CN107970442A - 一种吸附无细胞百白破和b型嗜血流感四价联合疫苗的制备方法 - Google Patents
一种吸附无细胞百白破和b型嗜血流感四价联合疫苗的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种吸附无细胞百白破和B型嗜血流感四价联合疫苗的制备方法,包括步骤:S1,菌种库的建立:百日咳菌种库的建立、白喉棒状杆菌菌种库的建立、破伤风芽孢杆菌菌种库的建立和B型嗜血流感杆菌菌种库的建立;S2,百日咳原液的制备:硫酸铵盐析、密度梯度离心和戊二醛脱毒;S3,白喉类毒素制备;S4,破伤风类毒素制备;S4,B型嗜血流感毒素制备;S5,四价联合疫苗的配置。本发明为将百日咳原液、白喉类毒素、破伤风毒素和B型嗜血流感毒素混合制成四价联合疫苗,能够有效防治百日咳、白喉、破伤风和B型流感;采用水油乳剂MF59和PLG微粒替代氢氧化铝佐剂,能够有避免DTaP‑Hib的PRP多糖免疫反应降低的现象,提高DTaP‑Hib四联疫苗的可靠性和安全性。
Description
技术领域
本发明具体涉及一种吸附无细胞百白破和B型嗜血流感四价联合疫苗的制备方法。
背景技术
百日咳、白喉、破伤风混合疫苗简称百白破疫苗,它是由百日咳疫苗、精制白喉和破伤风类毒素按适量比例配制而成,用于预防百日咳、白喉、破伤风三种疾病。目前使用的有吸附百日咳疫苗、白喉和破伤风类毒素混合疫苗(吸附百白破)和吸附无细胞百日咳疫苗、白喉和破伤风类毒类混合疫苗(吸附无细胞百白破)。无细胞百白破联合疫苗由无细胞百日咳疫苗原液、白喉类毒素原液及破伤风类毒素原液加氢氧化铝佐剂制成。为乳白色悬液,放置后佐剂下沉,摇动后即成均匀悬液,含防腐剂。
B型嗜血流感杆菌简称Hib,是一种引起婴幼儿严重疾病,甚至死亡的致病菌,在世界各地,Hib是引起儿童疾病的一个主要病因;Hib是导致5岁以下婴幼儿严重感染的主要病原体:在发展中国家,Hib侵袭性疾病是引起婴幼儿死亡的主要病因,主要引起肺炎,预后较差。在5岁以下化脓性脑膜炎病例中,Hib感染性脑膜炎约占60%,在发展中国家,Hib引起脑膜炎的死亡率可达到20%--50%。Hib诱发的其它常见感染有:小儿败血症、会厌炎、中耳炎、关节炎、心包炎等。
DTaP-Hib四联疫苗即百白破和B型嗜血流感杆菌四联疫苗,可预防百日咳、白喉、破伤风及由B型嗜血流感杆菌引起的脑膜炎、肺炎、败血症、蜂窝组织炎、关节炎、会厌炎等传染性和感染性疾病。使用该疫苗,可减少接种次数、减少痛苦、降低接种脱落率。该疫苗需自费接种,如果经济条件许可,建议接种。现有研究发现,B型嗜血流感杆菌与单独吸附于氢氧化铝佐剂后,Hib的抗体降低5-11倍,造成DTaP-Hib的PRP多糖免疫出现反应降低的现象,降低了DTaP-Hib四联疫苗的可靠性和安全性。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点,提供一种吸附无细胞百白破和B型嗜血流感四价联合疫苗的制备方法,以解决因氢氧化铝佐剂造成DTaP-Hib四联疫苗的PRP多糖免疫反应降低的技术问题。
为实现上述目的,本发明所采取的技术方案是:
提供一种吸附无细胞百白破和B型嗜血流感四价联合疫苗的制备方法,包括以下步骤,S1,菌种库的建立
百日咳菌种库的建立:将百日咳菌种接种于包-姜氏培养基上,于35~37℃培养不超过72小时,以后各代不超过48小时,传至第4代,培养24小时,刮下菌苔,于脱脂牛奶内混匀,分装后冷冻干燥,真空封口,-20℃保存,为主代种子批菌种;
白喉棒状杆菌菌种库的建立:将白喉棒状杆菌菌种接种于林氏培养基上,于34℃培养24~48小时,再传代于林氏培养基上,连续传4代,离心后将菌体放置于脱脂牛奶内混匀,分装后冷冻干燥,真空封口,-20℃保存,为主代种子批菌种;
破伤风芽孢杆菌菌种库的建立:将破伤风厌氧芽孢杆菌菌株接种于半固体碎肉培养基中管,放置于34℃孵箱内培养48小时,连续传4代,离心后将菌体放置于脱脂牛奶内混匀,分装后冷冻干燥,真空封口,-20℃保存,为主代种子批菌种;
B型嗜血流感杆菌菌种库的建立:将B型嗜血流感杆菌菌种接种于PH7.4的包-姜氏培养基上,于35~37℃培养24~48小时,连续传4代,离心后将菌体放置于脱脂牛奶内混匀,分装后冷冻干燥,真空封口,-20℃保存,为主代种子批菌种;
S2,百日咳原液的制备
硫酸铵盐析:将百日咳主代种子批菌种稀释至浓度为40Lf/ml,加入硫酸铵溶液进行一次盐析、7日后经3500rPm离心40分钟,弃上清,沉淀中加入PBS进行一次浸提,每天搅拌2次,每次40分钟;经7000rPm离心60分钟弃沉淀、上清液中加高浓度的硫酸铵二次盐析、经9000rPm离心60分钟,收集沉淀加入PBS二次浸提3天,每天搅拌2次,每次1小时,包袋透析,铵根检测合格后,透析内液经16000rPm离心3小时收上清;
密度梯度离心:经30000rpm蔗糖密度梯度离心18~20小时除去内毒素,收集糖浓度为4%~12%之间的样品,其中含有PT和FHA组分;
戊二醛脱毒:将梯度离心后的中间品用PBS稀释为50μgPN/ml,然后加入戊二醛使之最终戊二醛浓度为0.5%,置于20℃脱毒,每1小时振摇一次,然后加入赖氨酸溶液,使之最终浓度为0.2%,置于20℃作用3小时;
S3,白喉类毒素制备
将白喉棒状杆菌主代种子批菌种稀释至浓度为40Lf/ml,加入浓度为0.5%的甲醛和9.125%的赖氨酸,pH调至7.0~7.2,在37~39℃下脱毒42天;
S4,破伤风类毒素制备
将破伤风厌氧芽孢杆菌主代种子批菌种稀释至浓度为40Lf/ml,加入浓度为0.5%的甲醛,加入的甲醛量为0.15%,放置于37℃温箱中加温脱毒25天;
S4,B型嗜血流感毒素制备
将B型嗜血流感杆菌主代种子批菌种稀释至浓度为40Lf/ml,加入浓度为0.5%的甲醛和9.125%的赖氨酸,pH调至7.0~7.2,放置于37℃温箱中加温脱毒25天;
S5,四价联合疫苗的配置
将百日咳原液、白喉类毒素、破伤风毒素、水油乳剂MF59和PLG微粒混合配置成百白破疫苗,再将B型嗜血流感毒素与百白破疫苗混合制得四价联合疫苗。
本发明的有益效果为:
1.本发明为将百日咳原液、白喉类毒素、破伤风毒素和B型嗜血流感毒素混合制成四价联合疫苗,能够有效防治百日咳、白喉、破伤风和B型流感;采用水油乳剂MF59和PLG微粒替代氢氧化铝佐剂,能够有避免DTaP-Hib的PRP多糖免疫反应降低的现象,提高DTaP-Hib四联疫苗的可靠性和安全性。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将结合本发明具体实施例对本发明技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例1:
一种吸附无细胞百白破和B型嗜血流感四价联合疫苗的制备方法,包括以下步骤,
S1,菌种库的建立
百日咳菌种库的建立:将百日咳菌种接种于包-姜氏培养基上,于35~37℃培养不超过72小时,以后各代不超过48小时,传至第4代,培养24小时,刮下菌苔,于脱脂牛奶内混匀,分装后冷冻干燥,真空封口,-20℃保存,为主代种子批菌种;
白喉棒状杆菌菌种库的建立:将白喉棒状杆菌菌种接种于林氏培养基上,于34℃培养24~48小时,再传代于林氏培养基上,连续传4代,离心后将菌体放置于脱脂牛奶内混匀,分装后冷冻干燥,真空封口,-20℃保存,为主代种子批菌种;
破伤风芽孢杆菌菌种库的建立:将破伤风厌氧芽孢杆菌菌株接种于半固体碎肉培养基中管,放置于34℃孵箱内培养48小时,连续传4代,离心后将菌体放置于脱脂牛奶内混匀,分装后冷冻干燥,真空封口,-20℃保存,为主代种子批菌种;
B型嗜血流感杆菌菌种库的建立:将B型嗜血流感杆菌菌种接种于PH7.4的包-姜氏培养基上,于35~37℃培养24~48小时,连续传4代,离心后将菌体放置于脱脂牛奶内混匀,分装后冷冻干燥,真空封口,-20℃保存,为主代种子批菌种;
S2,百日咳原液的制备
硫酸铵盐析:将百日咳主代种子批菌种稀释至浓度为40Lf/ml,加入硫酸铵溶液进行一次盐析、7日后经3500rPm离心40分钟,弃上清,沉淀中加入PBS进行一次浸提,每天搅拌2次,每次40分钟;经7000rPm离心60分钟弃沉淀、上清液中加高浓度的硫酸铵二次盐析、经9000rPm离心60分钟,收集沉淀加入PBS二次浸提3天,每天搅拌2次,每次1小时,包袋透析,铵根检测合格后,透析内液经16000rPm离心3小时收上清;
密度梯度离心:经30000rpm蔗糖密度梯度离心18~20小时除去内毒素,收集糖浓度为4%~12%之间的样品,其中含有PT和FHA组分;
戊二醛脱毒:将梯度离心后的中间品用PBS稀释为50μgPN/ml,然后加入戊二醛使之最终戊二醛浓度为0.5%,置于20℃脱毒,每1小时振摇一次,然后加入赖氨酸溶液,使之最终浓度为0.2%,置于20℃作用3小时;
S3,白喉类毒素制备
将白喉棒状杆菌主代种子批菌种稀释至浓度为40Lf/ml,加入浓度为0.5%的甲醛和9.125%的赖氨酸,pH调至7.0~7.2,在37~39℃下脱毒42天;
S4,破伤风类毒素制备
将破伤风厌氧芽孢杆菌主代种子批菌种稀释至浓度为40Lf/ml,加入浓度为0.5%的甲醛,加入的甲醛量为0.15%,放置于37℃温箱中加温脱毒25天;
S4,B型嗜血流感毒素制备
将B型嗜血流感杆菌主代种子批菌种稀释至浓度为40Lf/ml,加入浓度为0.5%的甲醛和9.125%的赖氨酸,pH调至7.0~7.2,放置于37℃温箱中加温脱毒25天;
S5,四价联合疫苗的配置
将百日咳原液、白喉类毒素、破伤风毒素、水油乳剂MF59和PLG微粒混合配置成百白破疫苗,再将B型嗜血流感毒素与百白破疫苗混合制得四价联合疫苗。
本发明为将百日咳原液、白喉类毒素、破伤风毒素和B型嗜血流感毒素混合制成四价联合疫苗,能够有效防治百日咳、白喉、破伤风和B型流感;采用水油乳剂MF59和PLG微粒替代氢氧化铝佐剂,能够有避免DTaP-Hib的PRP多糖免疫反应降低的现象,提高DTaP-Hib四联疫苗的可靠性和安全性。
上述实施方式用来解释说明本发明,而不是对本发明进行限制,在本发明的精神和权利要求的保护范围内,对本发明做出的任何修改和改变,都落入本发明的保护范围。
Claims (1)
1.一种吸附无细胞百白破和B型嗜血流感四价联合疫苗的制备方法,其特征在于,包括以下步骤,
S1,菌种库的建立
百日咳菌种库的建立:将百日咳菌种接种于包-姜氏培养基上,于35~37℃培养不超过72小时,以后各代不超过48小时,传至第4代,培养24小时,刮下菌苔,于脱脂牛奶内混匀,分装后冷冻干燥,真空封口,-20℃保存,为主代种子批菌种;
白喉棒状杆菌菌种库的建立:将白喉棒状杆菌菌种接种于林氏培养基上,于34℃培养24~48小时,再传代于林氏培养基上,连续传4代,离心后将菌体放置于脱脂牛奶内混匀,分装后冷冻干燥,真空封口,-20℃保存,为主代种子批菌种;
破伤风芽孢杆菌菌种库的建立:将破伤风厌氧芽孢杆菌菌株接种于半固体碎肉培养基中管,放置于34℃孵箱内培养48小时,连续传4代,离心后将菌体放置于脱脂牛奶内混匀,分装后冷冻干燥,真空封口,-20℃保存,为主代种子批菌种;
B型嗜血流感杆菌菌种库的建立:将B型嗜血流感杆菌菌种接种于PH7.4的包-姜氏培养基上,于35~37℃培养24~48小时,连续传4代,离心后将菌体放置于脱脂牛奶内混匀,分装后冷冻干燥,真空封口,-20℃保存,为主代种子批菌种;
S2,百日咳原液的制备
硫酸铵盐析:将百日咳主代种子批菌种稀释至浓度为40Lf/ml,加入硫酸铵溶液进行一次盐析、7日后经3500rPm离心40分钟,弃上清,沉淀中加入PBS进行一次浸提,每天搅拌2次,每次40分钟;经7000rPm离心60分钟弃沉淀、上清液中加高浓度的硫酸铵二次盐析、经9000rPm离心60分钟,收集沉淀加入PBS二次浸提3天,每天搅拌2次,每次1小时,包袋透析,铵根检测合格后,透析内液经16000rPm离心3小时收上清;
密度梯度离心:经30000rpm蔗糖密度梯度离心18~20小时除去内毒素,收集糖浓度为4%~12%之间的样品,其中含有PT和FHA组分;
戊二醛脱毒:将梯度离心后的中间品用PBS稀释为50μgPN/ml,然后加入戊二醛使之最终戊二醛浓度为0.5%,置于20℃脱毒,每1小时振摇一次,然后加入赖氨酸溶液,使之最终浓度为0.2%,置于20℃作用3小时;
S3,白喉类毒素制备
将白喉棒状杆菌主代种子批菌种稀释至浓度为40Lf/ml,加入浓度为0.5%的甲醛和9.125%的赖氨酸,pH调至7.0~7.2,在37~39℃下脱毒42天;
S4,破伤风类毒素制备
将破伤风厌氧芽孢杆菌主代种子批菌种稀释至浓度为40Lf/ml,加入浓度为0.5%的甲醛,加入的甲醛量为0.15%,放置于37℃温箱中加温脱毒25天;
S4,B型嗜血流感毒素制备
将B型嗜血流感杆菌主代种子批菌种稀释至浓度为40Lf/ml,加入浓度为0.5%的甲醛和9.125%的赖氨酸,pH调至7.0~7.2,放置于37℃温箱中加温脱毒25天;
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |