CN107951882A - 从美洲大蠊提取物中分离获得的异香豆素类化合物的药学用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种从美洲大蠊提取物中分离获得的异香豆素类化合物的药学用途，特别是在制备治疗或预防炎症、促进肉芽组织增生或创伤愈合以及损伤组织修复有关疾病的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属药物化学领域，涉及一种从美洲大蠊提取物中分离获得的异香豆素类化合物的药学用途。
背景技术
美洲大蠊(Periplaneta americana)为昆虫纲有翅亚纲蜚蠊目蜚蠊科大蠊属昆虫，俗称“蟑螂”，其入药始载入《神农本草经》，并将它列为中品，谓“味：咸、寒；治：血瘀症坚寒热、破积聚、喉咽闭、内寒无子”。“蟑螂”为其俗名首见于《本草纲目拾遗》，也称为石姜、滑虫，各地方有其不同的称法，如偷油婆、灶蚂子等。蜚蠊科(Blattidae)作为一个庞大的昆虫家族在地球上已存在了3.2亿年，与恐龙属同一时代出现的生物。它是世界上生命力最强、最古老、至今繁衍最成功的昆虫类群之一。它作为室内害虫，主要栖息于厨房、食堂、仓库等处损害食物、衣服、书籍等，同时取食并污染食物，传播痢疾、伤寒、蛔虫、蛲虫等多种疾病。胡修元报道室内蜚蠊可能携带的肠道和呼吸道致病细菌高达34种，霉菌12种，以及包括骨髓灰质炎病毒等在内的多种病毒(中国媒介生物学及控制杂志，1999，10(3)：168)。然而，面对各种杀虫剂，这一昆虫群体依然十分活跃，表明其体内可能具有某些特殊的物质和特有的作用机制，这引起了国内外一些学者的关注。
从众多对美洲大蠊的研究报道文献来看，目前的报道主要集中在各种蜚蠊的分布及杀灭情况报道，以及各种杀灭剂对其杀灭的效率比较与杀灭机理的研究，此外还有关于其基因表达及致敏作用方面的研究；另一方面，开始将其作为药物进行研究，对其化学成分，包括各种酶、肽及蛋白质的提取、分离、鉴定及其生理功能与作用机制方面的研究等。通过对已有的产品及相关药理活性研究情况分析，美洲大蠊体内药效成分的生物活性主要具有抗炎、消肿、促进细胞增殖和新生肉芽组织增长，加速病损组织修复，加快坏死组织脱落等作用，对各种外伤创面及机体溃疡具有良好的组织修复活性(产品：康复新液)；具有升压、改善血液循环活性(产品：心脉龙)；具有抗病毒活性(产品：肝隆)；具有抗肿瘤、增强免疫功能活性(产品：消症益肝片)等。但上述产品因其所含成分复杂，真正的活性物质尚不明确。目前报道美洲大蠊中的化学成分主要为信息素类及氨基酸和各种昆虫神经肽类，此外还有蜚蠊酸、蜚蠊酮、蟑螂油、过敏原成分、酶、细胞色素A、B、C、甲壳素、烟酸及微量元素等，但是，有明确药效活性化学成分的报道较少。现有文献报道比较多的是美洲大蠊的提取物、组合物，然而并未从分子水平上阐明其活性物质基础。
发明内容
本发明的目的在于提供一种从美洲大蠊提取物中分离获得的异香豆素类化合物的药学用途，特别是在制备治疗或预防炎症、促进肉芽组织增生或创伤愈合以及损伤组织修复有关疾病的药物或保健品中的用途。
本发明所述的异香豆素类化合物，更进一步的为二氢异香豆素类化合物，是从美洲大蠊提取物中分离获得的，其结构如下式I所示，Shi-Lin Luo等人报道了它们的具体提取、分离方法(Shi-Lin Luo,Xiao-Jun Huang,Ying Wang,etc.,Isocoumarins fromAmerican cockroach(Periplaneta americana)and their cytotoxic activites,Fitoterapia 95(2014)115-120，以下简称文献1)，其中的化合物1～6即为本发明所述的式I化合物，其全部内容在此通过援引并入本文。为了方便起见，在本文中也同样以化合物1～6表示。虽然在该文献1中，Shi-Lin Luo等人详细报道了这几个化合物的提取、分离方法，并研究了它们的细胞活性，但是并未指出这些化合物是否可用于预防炎症，促进肉芽组织增生或创伤愈合以及损伤组织修复等有关疾病方面。
众所周知，加快创伤愈合和损伤组织修复是一个古老的医学课题，其中加快创伤愈合一直是外科学研究中的热点。创伤愈合和损伤组织修复是各种修复细胞增殖、分化、迁移、凋亡的过程，也是多种细胞因子相互作用的过程。研究/发现加快创伤愈合和损伤组织修复类药物，对提高组织的自我修复能力，缩短创伤愈合时间，增强机体活力有重要意义。
在创伤愈合组织修复过程中，(1)免疫细胞炎症反应是创伤愈合和组织修复的基础。虽然炎症反应不直接参与创伤愈合和组织修复，但是，它能够通过调节多种细胞因子分泌，增强免疫细胞活性和功能，产生氧自由基和释放溶酶体，消除坏死组织和异物，防止感染发生，为创伤愈合修复细胞的活性创造条件。(2)成纤维细胞和细胞外基质对创伤愈合和组织修复起主要作用。成纤维细胞是构成肉芽组织的主要细胞成分之一，能合成和分泌胶原、纤维连接蛋白、弹性蛋白、蛋白多糖和透明质酸等多种细胞外基质。细胞外基质对细胞的形态、细胞的生长和分化有重要条件功能。(3)内皮细胞和心血管为创伤愈合组织修复提供保障。内皮细胞是形成毛细血管的主要细胞，为创伤组织提供足够的氧和营养物质，保证创伤愈合。内皮细胞还能分泌多种细胞因子，参与创伤组织的修复和调控。(4)角质细胞活化和上皮再生对创伤愈合和组织修复有重要作用。创伤愈合是由上皮组织中角质形成细胞的迁移来完成，使暴露的创伤重新被上皮覆盖，角质形成细胞能通过分泌细胞因子，直接或间接参与创伤修复与调控。
简而言之，(1)(3)为创伤愈合和损伤组织修复提供基础条件，(2)(4)是创伤愈合和损伤组织修复的主体成分，增强皮肤成纤维细胞和皮肤角质祖细胞活性是加速皮肤创伤愈合和损伤组织修复的关键。筛选能促进皮肤成纤维细胞和皮肤角质祖细胞增殖，加快胶原蛋白分泌的活性成分，对研究促进皮肤创伤愈合和损伤组织修复药物十分重要。
本发明通过对美洲大蠊提取物进行深入的化学成分分析和研究，并通过药理活性跟踪筛选，发现一种从美洲大蠊提取物中分离获得的如式I所示的异香豆素类化合物具有治疗或预防炎症、促进肉芽组织增生或创伤愈合以及损伤组织修复有关疾病的药效，因此可将所述化合物用于制备预防与治疗这些疾病的药物或保健品。
在本发明的一个实施方案中，提供从美洲大蠊提取物中分离获得的如式I所示的异香豆素类化合物在制备治疗或预防炎症的药物中的应用。
在本发明的另一个实施方案中，提供从美洲大蠊提取物中分离获得的如式I所示的异香豆素类化合物在制备治疗或预防炎症的保健品中的应用。
在本发明的一个实施方案中，提供从美洲大蠊提取物中分离获得的如式I所示的异香豆素类化合物在制备治疗或预防各种溃疡、外伤、金疮、瘘管、烧伤或烫伤类有关疾病的药物中的应用。
在本发明的另一个实施方案中，提供从美洲大蠊提取物中分离获得的如式I所示的异香豆素类化合物在制备治疗或预防各种溃疡、外伤、金疮、瘘管、烧伤或烫伤类有关疾病的保健品中的应用。
在本发明的一个实施方案中，提供从美洲大蠊提取物中分离获得的如式I所示的异香豆素类化合物在制备治疗或预防促进成纤维细胞胶原分泌或促进肉芽组织增生的药物中的应用。
在本发明的另一个实施方案中，提供从美洲大蠊提取物中分离获得的如式I所示的异香豆素类化合物在制备治疗或预防促进成纤维细胞胶原分泌或促进肉芽组织增生的保健品中的应用。
药理实验表明，本发明所述的从美洲大蠊提取物中分离获得的如式I所示的异香豆素类化合物具有明显的抗炎消肿作用，能显著促进成纤维细胞胶原分泌和肉芽组织增生，有利于快速修复创伤组织、镇痛、吸热消肿、软化皮肤和改善伤痕，因此可用于制备预防与治疗这些疾病的药物或保健品，尤其是可用于制备预防与治疗和炎症、促进成纤维细胞胶原分泌或促进肉芽组织增生、创伤愈合等有关疾病的药物。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于举例说明目的，而不是对本发明的限制。此外应理解，在阅读了本发明的构思之后，本领域技术人员对其作出的各种改变或调整，均应落入本发明的保护范围内，这些等价形式同样属于本申请所附权利要求书所限定的范围。
除注明的具体条件之外，实施例中的各试验方法均可按照常规方法来进行。
实施例1 化合物1～6的制备
根据文献1报道的方法从美洲大蠊提取物中分离获得如式I所示的异香豆素类化合物(化合物1～6)，然后进行下列药理试验。
实施例2 对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响
取21～23g的雄性ICR小鼠90只，按体重随机分成9组：正常对照组、模型对照组(25mg·kg-1)、化合物1～6(25mg·kg-1)、阳性对照组(氢化可的松25mg·kg-1)，每组10只。各组腹腔注射相应的药物和溶剂后30min，除正常对照组外，取30μl二甲苯均匀涂抹于小鼠左耳(正方两面各15μl)，致炎45min后，用打孔器取下小鼠左右耳，并用分析天平精确称重，计算小鼠耳肿胀度：(左耳-右耳)/右耳，结果参看下表1。
表1 本发明化合物对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响(n＝10)
注：与正常对照组比较，△P<0.05，△ΔP<0.01；与模型对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。
从上表1可以看出，与模型对照组相比较，本发明的化合物1～6对小鼠的耳肿胀度均有明显降低(P<0.05)，其中化合物2的效果最好，其抗炎效果与阳性对照组(氢化可的松)相当。初步试验结果显示，本发明所述的从美洲大蠊提取物中分离获得的如式I所示的异香豆素类化合物可有效抑制二甲苯所致的小鼠耳廓肿胀，具有明显的抗炎作用。
实施例3 对促进成纤维细胞胶原蛋白分泌作用的影响
试剂和材料：皮肤成纤维细胞(ATCC-2522)，PBS、Hank平衡盐溶液、青霉素-链霉素(双抗)和胎牛血清(FBS)均购自Hyclone公司；DMEM(高糖)培养基、0.25％胰酶(含EDTA)均购自Gibico公司；阳性对照转移生长因子β(transforminggrowthfactorbeta，TGF-β)购自Peprotech公司；胶原蛋白ELISA试剂盒购自TaKaRa公司；MTS试剂购自Promega公司。
实验方法：12孔细胞培养板上，将皮肤成纤维细胞与20μM的待测药物溶液(化合物1～6)混合，同时设置不含药物的空白对照和TGF-β阳性对照。37℃，5％CO2培养3天，收取细胞培养上清，存于-80℃；加入MTS，采用MTS比色法检测490nm的OD值；按胶原蛋白ELISA试剂盒中提供的方法检测胶原蛋白的分泌，上清以1:100倍稀释，酶标仪测定OD值，检测波长为450nm。按照以下公式计算得到胶原蛋白分泌增加率，结果参看表2。
胶原蛋白分泌增加率(％)＝(实验孔OD450nm/细胞存活率/空白孔OD450nm-1)×100％
表2 本发明化合物对促进成纤维细胞胶原蛋白分泌作用的影响
从上表2可以看出，化合物1～6在20μM浓度时均能促进成纤维细胞胶原蛋白分泌，其中化合物2效果最好，同时本试验过程中未发现化合物1～6的细胞毒性。由于本发明涉及的成纤维细胞胶原蛋白分泌促进作用与创面修复密切相关，因此该试验结果显示本发明的化合物1～6在溃疡和烧烫伤疾病中具有重要价值。
实施例4 促进肉芽组织增生试验
取体重为270～300g的雄性SD大鼠20只，按体重随机分为7组：空白对照组、化合物1～6组，各组小鼠用3％戊巴比妥钠(45mg/kg)腹腔麻醉后，大鼠背部用剃毛刀剃毛，并用碘伏消毒，在无菌条件下，皮下放置塑料环，环与皮肤接触处缝合一针，环口露于皮肤外，呈开放式。手术后1天，各组大鼠在塑料环开口处滴入相应浓度的药物(化合物1～6)或溶剂0.5ml，每日二次，每次0.25ml，连续给药10天，末次给药24小时后，将各组动物处死，取肉芽组织，用滤纸吸干组织液，并用分析天平称重，取一半肉芽肿至于65℃烘箱中烘烤24小时后测定干重，另一半肉芽肿用甲醛固定进行病理检查，观察是否为肉芽组织，结果参看下表3。
表3 本发明化合物对大鼠肉芽肿的影响(n＝10)
注：与空白对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。
由上表3可以看出，与空白组相比较，本发明化合物1～6的湿重和干重明显增加(P<0.01)。病理检查结果显示各组样本均见新生肉芽组织和异物肉芽组织，亦见局部坏死组织，肉芽组织内大量梭形成纤维细胞，局部可见毛细血管和异物巨噬细胞，并有淋巴细胞和嗜中性粒细胞等严重细胞浸润。试验结果表明，本发明化合物能显著促进肉芽组织增生。
Claims (4)
1.一种从美洲大蠊提取物中分离获得的如下式I所示的异香豆素类化合物在制备治疗或预防炎症、促进肉芽组织增生或创伤愈合以及损伤组织修复有关疾病的药物或保健品中的应用
2.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述化合物在制备治疗或预防炎症的药物或保健品中的应用。
3.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述化合物在制备治疗或预防促进成纤维细胞胶原分泌或促进肉芽组织增生的药物或保健品中的应用。
4.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述化合物在制备治疗或预防各种溃疡、外伤、金疮、瘘管、烧伤或烫伤类有关疾病的药物或保健品中的应用。
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