由药物组合物和药学上可接受的载体或其他药用活性成分组成。
7.根据权利要求6所述的制剂，其特征在于，所述制剂为固体制剂或液体制剂。
8.根据权利要求6所述的制剂，其特征在于，所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、输液、水针或口服液。
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