CN107923897A - 用于诊断和治疗肾上腺脑白质营养不良的方法和组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种基于不同标志物水平的测定对受试对象中肾上腺脑白质营养不良的诊断方法。本发明还提供一种用于监测肾上腺脑白质营养不良的进展的方法;一种用于监测肾上腺脑白质营养不良治疗的效果的方法;以及用于治疗和/或预防肾上腺脑白质营养不良的芬戈莫德(fingolimod)、其类似物、代谢物或衍生物或者其药学上可接受的盐。
Description
技术领域
本发明属于诊断和治疗学领域,更具体地,本发明涉及肾上腺脑白质营养不良的诊断和治疗。
背景技术
由于在17,000名新生儿中有1例的发病率,X-连锁肾上腺脑白质营养不良(X-ALD,在线人类孟德尔遗传数据库中(OMIM)编号为300100)是最常见的单基因型脑白质营养不良和过氧化物酶体异常。X-ALD的特征在于脑中的中枢性炎性脱髓鞘和/或缓慢进展的痉挛性轻截瘫,导致脊髓中的轴索变性。X-ALD是由ABCD1基因(Xq28)中的突变所导致,所述ABCD1基因对ATP结合盒转运体进行编码,所述ATP结合盒转运体是参与将极长链脂肪酸(C≥22:0)和极长链脂肪酸CoA酯类导入过氧化物酶体中以便降解的整合过氧化物酶体膜蛋白。ABCD1转运体的缺陷功能导致极长链脂肪酸蓄积并且损害器官和组织中极长链脂肪酸(尤其是二十六烷酸(C26:0),其是特殊疾病标志物)的β-氧化。
已有人描述了三种主要的疾病变体。一种是被称为肾上腺脊髓神经病(AMN)的影响成年人的晚发形式。患有周围神经病变和远端轴突病变的患者涉及脊髓皮质脊髓束,但没有明显的炎性脱髓鞘病征和作为主要症状的痉挛性轻截瘫。所述形式可以最终发展成为致命的形式,并且在成年人中有大脑炎性脱髓鞘(cAMN)。儿童脑型cALD具有相似的结果。就cALD患者而言,到目前为止仅有的治疗方法是异基因骨髓移植,所述治疗方法与高发病率和死亡率相关并且仅可用于几乎无症状的X-ALD儿童。最近,利用慢病毒载体来纠正含有ABCD1cDNA的CD34+细胞的基因治疗方法已被证明是成功的并且是微创的,是移植的良好替代方法。
相比之下,就肾上腺脊髓神经病患者而言,到目前为止尚没有令人满意的治疗方法。
对于导致疾病的病理机制的研究假定过量的C26:0妨碍了线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)功能并且引发线粒体活性氧簇(ROS)。这干扰了线粒体生物发生和线粒体钙信号转导,这些强调了线粒体与过氧化物酶体之间的“交叉对话”并且确定二次线粒体介入为此疾病的病因。对在这些途径中的靶点(例如可用药物靶向的PGC-la、Sirtl或mTOR)的鉴定,已导致在Abcdl小鼠模型(用于肾上腺脊髓神经病的模型)中的临床前试验的成功,这保证了临床试验。尽管整个X-ALD的临床谱是由单个基因中的突变所引起,但ABCD1、脱髓鞘的病理机制、炎症过程、轴索变性和肾上腺皮质功能不全显然不同。因此,应该存在严重影响X-ALD/XAMN的临床表现的其他致病因素。存在于神经组织中的部分分子病理学(包括氧化应激或者蛋白酶体和线粒体室的功能异常)可以通过使用过量的C26:0进行保温培养而在成纤维细胞或其他细胞中再现。尽管有此发现,但过氧化物酶体脂肪酸代谢中的单个缺陷如何引起如此多变的神经表型是不清楚的。
因此,对不仅能够诊断疾病而且能够监测疾病进展和治疗效果的疾病的新生物标志物存在着需求。
发明内容
本发明人已出人意料地发现罹患X-ALD的患者表现出鞘氨醇激酶(SPHK)途径的增加,这导致SPHK2酶和鞘氨醇-1-磷酸受体1的水平的提高以及SPHK产物鞘氨醇-1-磷酸(SIP)的水平的提高(实施例1)。此外,通过将X-ALD患者的非靶向代谢组学测定与Abcdl小鼠脊髓的功能基因组学分析相结合,本发明人已在X-ALD患者中鉴定了一系列具有变化水平的生物标志物(实施例2)。这允许将这些分子的水平用于X-ALD的诊断以及用于监测疾病的进展或者用于判断治疗对X-ALD患者是否有效。
因此,在第一方面,本发明涉及一种用于对受试对象中的肾上腺脑白质营养不良进行诊断的方法;所述方法包括在取自所述受试对象的样本中测定选自由以下组成的群组的值:
-鞘氨醇-1-磷酸的水平,
-鞘氨醇激酶2的表达水平,
-鞘氨醇-1-磷酸受体的表达水平,
-脂连蛋白的表达水平,
-新蝶呤的水平,
-如在表1中定义的至少一个标志物的水平,
-如在表2中定义的至少一个标志物的水平,
-如在表3中定义的至少一个标志物的水平,
-如在表4中定义的至少一个标志物的水平,
-如在表5中定义的至少一个标志物的表达水平,
-如在表6中定义的至少一个标志物的水平,
-如在表7中定义的至少一个标志物的表达水平,以及
-如在表8中定义的至少一个标志物的表达水平;
其中,相对于参考值,
鞘氨醇-1-磷酸的水平的提高,
鞘氨醇激酶2的水平的提高,
鞘氨醇-1-磷酸受体的水平的提高,
脂连蛋白的表达水平的降低,
新蝶呤的水平的提高,
如在表1中定义的至少一个标志物的水平的提高,
如在表2中定义的至少一个标志物的水平的降低,
如在表3中定义的至少一个标志物的水平的提高,
如在表4中定义的至少一个标志物的水平的降低,
如在表5中定义的至少一个标志物的表达水平的提高,
如在表6中定义的至少一个标志物的水平的提高,
如在表7中定义的至少一个标志物的表达水平的提高,
和/或
如在表8中定义的至少一个标志物的表达水平的提高
表示受试对象罹患肾上腺脑白质营养不良;
并且其中,如果所述值是肿瘤坏死因子A的表达水平,那么肾上腺脑白质营养不良是在没有炎性脱髓鞘的情况下发生。
在第二方面,本发明涉及一种用于监测在罹患肾上腺脑白质营养不良的受试对象中肾上腺脑白质营养不良的进展的方法;所述方法包括对取自所述受试对象的样本中的一个值进行测定,所述值选自:
-鞘氨醇-1-磷酸的水平,
-鞘氨醇激酶2的表达水平,
-鞘氨醇-1-磷酸受体的表达水平,
-脂连蛋白的表达水平,
-新蝶呤的水平,
-如在表1中定义的至少一个标志物的水平,
-如在表2中定义的至少一个标志物的水平,
-如在表3中定义的至少一个标志物的水平,
-如在表4中定义的至少一个标志物的水平,
-如在表5中定义的至少一个标志物的表达水平,
-如在表6中定义的至少一个标志物的水平,
-如在表7中定义的至少一个标志物的表达水平,以及
-如在表8中定义的至少一个标志物的表达水平;
其中,相对于在更早的时间点在取自相同受试对象的样本中所测定的值,
鞘氨醇-1-磷酸的水平的提高,
鞘氨醇激酶2的水平的提高,
鞘氨醇-1-磷酸受体的水平的提高,
脂连蛋白的表达水平的降低,
新蝶呤的水平的提高,
如在表1中定义的至少一个标志物的水平的提高,
如在表2中定义的至少一个标志物的水平的降低,
如在表3中定义的至少一个标志物的水平的提高,
如在表4中定义的至少一个标志物的水平的降低,
如在表5中定义的至少一个标志物的表达水平的提高,
如在表6中定义的至少一个标志物的水平的提高,
如在表7中定义的至少一个标志物的表达水平的提高,
和/或
如在表8中定义的至少一个标志物的表达水平的提高
表示肾上腺脑白质营养不良恶化;
或者其中,相对于在更早的时间点在取自相同受试对象的样本中所测定的值,
鞘氨醇-1-磷酸的水平的降低,
鞘氨醇激酶2的水平的降低,
鞘氨醇-1-磷酸受体的水平的降低,
脂连蛋白的表达水平的提高,
新蝶呤的水平的降低,
如在表1中定义的至少一个标志物的水平的降低,
如在表2中定义的至少一个标志物的水平的提高,
如在表3中定义的至少一个标志物的水平的降低,
如在表4中定义的至少一个标志物的水平的提高,
如在表5中定义的至少一个标志物的表达水平的降低,
如在表6中定义的至少一个标志物的水平的降低,
如在表7中定义的至少一个标志物的表达水平的降低,
和/或
如在表8中定义的至少一个标志物的表达水平的降低
表示肾上腺脑白质营养不良好转。
在第三方面,本发明涉及一种用于监测肾上腺脑白质营养不良治疗在罹患肾上腺脑白质营养不良的受试对象中的效果的方法,所述方法包括对取自所述受试对象的样本中的一个值进行测定,所述值选自:
-鞘氨醇-1-磷酸的水平,
-鞘氨醇激酶2的表达水平,
-鞘氨醇-1-磷酸受体的表达水平,
-脂连蛋白的表达水平,
-新蝶呤的水平,
-如在表1中定义的至少一个标志物的水平,
-如在表2中定义的至少一个标志物的水平,
-如在表3中定义的至少一个标志物的水平,
-如在表4中定义的至少一个标志物的水平,
-如在表5中定义的至少一个标志物的表达水平,
-如在表6中定义的至少一个标志物的水平,
-如在表7中定义的至少一个标志物的表达水平,以及
-如在表8中定义的至少一个标志物的表达水平;
其中,相对于在治疗给予之前所测定的值,
鞘氨醇-1-磷酸的水平的提高,
鞘氨醇激酶2的水平的提高,
鞘氨醇-1-磷酸受体的水平的提高,
脂连蛋白的表达水平的降低,
新蝶呤的水平的提高,
如在表1中定义的至少一个标志物的水平的提高,
如在表2中定义的至少一个标志物的水平的降低,
如在表3中定义的至少一个标志物的水平的提高,
如在表4中定义的至少一个标志物的水平的降低,
如在表5中定义的至少一个标志物的表达水平的提高,
如在表6中定义的至少一个标志物的水平的提高,
如在表7中定义的至少一个标志物的表达水平的提高,
和/或
如在表8中定义的至少一个标志物的表达水平的提高
表示治疗无效;
或者其中,相对于在治疗给予之前所测定的值,
鞘氨醇-1-磷酸的水平的降低,
鞘氨醇激酶2的水平的降低,
鞘氨醇-1-磷酸受体的水平的降低,
脂连蛋白的表达水平的提高,
新蝶呤的水平的降低,
如在表1中定义的至少一个标志物的水平的降低,
如在表2中定义的至少一个标志物的水平的提高,
如在表3中定义的至少一个标志物的水平的降低,
如在表4中定义的至少一个标志物的水平的提高,
如在表5中定义的至少一个标志物的表达水平的降低,
如在表6中定义的至少一个标志物的水平的降低,
如在表7中定义的至少一个标志物的表达水平的降低,
和/或
如在表8中定义的至少一个标志物的表达水平的降低
表示治疗有效。
另外,本发明人还发现用抗氧化剂对X-ALD患者的治疗导致鞘氨醇-1-磷酸(SIP)的水平下降,这为使用引起SIP水平下降的分子(例如S1PR1抑制剂,如芬戈莫德)对X-ALD的治疗开启了大门。
因此,在第四方面,本发明涉及一种用于治疗和/或预防肾上腺脑白质营养不良的鞘氨醇-1-磷酸受体1抑制剂。
在第五方面,本发明涉及一种药物组合物,所述药物组合物包括鞘氨醇-1-磷酸受体1抑制剂及一个或多个药物;所述药物选自抗氧化剂(选自α-硫辛酸、维生素E和N-乙酰半胱氨酸)、以线粒体作为靶点的抗氧化剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、线粒体转换孔开放抑制剂、抗炎药物、过氧化物酶增殖物激活受体(PPAR)激动剂、维甲酸X受体(RXR)激动剂、去乙酰化酶1激动剂、降血脂药物、能够降低二十六烷酸(C26:0)的循环水平的脂肪酸组合物和自噬激活剂。
在第六方面,本发明涉及用于治疗和/或预防肾上腺脑白质营养不良的第五方面所述的药物组合物。
附图说明
图1.A.与健康对照受试对象相比,在取自肾上腺脊髓神经病(AMN)患者的外周单核细胞中鞘氨醇-2-磷酸激酶和鞘氨醇-1-磷酸受体1水平有所提高。Q-PCR结果。B.与健康对照受试对象相比,在抗氧化剂治疗的前后取自AMN患者的外周单核细胞中的鞘氨醇-1-磷酸水平。
利用耦合到ESI-Q-TOF的HPLC 1290系列对各水平进行了分析。代谢组学结果。通过利用方差分析随后利用Tukey HSD事后分析(*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001)确定显著性差异。
图2.取自AMN患者(n=13名AMN患者和13名健康的年龄和性别匹配的个体)的体液中花生酸类、氧化多不饱和脂肪酸和脂肪因子的水平。(A)在3.5和12个月龄的Abcdl脊髓中B4galt6、Pla2g4c、Ceptl、Rdhll、Cyp27al、Ppara、Pparβ/δ、Pparγ和Gpx4基因表达。基因表达被归一化至参考对照基因小鼠Rpl0。(B)在取自AMN患者和健康对照受试对象的外周血单核细胞中B4GALT6、PLA2G4C、CEPT1、RDH11、CYP27A1、PPARa、PPARβ/δ、PPARγ和GPX4基因表达。基因表达被归一化至参考对照基因人RPLO。(C)炎症相关脂质花生四烯酸(AA)、二十二碳六烯酸(DHA)、前列腺素D2、E2和F2a(PGD2、PGE2、PGF2a)、6-酮-PGFla、(±)9-羟基-10E,12Z十八碳二烯酸(9S-HODE)、(±)13(S)-羟基-9Z,11E十八碳二烯酸(13S-HODE)、(±)12-,和15-羟基-5Z,8Z,11Z,13E二十碳四烯酸(12S-HETE和15S-HETE)及血栓素B2(TXB2)的相对水平。(D)利用Milliplex技术(多因子检测技术),对在取自AMN患者和对照受试对象的血清中HGF(肝细胞生长因子)、IL6、IL8、MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1或CCL2)、NGF(神经生长因子)、TNFα、瘦蛋白、脂连蛋白、总PAI-1(血纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂-1)和抵抗素的水平进行了定量。这些值是均值±标准误差。根据Shapiro-Wilk正态性检验,已通过单尾Student's t-检验(*P<0.05和**P<0.01)或Wilcoxon秩和检验(#P<0.05、##P<0.01和###P<0.001)确定显著性差异。
图3.在取自AMN患者的外周血单核细胞中(n=13名AMN患者和13名健康的年龄和性别匹配的个体)中的炎性细胞因子、趋化因子和受体相关信号转导。(A)炎性细胞因子和受体信号转导途径RT2Profiler Q-PCR阵列(Qiagen)的84个基因的基因表达。基因表达被归一化至内部对照。(B)在取自AMN患者和健康对照受试对象的外周血单核细胞中的IL4、IL6、STAT6、SOCS3和STAT1基因表达。基因表达被归一化至参考对照人RPLO。根据它们在Th2和Thl/Thl7极化中的作用对各基因进行了分类。这些值代表均值±标准误差。根据Shapiro-Wilk正态性检验,已通过单尾Student's t-检验(*P<0.05和**P<0.01)或Wilcoxon秩和检验(#P<0.05和##P<0.01)确定显著性差异。
图4.芬戈莫德和辛波莫德防止Abcd1-/Abcd2-/-小鼠中的运动障碍
(A-B)在16个月龄的、开始于12月龄治疗达4个月的WT、Abcd1-/Abcd2-/-(DKO)、芬戈莫德治疗的Abcd1-/Abcd2-/-(DKO+芬戈莫德)和辛波莫德治疗的Abcd1-/Abcd2-/-(DKO+辛波莫德)小鼠中进行了踏旋器(A)和杆穿越(B)试验。(A)各动物的均值(Mean)和最佳行为表现(最大值)评分被用于统计分析。在5分钟后,计算从皮带下落的潜伏时间(电击的时间)和所受到电击的次数。(B)对穿越杆所用的时间和滑落的次数进行了定量。各值被表示为均值±标准误差(在A-C中在每个条件下n=16;*P<0.05、**P<0.01和***P<0.001,单因素方差分析随后是Tukey'sHSD显著性差异事后检验)。
具体实施方式
本发明的诊断方法
在第一方面,本发明涉及一种用于诊断受试对象中肾上腺脑白质营养不良的方法,在下文中称为本发明的诊断方法或者本发明的第一方法;所述方法包括对取自所述受试对象的样本中的一个值进行测定,所述值选自:
-鞘氨醇-1-磷酸的水平,
-鞘氨醇激酶2的表达水平,
-鞘氨醇-1-磷酸受体的表达水平,
-脂连蛋白的表达水平,
-新蝶呤的水平,
-如在表1中定义的至少一个标志物的水平,
-如在表2中定义的至少一个标志物的水平,
-如在表3中定义的至少一个标志物的水平,
-如在表4中定义的至少一个标志物的水平,
-如在表5中定义的至少一个标志物的表达水平,
-如在表6中定义的至少一个标志物的水平,
-如在表7中定义的至少一个标志物的表达水平,以及
-如在表8中定义的至少一个标志物的表达水平;
其中,相对于参考值,
鞘氨醇-1-磷酸的水平的提高,
鞘氨醇激酶2的水平的提高,
鞘氨醇-1-磷酸受体的水平的提高,
脂连蛋白的表达水平的降低,
新蝶呤的水平的提高,
如在表1中定义的至少一个标志物的水平的提高,
如在表2中定义的至少一个标志物的水平的降低,
如在表3中定义的至少一个标志物的水平的提高,
如在表4中定义的至少一个标志物的水平的降低,
如在表5中定义的至少一个标志物的表达水平的提高,
如在表6中定义的至少一个标志物的水平的提高,
如在表7中定义的至少一个标志物的表达水平的提高,
和/或
如在表8中定义的至少一个标志物的表达水平的提高
表示受试对象罹患肾上腺脑白质营养不良;
并且其中,如果所述值是肿瘤坏死因子A的表达水平,那么所述肾上腺脑白质营养不良是在没有炎性脱髓鞘的情况下发生。
本文中所使用的术语“诊断”既指试图确定和/或鉴定受试对象中的可能的疾病的过程,即诊断过程,也指通过此过程所取得的意见,即诊断意见。
因此,它也可以被视为试图将个体的病况分类成单独和不同类别,以允许对治疗和预后作出医学决定。具体地,术语“诊断肾上腺脑白质营养不良”涉及到鉴定或检测在受试对象中肾上腺脑白质营养不良的存在的能力。如本领域技术人员所理解的,不要求所述诊断在被分析样本中是100%正确的。然而,它要求对统计学显著量的被分析样本正确地进行分类。所述统计学显著的量可以由本领域技术人员通过使用不同的统计工具而确定;所述统计工具的说明性非限制性实例包括:确定置信区间,确定p值、Student's t-检验或费希尔判别函数等(参见例如,道迪和韦尔登的《统计学研究(Statistics for Research)》,John Wiley&Sons出版社,纽约1983年)。置信区间优选地为至少90%、至少95%、至少97%、至少98%或至少99%。p值优选地为小于0.1、小于0.05、小于0.01、小于0.005或小于0.0001。本发明的教导优选地允许在至少60%、至少70%、至少80%或至少90%的被测定组或被分析群体的受试对象中正确地作出诊断。
本文中所使用的术语“肾上腺脑白质营养不良”或“X-连锁肾上腺脑白质营养不良”或“ALD”或“X-ALD”是指单基因脑白质营养不良(以髓鞘形成异常,转换或破坏为特征的一组疾病),导致大脑,肾上腺,周围神经系统逐渐受损,并最终导致死亡。在一个具体实施方式中,肾上腺脑白质营养不良选自:
-成人肾上腺脊髓神经病(AMN):晚发形式,其特征是周围神经病变和脊髓远端轴突病变但没有炎性脱髓鞘病征,
-具有大脑炎性脱髓鞘的脑型肾上腺脊髓神经病(cAMN),和
-以重度脑炎性脱髓鞘为特征的儿童脑型变体(cALD)。
在一个更优选的实施方式中,肾上腺脑白质营养不良是肾上腺脊髓神经病(AMN)。
当根据本发明诊断方法所测定的值是肿瘤坏死因子α(TNFA)的表达水平时,亦即当生物标志物是TNFA时,肾上腺脑白质营养不良(ALD)是在没有炎性脱髓鞘的情况下发生。
当根据本发明诊断方法所测定的值不是TNFA的表达水平时,亦即当生物标志物不是TNFA时,肾上腺脑白质营养不良可以在有或没有炎性脱髓鞘的情况下发生。在一个具体实施方式中,ALD是在没有炎性脱髓鞘的情况下发生。
本文中所使用的术语“炎性脱髓鞘”是指以神经组织(例如但不限于中枢神经系统的细胞,包括例如神经元或神经胶质细胞(例如少突神经胶质细胞),或它们的特定片段,例如神经突,轴突或髓磷脂)的损伤或破坏为特征的病理学病症,由外周免疫细胞诱导和渗入脑实质引起。具体地,炎性脱髓鞘可由释放促炎细胞因子的小胶质细胞的活化和/或通过T和/或B细胞和/或单核细胞/巨噬细胞的活化而引起。
术语“受试对象”涉及归类为哺乳动物的所有动物,包括但不限于:家养动物和家畜、灵长类动物和人类,例如人类、非人类灵长类动物、牛、马、猪、绵羊、山羊、狗、猫或啮齿类动物。优选地,受试对象为任何年龄、性别或种族的男性或女性人类。
本文中所使用的术语“样本”是指从受试对象中分离的生物材料。所述生物样本含有适于检测RNA、蛋白质或脂质水平的任何生物材料。在一个具体实施方式中,样本包括来自所研究的受试对象的遗传物质,例如DNA、基因组DNA(gDNA)、互补DNA(cDNA)、RNA、不均一核RNA(hnRNA)、mRNA等。所述样本可以从任何合适的组织或生物体液中分离,例如血液、唾液、血浆、血清、尿、脑脊液(CSF)、粪便、手术标本、从活组织检查中获得的标本和包埋在石蜡中的组织样本。在一个具体实施方式中,根据本发明方法的取自受试对象的样本选自血清、血浆、和含有外周血单核细胞或“PBMC”的样本。在一个更具体的实施方式中,所述样本是含有PBMC的样本。在一个更具体的实施方式中,所述含有PBMC的样本是血液。在一个具体实施方式中,当标志物是脂连蛋白或者表1、表2、表6或表7中所定义的标志物中的一个时,样本是血清或血浆。在另一个具体实施方式中,当样本是鞘氨醇-1-磷酸、鞘氨醇-2-磷酸激酶、鞘氨醇-1-磷酸受体或者表3、表4、表5或表8中所定义的标志物中的一个时,样本是包含PBMC的样本。
本文中所使用的术语“标志物”或“生物标志物”是指生物分子,例如蛋白质、核酸、脂质、碳水化合物或代谢物;所述生物分子的出现或量为特定情况(例如肾上腺脑白质营养不良)的特征。
可用于本发明的诊断方法的标志物是:
·鞘氨醇-1-磷酸
本文中所使用的术语“鞘氨醇-1-磷酸”或“SIP”或“溶性鞘脂”是指下式的信号转导鞘脂:
·鞘氨醇激酶2
本文中所使用的术语“鞘氨醇激酶2”或“SPHK2”是指对催化鞘氨醇磷酸化形成鞘氨醇-1-磷酸的酶的核异构体进行编码的基因。在人中,所述基因对应于基因库基因ID56848(2015年5月4日发布),由所述基因编码的蛋白质被定义于UniProtKB/Swiss-Prot数据库中并且具有登记号Q9NRA0(2015年4月29日发布)。
·鞘氨醇-1-磷酸受体1
本文中所使用的术语“鞘氨醇-1-磷酸受体1”或“S1PRP”是指对鞘氨醇-1-磷酸的G蛋白偶联受体进行编码的基因。在人中,所述基因对应于基因库基因ID 8879(2015年5月4日发布),由所述基因编码的蛋白质被定义于UniProtKB/Swiss-Prot数据库中并且具有登记号P21453(2015年4月29日发布)。
·脂连蛋白
本文中所使用的术语“脂连蛋白”或“ADIPOQ”是指对参与脂肪代谢和胰岛素敏感性的控制的脂肪因子进行编码的基因。在人中,所述基因对应于基因库基因ID 9370(2015年5月17日发布),由所述基因编码的蛋白质被定义于UniProtKB/Swiss-Prot数据库中并且具有登记号Q15848(2015年4月29日发布)。
·新蝶呤
本文中所使用的术语“新蝶呤”是指以下化学式的蝶啶:
·在表1中定义的标志物
表1.与对照受试对象相比,肾上腺脑白质营养不良患者中的血浆分子上调。
·在表2中定义的标志物
表2.与对照受试对象相比,肾上腺脑白质营养不良患者中的血浆分子下调。
·在表3中定义的标志物
表3.与对照受试对象相比,肾上腺脑白质营养不良患者的外周血单核细胞中分子上调。
·在表4中定义的标志物
表4.与对照受试对象相比,肾上腺脑白质营养不良患者的外周血单核细胞中分子下调
·在表5中定义的标志物
表5.与对照受试对象相比,肾上腺脑白质营养不良患者的外周血单核细胞中基因上调
·在表6中定义的标志物
表6.与对照受试对象相比,肾上腺脑白质营养不良患者的血浆标志物上调
·在表7中定义的标志物
表7.与对照受试对象相比,,肾上腺脑白质营养不良患者的血清分子上调
·在表8中定义的标志物
表8.与对照受试对象相比,取自AMN患者的外周血单核细胞中细胞因子、趋化因子和受体上调。
在一个具体实施方式中,本发明的诊断方法包括对在取自受试对象的样本中鞘氨醇-1-磷酸的水平进行测定。在另一个具体实施方式中,本发明的诊断方法包括对在取自受试对象的样本中选自下列的标志物的任意组合的水平进行测定:
-鞘氨醇-1-磷酸,
-鞘氨醇-2-磷酸激酶,
-鞘氨醇-1-磷酸受体,
-脂连蛋白,
-新蝶呤,
-在表1中定义的标志物,
-在表2中定义的标志物,
-在表3中定义的标志物,
-在表4中定义的标志物,
-在表5中定义的标志物,
-在表6中定义的标志物,
-在表7中定义的标志物,以及
-在表8中定义的标志物。
在一个具体实施方式中,本发明的诊断方法包括对在取自受试对象的样本中TAG(63:2)的水平进行测定。
在一个具体实施方式中,本发明的诊断方法包括对在取自受试对象的样本中鞘氨醇-1-磷酸和TAG(63:2)的水平进行测定。
在一个具体实施方式中,本发明的诊断方法包括对在取自受试对象的样本中12-S-HETE和脂连蛋白的水平进行测定。
在一个具体实施方式中,本发明的诊断方法包括对在取自受试对象的样本中15-S-HETE的水平进行测定。在一个具体实施方式中,本发明的诊断方法包括对在取自受试对象的样本中MCP-1的水平进行测定。
在一个具体实施方式中,本发明的诊断方法包括对在取自受试对象的样本中选自如在表7中所定义至少一个标志物的水平和脂连蛋白表达水平的值进行测定。在一个更具体的实施方式中,本发明的诊断方法包括对在取自受试对象的样本中如在表7中所定义标志物的水平和脂连蛋白表达水平进行测定。
在另一个具体实施方式中,本发明的诊断方法包括对在取自受试对象的样本中如在表6中所定义至少一个标志物的水平进行测定。在一个更具体的实施方式中,本发明的诊断方法包括对在取自受试对象的样本中如在表6中所定义标志物的水平进行测定。
在另一个具体实施方式中,本发明的诊断方法包括对在取自受试对象的样本中选自IL9、IL9R、IL4、IL5、IL5RA、IL10、CCL11、CCL13、CCL19、CCL26、CXCL12和CCR8中的至少一个标志物的表达水平进行测定。在一个更具体的实施方式中,本发明的诊断方法包括对在取自受试对象的样本中IL9、IL9R、IL4、IL5、IL5RA、IL10、CCL11、CCL13、CCL19、CCL26、CXCL12和CCR8的表达水平进行测定。
在另一个具体实施方式中,本发明的诊断方法包括对在取自受试对象的样本中选自IL36A、IL36B、IL36G、IL36RN、IFNA2、CXCL11、CXCL6、CXCR1、CCL15、CCL16、CCL21、CXCL13、CXCL14和CARD18中的至少一个标志物的表达水平进行测定。在一个更具体的实施方式中,本发明的诊断方法包括对在取自受试对象的样本中IL36A、IL36B、IL36G、IL36RN、IFNA2、CXCL11、CXCL6、CXCR1、CCL15、CCL16、CCL21、CXCL13、CXCL14和CARD18的表达水平进行测定。
本文中所使用的术语“水平”是指样本中可检测的生物标志物的量。
本文中所使用的术语“表达水平”是指由受试对象样本中的基因所产生的基因产物的可测量的量,其中基因产物可以是转录产物或转译产物。如本领域技术人员所理解的,基因表达水平可以通过对所述基因或由所述基因编码的蛋白质的信使RNA水平进行测定而定量。
根据本发明诊断方法的用于测定标志物水平的方法将取决于标志物的类型,即脂质、极性代谢物或基因。
当根据本发明诊断方法的标志物是脂质时,可以通过本领域中已知的任何适于测定和定量样本中的脂质的方法来测定标志物的水平。通过非限制性的举例说明,可以利用色谱法、质谱法、核磁共振光谱学、荧光光谱法或双极化干涉法、高效分离方法(例如HPLC)和/或免疫学方法来测定特定脂质的水平。在一个具体实施方式中,当根据本发明第一方法的标志物是脂质时,通过与用于鉴定和定量脂质标志物的方法相结合的分离技术来测定所述生物标志物的水平。在一个更具体的实施方式中,分离技术是用氯仿/甲醇进行萃取,并且用于鉴定和定量脂质生物标志物的方法是与质谱法(优选QqTOF)联用的色谱法(优选RPLC)。
本文中所使用的术语“RPLC”或“反相液相色谱法”是指通过使用极性流动相和非极性固定相来分离、鉴定和定量混合物中的各组分的技术。
本文中所使用的术语“MS”或“质谱法”是指各种方法,例如串联质谱法、基质辅助激光解吸电离(MALDI)、飞行时间(TOF)质谱法、基质辅助激光解吸电离-飞行时间-飞行时间(MALDI-TOF-TOF)质谱法、基质辅助激光解吸电离四极杆飞行时间(Q-TOF)质谱法、电喷雾电离(ESI)-TOF质谱法、电喷雾四级杆飞行时间质谱法(ESI-Q-TOF)、电喷雾-飞行时间-飞行时间质谱法(ESI-TOF-TOF)、电喷雾离子阱质谱法、电喷雾三重四极杆质谱法、电喷雾傅里叶变换质谱法(FTMS)、基质辅助激光解吸电离傅里叶变换质谱法(MALDI-FTMS)、基质辅助激光解吸电离离子阱飞行时间质谱法(MALDI-Ion Trap-TOF)和电喷雾离子阱飞行时间质谱法(ESI-Ion Trap TOF)。这些质谱方法在本领域是公知的。在其最基本的层面中,质谱法包括电离分子然后测量所形成离子的质量。因为分子以公知的方式而电离,所以通常可以基于离子的质量来准确地测定分子的分子量。MSn是指所获得的离子的后继裂解,用于进一步确保所测量离子的一致性。例如,MS2或串联质谱法(MS/MS)可用于鉴定蛋白质,因为它除母离子分子量以外还可以提供其它的信息。串联质谱法包括首先获得目标离子(母离子)的质谱,然后使所述离子碎裂并获得片段(产物离子)的质谱。对来源于特定母离子的产物离子的量进行定量被称为转换(transition)。因此,串联质谱法同时提供分子量信息和裂解方式,所述裂解方式可以结合分子量信息而被用于确定肽或蛋白质的准确序列或者所表征代谢物的化学结构。
在MS3中,例如使所获得产物离子裂解(即,在母离子中将它们转换)将会提供一组新的产物离子,这些产物离子可用于定量和/或表征。本文中所使用的术语“ESI-Q-TOF”或“电喷雾四极杆飞行时间”是指包括使用仪器或质谱仪的质谱技术,其中特定离子的质荷比是通过测量它们从第一个四极杆行进到检测器所用的时间而测定。这些离子是通过在气流(通常是氮气)中在测定条件下施加已知的电场源而从色谱洗脱液中产生。所述电离步骤被称为电喷雾。将所获得的离子导入高真空系统中,然后第一个四极杆通过使离子暴露于被调整到某个水平的电场而使离子加速。此后,所有带相同电荷的离子将显示相同的动能。因此,离子在仪器的高真空中的速度将取决于质荷比。由于距离是已知的并且测量这些离子的“飞行时间”,因而能够基于处于相同条件的具有已知质荷比的实验物质来估计质荷比。术语“ESI-QqQ”或“电喷雾三重四极杆”是指由相似的质谱系统所组成的质谱技术,其中三个四极杆的相继使用允许对如上定义的特定的质谱转换进行选择。
当根据本发明诊断方法的标志物是极性代谢物时,可以通过本领域中已知的任何适于测定和定量样本中极性代谢物的方法来测定所述标志物的水平。通过非限制性的举例说明,可以利用色谱法、质谱法、核磁共振光谱学、荧光光谱法或双极化干涉法、高效分离方法(例如HPLC)和/或免疫方法来测定特定极性代谢物的水平。在一个具体实施方式中,当根据本发明诊断方法的标志物是极性代谢物时,通过与用于鉴定和定量极性代谢物的方法相结合的分离技术来测定所述标志物的水平。在一个更具体的实施方式中,分离技术是使用甲醇进行萃取,并且用于鉴定和定量极性代谢物的方法是与质谱法(优选ESI-Q-TOF或ESI-QqQ或类似的MS(MS/MS或MS/MS/MS)技术)联用的色谱法(优选HPLC)。
本文中所使用的术语“HPLC”或“高效液相色谱法”是指在分析化学中用于对混合物中的各组分进行分离、鉴定和定量的技术,其中通过在压力下推动移动相经过在支持基质(通常是密集填充柱)上的固定相而提高分离的程度。
当根据本发明诊断方法的标志物是基因时,通过测量所述基因的信使RNA的水平或者由所述基因编码的蛋白质的水平,可以测定所述基因的表达水平。
可以通过本领域中公知的方法来测定信使RNA的水平。例如,首先根据标准方法提取其所含有的核酸,例如使用溶解酶或化学溶液或者按照生产商的指导利用核酸结合树脂进行提取。然后,通过杂交(例如,Northern印迹分析或者在将mRNA转变成标记cDNA后利用寡核苷酸微阵列)和/或扩增(例如,RT-PCR)对所提取的mRNA进行检测。优选定量或半定量RT-PCR。实时定量或半定量RT-PCR是尤其有利的。优选地,设计出引物对用以覆盖内含子,以便将cDNA扩增与推定的基因组污染加以区分。合适的引物可容易地由本领域技术人员进行设计。扩增的其他方法包括:连接酶链反应(LCR)、转录介导的扩增(TMA)、链置换扩增(SDA)和基于核酸序列的扩增(NASBA)。优选地,利用定量或半定量RT-PCR或者利用实时定量或半定量RT-PCR来测量mRNA的量。
在一个具体实施方式中,当根据本发明诊断方法的标志物是鞘氨醇激酶2和/或鞘氨醇-1-磷酸受体时,所述标志物的表达水平是通过测量它们各自的mRNAs水平而测定。
可以通过本领域中已知的任何适于测定和定量样本中蛋白质的方法来测定蛋白质的水平。通过非限制性的举例说明,可以利用包括使用能够特异性地结合到被测定蛋白质(或者其含有抗原决定簇的片段)随后对所形成抗原-抗体复合物进行定量的抗体的技术,或者可替代地利用不包括抗体使用的技术(例如利用基于质谱法的技术)来测定蛋白质的水平。
这些抗体可以是单克隆抗体、多克隆抗体或者其片段、Fv、Fab、Fab'和F(ab')2、scFv、双链抗体、三链抗体、四链抗体和人源化抗体。类似地,可给抗体加标记。可以在本文中使用的标志物的说明性但非排他的例子包括:放射性同位素、酶类、荧光团、化学发光试剂、酶辅因子或底物、酶抑制剂、颗粒或染料。存在根据本发明可以使用的各种已知测试方法,例如非标记抗体(一级抗体)和标记抗体(二级抗体)的组合应用、蛋白质印迹或免疫印迹、ELISA(酶联免疫吸附测定)、RIA(放射免疫测定)、竞争性EIA(酶免疫测定)、DAS-ELISA(双抗体夹心ELISA)、二维凝胶电泳、毛细管电泳、免疫细胞化学和免疫组织化学技术、免疫比浊法、免疫荧光、基于包括特定抗体的生物芯片或蛋白质微阵列的使用的技术或者基于采用各形态的胶体沉淀(例如试剂条)的测定和基于抗体连接量子点的测定。检测和定量蛋白质的其他形式包括例如亲和层析技术或者配体结合测定。
本发明的诊断方法包括将各标志物的水平与参考值进行比较。
本文中所使用的术语“参考值”是指用作参考的预定标准,所述预定标准是用于对由从受试对象中所采集样本中获得的值或数据进行评估的参考。参考值或参考水平可以是绝对值、相对值、具有上限或下限的值、值的范围、平均值、中值、均值或者与特定对照或基线值进行比较的值。参考值可以是基于单独的样本值,例如在较早时间点从正被测试受试对象的样本中所获得的值。所述参考值可以是基于大量的样本(例如取自实际年龄匹配组的受试对象的群体),或者基于包括或排除待测样本的样本库。
根据本发明第一方法的参考值可以从未罹患肾上腺脑白质营养不良的一名或多名受试对象(即,对照受试对象)中获得。如果未被诊断为肾上腺脑白质营养不良,则认为受试对象未罹患肾上腺脑白质营养不良。ALD诊断可以基于以下标准完成。如果在男性中怀疑有ALD,当在血浆中检测到提高的VLCFA(极长链脂肪酸)水平时进行ALD诊断,并且当完成对ABCD1基因中突变的鉴定时加以确认。如果在女性中怀疑有ALD,那么所选择的诊断测试是ABCD1基因的突变分析,因为15%的患有ALD的女性具有正常的血浆VLCFA水平。
根据本发明的诊断方法,当在样本中所述标志物的水平/表达水平低于其参考值时,认为标志物的水平或表达水平“降低”。当低于其参考值至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少100%、至少110%、至少120%、至少130%、至少140%、至少150%或更多时,认为标志物的水平/表达水平低于其参考值。
同样地,在本发明诊断方法的上下文中,当样本中所述标志物的表达水平高于其参考值时,认为标志物的水平或表达水平“提高”。当高于其参考值至少1.5%、至少2%、至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少100%、至少110%、至少120%、至少130%、至少140%、至少150%或更多时,认为生物标志物的水平/表达水平高于其参考值。
用于监测肾上腺脑白质营养不良的进展的方法
在第二方面,本发明涉及一种用于监测在罹患肾上腺脑白质营养不良的受试对象中肾上腺脑白质营养不良的进展的方法,在下文中称为本发明的第二方法;所述方法包括在取自所述受试对象的样本中测定选自由以下组成的群组的值:
-鞘氨醇-1-磷酸的水平,
-鞘氨醇-2-磷酸激酶的表达水平,
-鞘氨醇-1-磷酸受体的表达水平,
-脂连蛋白的表达水平,
-新蝶呤的水平,
-如在表1中定义的至少一个标志物的水平,
-如在表2中定义的至少一个标志物的水平,
-如在表3中定义的至少一个标志物的水平,
-如在表4中定义的至少一个标志物的水平,
-如在表5中定义的至少一个标志物的表达水平,
-如在表6中定义的至少一个标志物的水平,
-如在表7中定义的至少一个标志物的表达水平,以及
-如在表8中定义的至少一个标志物的表达水平;
其中,相对于在更早的时间点在取自所述受试对象的样本中所测定的值,
鞘氨醇-1-磷酸的水平的提高,
鞘氨醇-2-磷酸激酶的水平的提高,
鞘氨醇-1-磷酸受体的水平的提高,
脂连蛋白的表达水平的降低,
新蝶呤的水平的提高,
如在表1中定义的至少一个标志物的水平的提高,
如在表2中定义的至少一个标志物的水平的降低,
如在表3中定义的至少一个标志物的水平的提高,
如在表4中定义的至少一个标志物的水平的降低,
如在表5中定义的至少一个标志物的表达水平的提高,
如在表6中定义的至少一个标志物的水平的提高,
如在表7中定义的至少一个标志物的表达水平的提高,
和/或
如在表8中定义的至少一个标志物的表达水平的提高
表示肾上腺脑白质营养不良恶化;
或者其中,相对于在更早的时间点在取自所述受试对象的样本中所测定的值,
鞘氨醇-1-磷酸的水平的降低,
鞘氨醇-2-磷酸激酶的水平的降低,
鞘氨醇-1-磷酸受体的水平的降低,
脂连蛋白的表达水平的提高,
新蝶呤的水平的降低,
如在表1中定义的至少一个标志物的水平的降低,
如在表2中定义的至少一个标志物的水平的提高,
如在表3中定义的至少一个标志物的水平的降低,
如在表4中定义的至少一个标志物的水平的提高,
如在表5中定义的至少一个标志物的表达水平的降低,
如在表6中定义的至少一个标志物的水平的降低,
如在表7中定义的至少一个标志物的表达水平的降低,
和/或
如在表8中定义的至少一个标志物的表达水平的降低
表示肾上腺脑白质营养不良改善。
术语“肾上腺脑白质营养不良”、“样本”、“水平”、“表达水平”、“标志物”、“提高”“降低”已结合本发明的第一方法作出了定义。标志物鞘氨醇-1-磷酸、鞘氨醇-2-磷酸激酶、鞘氨醇-1-磷酸受体、脂连蛋白、新蝶呤及在表1-表8中定义的标志物以及用于测定这些标志物的水平的技术,也已结合本发明的第一方法作出了定义。有关于这些术语的本发明的第一方法的具体和优选实施方式也适用于本发明的第二方法。
在一个具体实施方式中,本发明的第二方法包括对在取自受试对象的样本中鞘氨醇-1-磷酸的水平进行测定。在另一个具体实施方式中,本发明的第二方法包括对在取自受试对象的样本中选自下列的标志物的任意组合的水平进行测定:
-鞘氨醇-1-磷酸,
-鞘氨醇-2-磷酸激酶,
-鞘氨醇-1-磷酸受体,
-脂连蛋白,
-新蝶呤,
-在表1中定义的标志物,
-在表2中定义的标志物,
-在表3中定义的标志物,
-在表4中定义的标志物,
-在表5中定义的标志物,
-在表6中定义的标志物,
-在表7中定义的标志物,以及
-在表8中定义的标志物。
在一个具体实施方式中,本发明的第二方法包括对取自受试对象的样本中TAG(63:2)的水平进行测定。
在一个具体实施方式中,本发明的第二方法包括对取自受试对象的样本中鞘氨醇-1-磷酸和TAG(63:2)的水平进行测定。
在一个具体实施方式中,本发明的第二方法包括对取自受试对象样本中12-S-HETE和脂连蛋白的水平进行测定。
在一个具体实施方式中,本发明的第二方法包括对取自受试对象的样本中15-S-HETE的水平进行测定。在一个具体实施方式中,本发明的第二方法包括对取自受试对象的样本中MCP-1的水平进行测定。
在一个具体实施方式中,本发明的第二方法包括对在取自受试对象的样本中选自如在表7中所定义至少一个标志物的水平和脂连蛋白的表达水平的值进行测定。在一个更具体的实施方式中,本发明的第二方法包括对在取自受试对象的样本中如在表7中所定义标志物的水平和脂连蛋白的表达水平进行测定。
在另一个具体实施方式中,本发明的第二方法包括对在取自受试对象的样本中如在表6中所定义至少一个标志物的水平进行测定。在一个更具体的实施方式中,本发明的第二方法包括对在取自受试对象的样本中如在表6中所定义标志物的水平进行测定。
在另一个具体实施方式中,本发明的第二方法包括对在取自受试对象的样本中选自IL9、IL9R、IL4、IL5、IL5RA、IL10、CCL11、CCL13、CCL19、CCL26、CXCL12和CCR8中的至少一个标志物的表达水平进行测定。在一个更具体的实施方式中,本发明的第二方法包括对在取自受试对象的样本中IL9、IL9R、IL4、IL5、IL5RA、IL10、CCL11、CCL13、CCL19、CCL26、CXCL12和CCR8的水平进行测定。
在另一个具体实施方式中,本发明的第二方法包括对在取自受试对象的样本中选自IL36A、IL36B、IL36G、IL36RN、IFNA2、CXCL11、CXCL6、CXCR1、CCL15、CCL16、CCL21、CXCL13、CXCL14和CARD18中的至少一个标志物的表达水平进行测定。在一个更具体的实施方式中,本发明的第二方法包括对在取自受试对象的样本中IL36A、IL36B、IL36G、IL36RN、IFNA2、CXCL11、CXCL6、CXCR1、CCL15、CCL16、CCL21、CXCL13、CXCL14和CARD18的表达水平进行测定。
在一个具体实施方式中,肾上腺脑白质营养不良选自:成人肾上腺脊髓神经病(AMN)、脑型肾上腺脊髓神经病(cAMN)和肾上腺脑白质营养不良的儿童变体(cALD)。
肾上腺脑白质营养不良(ALD)可以在有或没有炎性脱髓鞘的情况下发生。在一个具体实施方式中,肾上腺脑白质营养不良是在没有炎性脱髓鞘的情况下发生。
在一个具体实施方式中,当根据本发明第二方法的标志物是鞘氨醇激酶2和/或鞘氨醇-1-磷酸受体时,所述标志物的表达水平是通过测量它们各自的mRNAs水平而测定。
在一个更具体的实施方式中,所述样本是含有PBMC的样本。在一个更具体的实施方式中,所述含有PBMC的样本是血液。
本文中所使用的术语“罹患肾上腺脑白质营养不良(ALD)的受试对象”是指已被诊断患有ALD的受试对象。ALD的诊断可以基于结合本发明诊断方法所说明的诊断标准进行。
本文中所使用的术语“监测进展”是指对在诊断患有ALD的受试对象中疾病的演变的判定,即ALD是否正在恶化或正在好转。
本文中所使用的术语“ALD的恶化”表示所述疾病相对于在第一测量时间点的阶段正向下一阶段发展,例如运动能力的下降或者痉挛的增加。在一个具体实施方式中,ALD的恶化意味着脑型炎性脱髓鞘的出现。在另一个具体实施方式中,ALD的恶化意味着从AMN进展到cAMN。
本文中所使用的术语“好转”是指病症、病况或疾病(例如ALD)的一个或多个症状的缓解。
本发明的第二方法包括对取自受试对象的样本中一个或多个标志物的水平或表达水平与一个值(即,在更早的时间点在取自所述受试对象的样本中所测定的相同的一个标志物或多个标志物的水平或表达水平)进行比较。在一个具体实施方式中,对样本中标志物的水平/表达水平与在相同类型样本中所述标志物的水平/表达水平进行了比较。
用于监测肾上腺脑白质营养不良治疗的效果的方法
在第三方面,本发明涉及一种用于监测罹患肾上腺脑白质营养不良的受试对象中肾上腺脑白质营养不良治疗的效果的方法,在下文中称为本发明的第三方法;所述方法包括对在所述受试对象的样本中选自下列的一个值进行测定:
-鞘氨醇-1-磷酸的水平,
-鞘氨醇-2-磷酸激酶的表达水平,
-鞘氨醇-1-磷酸受体的表达水平,
-脂连蛋白的表达水平,
-新蝶呤的水平,
-如在表1中定义的至少一个标志物的水平,
-如在表2中定义的至少一个标志物的水平,
-如在表3中定义的至少一个标志物的水平,
-如在表4中定义的至少一个标志物的水平,
-如在表5中定义的至少一个标志物的表达水平,
-如在表6中定义的至少一个标志物的水平,
-如在表7中定义的至少一个标志物的表达水平,以及
-如在表8中定义的至少一个标志物的表达水平;
其中,相对于在治疗给予之前所测定的值,
鞘氨醇-1-磷酸的水平的提高,
鞘氨醇-2-磷酸激酶的水平的提高,
鞘氨醇-1-磷酸受体的水平的提高,
脂连蛋白的表达水平的降低,
新蝶呤的水平的提高,
如在表1中定义的至少一个标志物的水平的提高,
如在表2中定义的至少一个标志物的水平的降低,
如在表3中定义的至少一个标志物的水平的提高,
如在表4中定义的至少一个标志物的水平的降低,
如在表5中定义的至少一个标志物的表达水平的提高,
如在表6中定义的至少一个标志物的水平的提高,
如在表7中定义的至少一个标志物的表达水平的提高,
和/或
如在表8中定义的至少一个标志物的表达水平的提高
表示治疗无效;
或者其中,相对于在治疗给予之前所测定的值,
鞘氨醇-1-磷酸的水平的降低,
鞘氨醇-2-磷酸激酶的水平的降低,
鞘氨醇-1-磷酸受体的水平的降低,
脂连蛋白的表达水平的提高,
新蝶呤的水平的降低,
如在表1中定义的至少一个标志物的水平的降低,
如在表2中定义的至少一个标志物的水平的提高,
如在表3中定义的至少一个标志物的水平的降低,
如在表4中定义的至少一个标志物的水平的提高,
如在表5中定义的至少一个标志物的表达水平的降低,
如在表6中定义的至少一个标志物的水平的降低,
如在表7中定义的至少一个标志物的表达水平的降低,
和/或
如在表8中定义的至少一个标志物的表达水平的降低
表示治疗有效。
术语“肾上腺脑白质营养不良”、“样本”、“水平”、“表达水平”、“标志物”、“提高”和“降低”已结合本发明的第一方法作出了定义。标志物鞘氨醇-1-磷酸、鞘氨醇-2-磷酸激酶、鞘氨醇-1-磷酸受体、脂连蛋白、新蝶呤及在表1-表8中定义的标志物以及用于测定这些标志物的水平的技术,也已结合本发明的第一方法作出了定义。术语“罹患ALD的受试对象”已结合本发明的第二方法作出了定义。有关于这些术语的本发明的第一方法和第二方法的具体和优选实施方式也适用于本发明的第三方法。
在一个具体实施方式中,肾上腺脑白质营养不良选自成人肾上腺脊髓神经病(AMN)、脑型肾上腺脊髓神经病(cAMN)和肾上腺脑白质营养不良的儿童变体(cALD)。
肾上腺脑白质营养不良(ALD)可以在有或没有炎性脱髓鞘的情况下发生。在一个具体实施方式中,ALD是在没有炎性脱髓鞘的情况下发生。
在一个具体实施方式中,本发明的第三方法包括对在取自受试对象的样本中鞘氨醇-1-磷酸的水平进行测定。在另一个具体实施方式中,本发明的第三方法包括对在取自受试对象的样本中选自下列的标志物的任意组合的水平进行测定:
-鞘氨醇-1-磷酸,
-鞘氨醇-2-磷酸激酶,
-鞘氨醇-1-磷酸受体,
-脂连蛋白,
-新蝶呤,
-在表1中定义的标志物,
-在表2中定义的标志物,
-在表3中定义的标志物,
-在表4中定义的标志物,
-在表5中定义的标志物,
-在表6中定义的标志物,
-在表7中定义的标志物,以及
-在表8中定义的标志物。
在一个具体实施方式中,本发明的第三方法包括对在取自受试对象的样本中TAG(63:2)的水平进行测定。
在一个具体实施方式中,本发明的第三方法包括对在取自受试对象的样本中鞘氨醇-1-磷酸和TAG(63:2)的水平进行测定。
在一个具体实施方式中,本发明的第三方法包括对在取自受试对象的样本中12-S-HETE和脂连蛋白的水平进行测定。
在一个具体实施方式中,本发明的第三方法包括对在取自受试对象的样本中15-S-HETE的水平进行测定。在一个具体实施方式中,本发明的第三方法包括对在取自受试对象的样本中MCP-1的水平进行测定。
在一个具体实施方式中,本发明的第三方法包括对在取自受试对象的样本中选自如在表7中所定义至少一个标志物的水平和脂连蛋白的表达水平的值进行测定。在一个更具体的实施方式中,本发明的第三方法包括对在取自受试对象的样本中如在表7中所定义标志物的水平和脂连蛋白的表达水平进行测定。
在另一个具体实施方式中,本发明的第三方法包括对在取自受试对象的样本中如在表6中定义的至少一个标志物的水平进行测定。在一个更具体的实施方式中,本发明的第三方法包括对在取自受试对象的样本中如在表6中所定义标志物的水平进行测定。
在另一个具体实施方式中,本发明的第三方法包括对在取自受试对象的样本中选自IL9、IL9R、IL4、IL5、IL5RA、IL10、CCL11、CCL13、CCL19、CCL26、CXCL12和CCR8中的至少一个标志物的表达水平进行测定。在一个更具体的实施方式中,本发明的第三方法包括对在取自受试对象的样本中IL9、IL9R、IL4、IL5、IL5RA、IL10、CCL11、CCL13、CCL19、CCL26、CXCL12和CCR8的表达水平进行测定。
在另一个具体实施方式中,本发明的第三方法包括对在取自受试对象的样本中选自IL36A、IL36B、IL36G、IL36RN、IFNA2、CXCL11、CXCL6、CXCR1、CCL15、CCL16、CCL21、CXCL13、CXCL14和CARD18的至少一个标志物的表达水平进行测定。在一个更具体的实施方式中,本发明的第三方法包括对在取自受试对象的样本中IL36A、IL36B、IL36G、IL36RN、IFNA2、CXCL11、CXCL6、CXCR1、CCL15、CCL16、CCL21、CXCL13、CXCL14和CARD18的表达水平进行测定。
在一个具体实施方式中,根据本发明的第三方法的标志物选自脂连蛋白、TNF、IL-8、12S-HETE、15S-HETE、TXB2、INFA2、IL4、IL10、IL36、CCR3、CXCL9和新蝶呤。
在一个具体实施方式中,当根据本发明的第三方法的标志物是鞘氨醇激酶2和/或鞘氨醇-1-磷酸受体时,所述标志u的表达水平是通过测量它们各自的mRNAs水平而测定。
在一个更具体的实施方式中,所述样本是含有PBMC的样本。在一个更具体的实施方式中,所述含有PBMC的样本是血液。
本文中所使用的术语“肾上腺脑白质营养不良治疗”是指尝试对健康问题的纠正(通常在诊断后),或者是指防止健康问题的出现。因此,它不必是治愈,即疾病的完全恢复。所述治疗可以已知或可以不已知对特定疾病具有积极的效果。所述术语同时包括治疗性治疗及预防性或防止性措施,其目的是防止或阻止(减少)不希望有的生理变化或紊乱(例如癌症)。为了本发明的目的,有利的或期望的临床结果包括但不限于:缓解症状、减少疾病的传播、稳定病理状态(特别是不恶化)、减慢或停止疾病的进展、改善或减轻病理状态以及缓解(部分和完全的、可检测和不可检测的)。与没有治疗的预测生存期相比,临床结果也可以包括延长生存期、无疾病生存期和无症状生存期。需要治疗的受试对象包括已罹患病症或障碍的受试对象、以及倾向于罹患病症或障碍的受试对象或者其中必须预防所述病症或障碍的受试对象。
ALD治疗的说明性非限制实施例包括:抗氧化剂、靶向线粒体的抗氧化剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、线粒体转换孔开放抑制剂、抗炎药物、过氧化物酶增殖物激活受体(PPAR)激动剂、维甲酸X受体(RXR)激动剂、去乙酰化酶1激动剂、降血脂药物、能够降低二十六烷酸(C26:0)的循环水平的脂肪酸组合物和自噬激活剂。
本文中所使用的术语“抗氧化剂”是指降低活性氧水平的物质,例如防止这种活性氧的形成或者在它们引起任何损伤之前将其清除。抗氧化剂的例子包括α-硫辛酸、维生素E和N-乙酰半胱氨酸。
本文中所使用的术语“靶向线粒体的抗氧化剂”是指在体内选择性浓缩在线粒体内的抗氧化剂。靶向线粒体的抗氧化剂的例子包括米托喹酮(MitoQ)和[2-(3,4-二氢-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-2H-苯并吡喃-2-基)乙基]三苯基溴化膦(MitoVitE)。
本文中所使用的术语“组蛋白去乙酰化酶抑制剂”是指干扰组蛋白去乙酰化酶功能的物质。组蛋白去乙酰化酶抑制剂的例子包括伏立诺他、罗米地辛、帕比司他、丙戊酸、贝利司他、mocetinostat、PCI-24781、恩替诺特、SB939、reminostat、givinostat、CUDC-101、AR-42、CHR-2845、CHR-3996、4SC-202、CG200745、ACY-1215、莱菔硫烷和kevetrin。本文中所使用的“线粒体转换孔开放抑制剂”是指阻止由于内膜通道开放所导致的线粒体内膜的通透性非特异性增加的物质。线粒体转换孔开放抑制剂的例子包括环孢素A及其衍生物、NIM811、2-氨基乙氧基二苯基硼酸盐和米酵菌酸。
本文中所使用的术语“抗炎药物”是指缓减炎症的物质。抗炎药物的例子包括水杨酸盐,例如乙酰水杨酸、二氟尼柳和双水杨酯;丙酸衍生物,例如布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、右酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普嗪、洛索洛芬;乙酸衍生物,例如吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、双氯芬酸、萘丁美酮;烯醇酸衍生物,例如吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈噁昔康、氯诺昔康和伊索昔康;芬那酸衍生物,例如甲芬那酸、甲环芬那酸、氟芬那酸和托芬那酸;选择性COX-2抑制剂,例如塞来昔布、罗非昔布、伐地考昔、帕瑞考昔、罗美昔布、依托昔布和非罗考昔;苯磺酰胺类,例如尼美舒利;和其他化合物,例如利克飞龙(licofelone)。
本文中所使用的术语“PPAR激动剂”是指刺激过氧化物酶体增殖物激活受体的物质。PPAR激动剂的例子包括GW-9662,噻唑烷二酮类,例如罗格列酮、吡格列酮及其衍生物;贝特类,例如苯扎贝特、环丙贝特、氯贝丁酯、吉非罗齐和非诺贝特;及列扎类,例如莫格他唑、替格列扎和阿格列扎。
本文中所使用的术语“RXR激动剂”是指刺激维甲类X受体的物质。RXR激动剂的例子包括CD3254、二十二碳六烯酸、氟代贝沙罗汀(fluorobexatotene)、贝沙罗汀、视黄酸和SR 11237。
本文中所使用的术语“去乙酰化酶1激动剂”是指刺激去乙酰化酶1酶的物质。
去乙酰化酶1激动剂的例子包括白藜芦醇和SRT-1720。
本文中所使用的术语“降血脂药”是指除PPAR激动剂和贝特类以外的降低血液中的脂质低密度脂蛋白(LDL)和/或增加高密度脂蛋白(HDL)的物质。降血脂药的例子包括他汀类药物,例如阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀;烟酸;胆酸螯合剂,例如消胆胺、考来维仑和考来替泊;其他化合物,例如植物固醇、依折麦布、奥利司他和烟酸。
术语“能够降低二十六烷酸(C26:0)的循环水平的脂肪酸组合物”是指能够使二十六烷酸(C26:0)的循环水平降低的脂肪酸组合物,所述循环水平可以通过本领域技术人员已知的任何合适技术而测定。所述脂肪酸组合物的说明性非限制例包括罗伦佐油,所述罗伦佐油是由4份三油酸甘油酯和1份三芥酸甘油酯所组成,这些甘油酯是油酸和芥酸的三酰甘油形式并且由橄榄油和菜籽油制备。
在一个具体实施方式中,ALD治疗包括抗氧化剂化合物。在一个更具体的实施方式中,所述抗氧化剂化合物是N-乙酰半胱氨酸、硫辛酸和维生素E的组合。
芬戈莫德的使用
在第四方面,本发明涉及一种用于治疗和/或预防肾上腺脑白质营养不良的鞘氨醇-1-磷酸受体1抑制剂。
可替代地,本发明涉及鞘氨醇-1-磷酸受体1抑制剂在制备用于治疗和/或预防肾上腺脑白质营养不良的药物中的用途。
可替代地,本发明涉及一种用于治疗和/或预防受试对象中肾上腺脑白质营养不良的方法;所述方法包括向所述受试对象施用治疗有效量的鞘氨醇-1-磷酸受体1抑制剂。
术语“肾上腺脑白质营养不良”和“受试对象”以及它们的具体和优选实施方式已在前面作出了定义。
本文中所使用的术语“鞘氨醇-1-磷酸受体1抑制剂”或者“S1PR1抑制剂”是指抑制鞘氨醇-1-磷酸受体1的体内或体外活性的化合物,包括但不限于:拮抗剂、抑制性抗体、防止编码蛋白质和表达的基因表达的化合物和导致mRNA或蛋白质水平降低的化合物。在一个具体实施方式中,S1PR1抑制剂能够引起S1PR1的细胞内降解。术语“鞘氨醇-1-磷酸受体1”或“S1PR1”已在前面作出了定义。
本领域技术人员可以通过任何合适的测定方法(例如在EP2364976A1中所描述的测定方法)来判断一个具体化合物是否为S1PR1抑制剂。在一个具体实施方式中,S1PR1抑制剂能够引起体内或体外SP1受体活性的可检测下降(例如,通过诸如EP2364976A1中所述的测定方法测定的SP1受体活性降低至少10%。在一个具体实施方式中,S1PR1抑制剂能够降低S1P的循环水平。可以利用质谱法来测定S1P的循环水平,如前所述。在另一个具体实施方式中,S1PR1抑制剂能够减小外周淋巴细胞中S1PR1的表达水平。通过测量所述基因的信使RNA的水平或者由所述基因编码的蛋白质的水平,可以测定S1PR1的表达水平,如前所述。
S1PR1的抑制剂的说明性非限制例为以下:奥扎莫德、FTY720、AAL(R)、KRP-203、ceralifimod、ponesimod、辛波莫德、CYM-5442、RP-001、BAF312、ONO-4641、CS-0777、RPC-1063、SEW2871、VPC2309、VPC4416、W146、VPC25239、GSK2018682、芬戈莫德、其类似物、代谢物或衍生物或者其药学上可接受的盐。
在一个具体实施方式中,鞘氨醇-1-磷酸受体1抑制剂是芬戈莫德、其类似物、代谢物或衍生物或者其药学上可接受的盐。
本文中所使用的术语“芬戈莫德”或“FTY720”是指以下化学式的化合物:
芬戈莫德是鞘氨醇-1-磷酸(S1P)的类似物,并且被鞘氨醇激酶2(SPHK2)磷酸化为磷酸芬戈莫德。类似于S1P,磷酸芬戈莫德能够与鞘氨醇-1-磷酸受体1(S1PR1)结合,然后被内化。然后S1P受体被降解,由此防止细胞表面信号转导。因此,芬戈莫德引起S1P受体功能的间接拮抗作用。
本文中所使用的术语“类似物”是指与具有与所述化合物相似的生物化学活性的化合物在结构上衍生或同源的任何实体。在一个具体实施方式中,芬戈莫德类似物能够与鞘氨醇-1-磷酸受体(尤其是S1PR1)结合,并且促进其细胞内降解。芬戈莫德类似物的说明性非限制例包括辛波莫德、KRP-203、ponesimod、RPC-1063及在美国专利第8,673,982号中所描述的化合物。在一个具体实施方式中,芬戈莫德类似物选自辛波莫德、KRP-203、ponesimod和RPC-1063。在一个更具体的实施方式中,芬戈莫德类似物是辛波莫德。
术语“辛波莫德”或“BAF312”是指以下化学式的化合物:
术语“KRP-203”是指以下化学式的化合物:
术语“ponesimod”是指以下化学式的化合物:
术语“RPC-1063”是指以下化学式的化合物:
或者
本文中所使用的术语“衍生物”包括由给定化合物结构衍生化的实体,即已经历化学衍生化(例如取代或添加另一个化学基团从而改变其任何理化性质(例如溶解度或生物利用度,用于药学用途)的化学化合物。衍生物包括所谓的前体药物。
本文中所使用的术语“代谢物”是指通过酶促反应而形成的任何化合物,即通过其中酶参与的过程而合成的化合物。在一个具体实施方式中,芬戈莫德的代谢物是磷酸芬戈莫德。
术语“药学上可接受的盐”是指当向接受者施用时能够提供(直接地或间接地)如本文中所描述化合物的任何盐。优选地,本文中所使用的术语“药学上可接受的盐”表示由联邦政府或州政府的管理机构所批准的或者在美国药典或其他公认的药典中列出的用于动物和更具体地用于人类的盐。这些盐的制备可以通过在本领域中已知的方法而执行。
例如,芬戈莫德的药学上可接受的盐可以是酸加成盐、碱加成盐或金属盐,它们可以通过常规的化学方法由含有碱性或酸性基团的母体化合物而合成。通常,这种盐类是,例如,通过在水中或在有机溶剂中或在这两者的混合物中使游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸发生反应而制备。通常,非水介质(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈)是优选的。在一个具体实施方式中,药学上可接受的盐是酸加成盐。合适的盐的例子包括盐酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、乙酸盐、乳酸盐、丁酸盐、丙酸盐、硫酸盐、甲烷磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、硝酸盐、磺酸盐、草酸盐和/或琥珀酸盐。
在一个更具体的实施方式中,芬戈莫德的药学上可接受的盐是盐酸盐。
在一个具体实施方式中,鞘氨醇-1-磷酸受体1抑制剂,更具体地芬戈莫德、其类似物、代谢物或衍生物或者其药学上可接受的盐,不与神经递质受体调节剂共同施用。在一个更具体的实施方式中,神经递质受体调节剂选自苯托品、喷托维林、氯马斯汀、吲哚洛尔、异丙托铵、阿托品、GBR12935、Snc-80、BD-1047、沙美特罗、沙丁胺醇、三氟拉嗪或者其盐。在一个更具体的实施方式中,神经递质受体调节剂选自苯托品、氯马斯汀、沙美特罗、沙丁胺醇、三氟拉嗪或者其盐。在一个更具体的实施方式中,神经递质受体调节剂选自苯托品或其盐(例如,甲磺酰苯扎托品)。
在一个具体实施方式中,鞘氨醇-1-磷酸受体1抑制剂,更具体地芬戈莫德,其类似物、代谢物或衍生物或者其药学上可接受的盐,不与甲基乙二醛双(脒腙)(MGBG或米托胍腙)共同施用。本文中所使用的术语“甲基乙二醛双(脒腙)”或“MGBG”或“米托胍腙”是指催化亚精胺和多胺的合成的S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶(SAMDC、AMD-I)的竞争性多胺抑制剂。
在一个具体实施方式中,肾上腺脑白质营养不良选自成人肾上腺脊髓神经病(AMN)、脑型肾上腺脊髓神经病(cAMN)和肾上腺脑白质营养不良的儿童变体(cALD)。
肾上腺脑白质营养不良(ALD)可以在有或没有炎性脱髓鞘的情况下发生。在一个具体实施方式中,ALD是在没有炎性脱髓鞘的情况下发生。
本文中所使用的术语“治疗和/或预防”表示鞘氨醇-1-磷酸受体1抑制剂,更具体地为芬戈莫德、其类似物、代谢物或衍生物或者其药学上可接受的盐,或者包含鞘氨醇-1-磷酸受体1抑制剂,更具体地为芬戈莫德、其类似物、代谢物或衍生物或者其药学上可接受的盐的药物制剂的给药,用以保持罹患或有可能罹患肾上腺脑白质营养不良,优选地成人肾上腺脊髓神经病(AMN)、脑型肾上腺脊髓神经病(cAMN)或肾上腺脑白质营养不良的儿童变体(cALD)、更优选地肾上腺脊髓神经病(AMN)的患者的健康。所述术语还包括鞘氨醇-1-磷酸受体1抑制剂,更具体地芬戈莫德、其类似物、代谢物或衍生物或者其药学上可接受的盐,或者包含鞘氨醇-1-磷酸受体1抑制剂,更具体地芬戈莫德、其类似物、代谢物或衍生物或者其药学上可接受盐的药物制剂的给药,用以预防、改善或消除与肾上腺脑白质营养不良相关的一个或多个症状,优选地成人肾上腺脊髓神经病(AMN)、脑型肾上腺脊髓神经病(cAMN)或肾上腺脑白质营养不良的儿童变体(cALD),更优选地肾上腺脊髓神经病(AMN)。
术语药物或药理活性剂的“有效量”或“治疗有效量”表示提供期望效果的无毒的但充分量的药物或药理活性剂。在本发明的组合治疗中,组合物的一个组分的“有效量”是当结合所述组合物的其他组分使用时能够有效地提供期望效果的化合物的量。根据个体的年龄和一般情况、具体的一种或多种活性剂等,所述“有效量”将在受试对象与受试对象之间变化。因此,并非始终能够指定准确的“有效量”。然而,在任何个体的情况下,合适的“有效”量可由本领域技术人员通过常规实验而确定。
通常,鞘氨醇-1-磷酸受体1抑制剂,更具体地芬戈莫德、其类似物、代谢物或衍生物或者其药学上可接受盐的有效给药量将取决于病症的严重程度、或者年龄、体重或给药方式。在实践中,医生将决定最适合于罹患或有可能罹患肾上腺脑白质营养不良、优选地成人肾上腺脊髓神经病(AMN)、脑型肾上腺脊髓神经病(cAMN)或肾上腺脑白质营养不良的儿童变体(cALD),更优选地肾上腺脊髓神经病(AMN)的患者的实际剂量和给药方案。
在另一个方面,本发明涉及一种用于治疗和/或预防肾上腺脑白质营养不良的鞘氨醇-1-磷酸受体1抑制剂,更具体地芬戈莫德、其类似物、代谢物或衍生物或者其药学上可接受的盐;其中所将述鞘氨醇-1-磷酸受体1抑制剂,更具体地芬戈莫德、其类似物、代谢物或衍生物或者所述其药学上可接受的盐向已利用本发明的诊断方法作出诊断的患者进行给药。在一个具体实施方式中,在鞘氨醇-1-磷酸受体1抑制剂、更具体地芬戈莫德、其类似物、代谢物或衍生物或者其药学上可接受盐的给药之前,利用本发明的诊断方法对患者作出诊断。
药物组合物
在第五方面,本发明涉及一种药物组合物,在下文中称为本发明的药物组合物;所述药物组合物包含鞘氨醇-1-磷酸受体1抑制剂及选自抗氧化剂(选自α-硫辛酸、维生素E和N-乙酰半胱氨酸)、靶向线粒体的抗氧化剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、线粒体转换孔开放抑制剂、抗炎药物、PPAR激动剂、RXR激动剂、去乙酰化酶1激动剂、降血脂药物、能够降低二十六烷酸(C26:0)的循环水平的脂肪酸组合物和自噬激活剂中的一个或多个药物。
术语“鞘氨醇-1-磷酸受体1抑制剂,更具体地“选自α-硫辛酸、维生素E和N-乙酰半胱氨酸的抗氧化剂”、“靶向线粒体的抗氧化剂”、“组蛋白去乙酰化酶抑制剂”、“抗炎药物”、“PPAR激动剂”、“RXR激动剂、“去乙酰化酶1激动剂”、“降血脂药”和“能够降低二十六烷酸(C26:0)的循环水平的脂肪酸组合物”已在前面作出了定义。
在一个具体实施方式中,鞘氨醇-1-磷酸受体1抑制剂是芬戈莫德、其类似物、代谢物或衍生物或者其药学上可接受的盐。在一个具体实施方式中,芬戈莫德类似物选自辛波莫德、KRP-203、ponesimod和RPC-1063。在一个更具体的实施方式中,芬戈莫德类似物是辛波莫德。本文中所使用的术语“组合物”意指包括在相同或分开的药物配方中并且在相同时间或者在不同时间,将芬戈莫德、其类似物、代谢物或衍生物或者其药学上可接受盐,及前面所定义的其他治疗剂向罹患或有可能罹患肾上腺脑白质营养不良,优选地成人肾上腺脊髓神经病(AMN)、脑型肾上腺脊髓神经病(cAMN)或肾上腺脑白质营养不良的儿童变体(cALD)肾上腺脑白质营养不良,更优选地肾上腺脊髓神经病(AMN)的患者进行给药。
组合药物可以同时、一个接着一个或者在一个组合单位剂型中单独地给药或者在两个分开的单位剂型中给药。所述单位剂型也可以是固定的组合。
同时用药(给药)可以,例如,以含有两个或更多有效成分的一个固体组合的形式而进行,或者通过同时地施用独立配制的两个或更多的有效成分而进行。
序贯用药(给药)优选地表示组合物的一个(或多个)组分在一个时间点给药而其他组分在不同时间点(亦即以时间交错的方式)给药,优选地使得所述组合物显示与独立给药的单个化合物相比更高的效率。
单独用药(给药)优选地表示将组合物的各组分彼此独立地在不同时间点进行给药。
在本发明的一个优选实施方式中,鞘氨醇-1-磷酸受体1抑制剂、更具体地芬戈莫德、其类似物、代谢物或衍生物或者其药学上可接受的盐及其他药物构成了相同组合物的部分。
在另一个优选实施方式中,鞘氨醇-1-磷酸受体1抑制剂,更具体地芬戈莫德、其类似物、代谢物或衍生物或者其药学上可接受的盐及其他药物是以用于在相同时间或者在不同时间给药的单独组合物的形式而提供。
在一个具体实施方式中,药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
术语“药学上可接受的辅料”是指与有效成分一起给药的稀释剂、佐剂、载体或媒介物。
这种药用辅料可以是无菌液体,例如水和油类(包括石油、动物、植物或合成来源的油,例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等)。优选使用水或水溶液、盐水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液作为载体,尤其是用于可注射溶液,另外还包括缓冲剂、等渗剂或能够增加溶解度的试剂。合适的药物载体在E.W.马丁编著的《雷明登药学大全(Remington'sPharmaceutical Sciences)》或者“Tratado de Farmacia Galenica”,C.Faull i Trillo、Luzan 5,S.A.编著,1993年中有描述。
本发明的药物组合物可采用不同的剂型给药。药物组合物的例子包括:用于口服、局部或胃肠外给药的任何固体(片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂等)或液体(溶液剂、悬浮剂、糖浆剂或乳剂)组合物。
在一个优选实施方式中,药物组合物采用口服剂型。药物组合物的口服剂型可以是固体或液体。用于口服给药的合适剂型可以是片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂或溶液剂。优选地,药物组合物是选自片剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型;更优选地片剂。
固体口服药物组合物可包含在本领域中已知的常规辅料,例如粘合剂,如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮;填充剂,例如乳糖、食糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸;压片润滑剂,例如硬脂酸镁;崩解剂,例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙酸淀粉钠、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素或微晶纤维素;或者药学上可接受的湿润剂,例如十二烷基硫酸钠。优选地,辅料选自乳糖一水合物、羟丙基纤维素、羧基甲基纤维素钙和硬脂酸镁。
所述固体口服组合物可通过混合、填充或压片的常规方法而制备。重复的混合操作可用于使活性剂分布于使用大量填充剂的整个组合物中。这种操作在本领域中是常规操作。例如,可通过湿法或干法制粒并且任选地根据在常规药学实践中熟知的方法进行包衣(尤其是肠溶包衣)而制备片剂。
在另一个方面,本发明涉及用于治疗和/或预防肾上腺脑白质营养不良的本发明的药物组合物。可替代地,本发明涉及本发明的药物组合物在制备用于治疗和/或预防肾上腺脑白质营养不良的药物中的用途。可替代地,本发明涉及一种用于治疗和/或预防受试对象中肾上腺脑白质营养不良的方法;所述方法包括将治疗有效量的本发明的药物组合物向所述受试对象进行给药。
在一个具体实施方式中,肾上腺脑白质营养不良选自成人肾上腺脊髓神经病(AMN)、脑型肾上腺脊髓神经病(cAMN)和肾上腺脑白质营养不良的儿童变体(cALD)。
肾上腺脑白质营养不良(ALD)可以在有或没有炎性脱髓鞘的情况下发生。在一个具体实施方式中,ALD是在没有炎性脱髓鞘的情况下发生。
在另一个方面,本发明涉及用于治疗和/或预防肾上腺脑白质营养不良的本发明的药物组合物;其中将所述药物组合物向已利用本发明的诊断方法作出诊断的患者进行给药。在一个具体实施方式中,在本发明药物组合物的给药之前,利用本发明的诊断方法对患者作出诊断。
实施例1:在取自AMN患者的外周单核细胞中鞘氨醇-2-磷酸激酶和鞘氨醇-1-磷酸受体1水平提高
在图1A中,本发明人在AMN患者的外周血单核细胞中进行了Q-PCR实验,以鉴定SPHK2(鞘氨醇激酶2)和S1PR1(鞘氨醇-1-磷酸受体)的提高,这两个酶控制鞘氨醇-1-磷酸的合成,从而发现它们在AMN患者中提高。在图1B中,本发明人利用HPLC/ESI-Q-TOF法测量了AMN患者血浆中鞘氨醇-1-磷酸的水平。在AMN患者中,鞘氨醇-1-磷酸(S1P)的水平异常提高,从而强调了促炎性S1P途径的上调。这个结果构成使用S1P途径抑制剂(例如芬戈莫德、芬戈莫德类似物、代谢物、衍生物和类似分子)来治疗AMN以及X-ALD的强有力的理论基础。
此外,图1B中的实验表明使用抗氧化剂(N-乙酰半胱氨酸、维生素E和硫辛酸)组合的3个月治疗能够使S1P的水平正常化,从而表明以前未报道的这一途径在X-ALD中的氧化还原依赖性。
实施例2.改变的糖脂质和甘油磷脂信号转导驱动肾上腺脊髓神经病中的炎症级联反应
本发明人着手通过对从患者和对照受试对象中所获得的外周血单核细胞和血浆进行代谢组学/脂质组学分析而鉴定AMN的分子特征。利用整合生物信息学分析,将结果与来自Abcdl-小鼠模型的脊髓的转录组学数据在疾病进展的不同阶段加以合并。准确地确定了随后利用独立的互补技术通过实验而验证的若干失调的关键途径。
在取自AMN患者的血浆和外周血单核细胞中的代谢组学和脂质组学分析
从AMN患者及健康的性别和年龄匹配的对照受试对象中采集了血浆和外周血单核细胞。
利用使用质谱法的脂质组学和代谢组学分析来表征它们的分子谱。因为没有用于代谢物提取的单一通用方法,所以利用两个独立的方案对从极性(代谢组学)到非极性(脂质组学)分子的大范围分子进行评估。因此,为了表征血浆和外周血单核细胞中的AMN相关变化,进行了使用LC-Q-TOF系统的非靶向代谢组学和脂质组学分析。
就血浆而言,利用存在于相同组内的至少50%样本(分别来自代谢组学和脂质组学分析的3008和5579)中的分子特征,进行了聚类分析。所述方法表明AMN是决定血浆的代谢组学和脂质组学谱的主要因素。为了进一步研究对照受试对象与AMN个体之间的代谢差异,采用多变量统计分析,包括PCA(无监督技术)和PFS-DA(监督技术)。两种技术均揭示了AMN特异性血浆代谢组学和脂质组学特征。血浆样本的统计分析表明包含代谢物和脂质物种的348个分子在基因型之间显著不同,并且鉴定了部分的这些分子。
表9.在肾上腺脊髓神经病与对照(CTL)受试对象之间血浆分子有统计学显著性差异。所有辨别基于准确的质量和保留时间而得到确认。
*这些辨别是基于准确的质量、保留时间和MS/MS图谱。由对数转换的原始强度计算1倍变化。采用Student's t-检验,p<0.05,以及Benjamini-Hochberg多重检验校正。
途径分析与具有推定鉴定的分子结合,揭示了若干个靶点,包括脂质驱动的炎症相关途径,例如神经酰胺降解和鞘磷脂代谢。
在AMN与对照受试对象之间,参与胆汁酸生物合成途径的代谢物(胆酸、甘氨胆酸和5-β-胆甾烷-3α,7α,12α-三醇)显著地不同,在外周血单核细胞(PBMC)分析中也有相同发现。在AMN组中也发现了三种游离脂肪酸(正己酸、二十碳五烯酸和十六烷二酸)的水平降低(表9)。最终,在取自AMN患者的样本中,牵涉到神经传递的琥珀酸半醛(其是γ-氨基丁酸的分解代谢中的中间产物)上调。
采用与血浆分析类似的方法,我们观察到与脂质组学特性相比,PBMC代谢组学特性在各组之间可以更好地辨别。统计分析表明在各组之间793个分子具有显著性差异。
表10.在肾上腺脊髓神经病与对照(CTL)受试对象之间外周血液单核细胞分子具有统计学显著性差异。所有辨别基于准确的质量和保留时间而得到确认。这些识别是基于准确质量、保留时间和MS/MS谱。a,b,c:具有不同保留时间的等压分子。由对数转换的原始强度计算倍数变化。就代谢组学和脂质组学而言,采用Student's t-检验,p<0.05,以及Benjamini-Hochberg多重检验校正。
表10列出了具有推定鉴定的分子。显著地,与对照样本相比,AMN PBMC样本中存在有较高浓度的组胺,并且次黄嘌呤(黄嘌呤氧化酶的产物)也以提高的水平存在。从而支持如下意见:在AMN中存在受干扰的胆汁酸代谢,在AMN患者的PBMC样本中5β-胆甾烷-3α,7α,12α,26-四醇水平与对照样本中相比显著较高。有趣的是,在AMN患者中,糖脂质例如乳糖神经酰胺(LacCer)、及大部分的甘油磷脂酰乙醇胺途径代谢物(磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺和CDP乙醇胺)及甘油三酯水平提高(表10)。使用Consensus-Path平台对具有推定鉴定的分子的途径分析揭示了若干个节点,这些节点包括由生物活性脂质途径所驱动的促炎症级联反应,例如神经酰胺降解、鞘磷脂代谢和类花生酸生物合成(包括来自白三烯、前列腺素和血栓素亚家族的代谢物)。总体来说,所有经确认的代谢物绝大多数可以与炎症和/或氧化还原平衡相关。
在X-ALD中“组学”数据的整合分析
接下来,将代谢组学和脂质组学结果与来自Abcd1-小鼠的脊髓转录物组数据整合,旨在发现在不同种属和细胞类型中疾病的核心分子足迹,这可能具有疾病发病机制的相关性。在PBMC和血浆中对3.5、12和22个月大的X-ALD小鼠脊髓的转录物组与AMN患者的代谢组之间的常见失调途径进行了分析。三个共有的失调途径包括:(i)脂质和脂蛋白的代谢、(ii)GPCR(G蛋白偶联受体)的信号转导和(iii)鞘脂代谢。在血浆中途径(i)和(ii)也失调。为了精确观察代谢反应,利用来自Kegg(http;//www.genome.jp/kegg-bin/show_pathway?map01100v)的代谢图建立本发明人自己的AMN代谢组图。所述整合分析方法获得若干个干扰的节点,其中来自Abcd1-小鼠脊髓的酶的表达及其反应产物或底物(来自AMN患者的血浆或PBMC)的走向趋向相同的方向。确认了酶代谢物对的协同失调的四个区域。第一个是利用β-1,4-半乳糖基转移酶(B4GALT6)由葡糖苷神经酰胺合成乳糖神经酰胺(LacCer)。这种酶的表达在转录组学分析中以及在脊髓中的Q-PCR验证性测定中提高(图2A)。第二个节点强调了甘油磷脂代谢的失调,其中以CDP乙醇胺作为底物,磷脂酰乙醇胺作为产物,乙醇胺磷酸转移酶CEPT1作为催化酶。此外,磷脂酰乙醇胺由磷脂酰丝氨酸合成酶转化为磷脂酰丝氨酸。CEPT1还通过将磷酸胆碱从CDP胆碱转移到二酰甘油来催化磷脂酰胆碱合成的最后一步。所形成的磷脂酰胆碱被钙非依赖性胞浆型磷脂酶2γ、cPLA2γ(PLA2G4C)代谢成花生四烯酸。这是将甘油磷脂水解而产生游离脂肪酸和溶血磷脂的酶家族,游离脂肪酸和溶血磷脂两者起信号转导分子形成中的前体和炎症过程的第二信使(例如类花生酸和二酰甘油)的作用。在脊髓的转录组学分析中Pla2g4c和Cept1两者的转录均提高,并且已在生命中非常早期、在3个月龄时(图2A)进行的Abcd1脊髓的验证性Q-PCR分析中得到确认(图2A)。协同失调的第三个区域是在由视黄醇(维生素A)生物合成视黄酸的途径中利用视黄醇脱氢酶11(RDH11)形成视黄醛。在AMN患者的单核细胞(图2B)和在Abcd1-小鼠的脊髓中(图2A)的验证性Q-PCR分析中,所述视黄醛的增加与在Abcd1-脊髓的转录物组中Rdh11转录水平的表达提高相关。RDH11是由固醇调节元件结合蛋白(SREBPs)所诱导的膜结合酶,并且被推荐用于减少(除了视黄醛之外)其他有毒的脂肪醛,例如已在人类X-ALD样本中发现的氧化产物4-羟基壬烯醛(4-HNE)。RDH11功能障碍导致牵涉到脑和视网膜发育的人体症状,这强调了酶的重要性。第四个节点重点是放在胆汁酸的生物合成上,并且具有较低水平的胆酸和甘氨胆酸,胆酸和甘氨胆酸是过氧化物酶体β-氧化的最终产物。这与在Abcd1-小鼠脊髓中过氧化物酶体双功能蛋白和消旋酶AMACR酶的失调表达一致。在相同途径的上游,我们发现在胆汁酸合成途径中5-β-胆甾烷-3α,7α,12α三醇和5β-胆甾烷3α,7α,12α,26四醇、胆固醇中间体的蓄积。催化从5-β-胆甾烷3α,7α,12α-三醇到5β-胆甾烷-3α,7α,12α,26-四醇的氧化步骤的酶是固醇27羟化酶(CYP27A1),所述酶是细胞色素P450超家族的线粒体成员。正如在脊髓的转录物组学分析中所预测,CYP27A1转录水平在PBMC中提高(图2B)。值得注意的是,所述酶的失活导致脑腱黄瘤病(OMIM 213700),这是与中枢性脱髓鞘、共济失调和痉挛性截瘫相关的罕见的常染色体隐性遗传性脂质贮积症。另外,观察到脂肪酸代谢(合成和氧化)的若干酶在转录物组分析中失调,包括乙酰辅酶A酰基转移酶2(线粒体3-氧酰基辅酶A硫解酶)(Acaa2);乙酰辅酶A羧化酶α(Acaca);酰基辅酶A脱氢酶;短链/支链(Acadsb);羟酰基辅酶A脱氢酶(Hadh);和羟酰基辅酶A脱氢酶/3-酮脂酰辅酶A硫解酶/烯酰辅酶A水合酶(三功能蛋白)、α亚基(Hadha)。一般认为,代谢组学所鉴定的若干脂肪酸(例如己酸和十四烷酸)水平的伴随改变也具有相关性,尽管它们在原来的Kegg图中未显示。
取自AMN患者的血液中的炎症和氧化应激
为了验证来源于组学数据的整合分析的假设,针对控制炎症级联反应的失调的鞘糖脂和甘油磷脂代谢,采用了若干种互补方法。这些包括:(i)用于评价血浆中的炎症的脂质介质和脂质过氧化标志物(主要是花生四烯酸的衍生物)的定量质谱板(Biocrates);(ii)用于测量PBMC中炎性细胞因子及其同源受体的表达的Q-PCR阵列;和(iii)采用MILLIPLEXTM技术鉴定血浆中脂肪因子和细胞因子的的免疫测定。Biocrates MS/MS分析确定AMN样本中花生四烯酸代谢物的三个炎症产物提高:类花生酸血栓素B2及12-和15-羟基二十碳四烯酸(TXB2、12S-HETE和15S-HETE)(图2C)。作为花生四烯酸代谢的产物,例如白三烯B4、l-棕榈酰-2-油酰基甘油-3-磷酸胆碱、4-羟基-2-壬烯醛(4-HNE)、15-SHETE和9/13-HODE是过氧化物酶体增殖物激活受体PPARα、PPARβ/δ和PPARγ的强配体,利用Q-PCR对这些脂质代谢和炎症的主控调节因子的表达进行了分析。结果表明,在取自AMN患者的PBMC中PPARβ/δ而非PPARα或PPARγ上调(图2B),12个月龄时在Abcd1-脊髓中PPARγ下降(图2A)。
接下来本发明人着手调查将强调由“组学”整合分析所提示的炎症过程的细胞因子的相关水平。采用Milliplex技术可以观察到在取自AMN患者的血浆中(图2D)一些炎性细胞因子(HGF、IF6、IF8、MCP-1和TNFα)的水平提高并且脂连蛋白的水平降低。这是对AMN血浆中明显的促炎症特性的提示。后者脂肪因子是由新发现的,具有神经变性相关性的脂肪组织所分泌的抗炎激素,我们也发现了脂肪因子在Abcd1-小鼠模型的血浆中的降低。接下来,对若干细胞因子及其受体在取自AMN患者的外周血单核细胞中的表达进行了检查。使用细胞因子阵列,显示在取自AMN患者的PBMC中,参与辅助性T1细胞(Th1)(促炎症)和/或Th2(更具保护性)极化的若干分子被提高(图3A)。通过使用靶向Q-PCR补全炎症特性数据用以评价细胞因子信号转导抑制因子(SOCS)和信号转导子与转录激活子(STAT)家族(STAT1、STAT6和SOCS3)的成员的表达(图3B)。除了控制炎性细胞因子的表达外,SOCS和STAT家族基因还控制Th细胞朝向Th1、Th2或Th17表型的极化,因而在具有自分泌和旁分泌免疫调节能力的适应性免疫应答中起关键的作用。有趣的是,在取自AMN患者的PBMC中,发现驱动免疫细胞的促炎症Thl分化应答的STAT1被上调,而参与Th2成熟的SOCS3和STAT6连同IL4也具有提高的水平(图3B)。PBMC的细胞因子谱表达显示通过IL36途径(IL36A、IL36B和IL36G)对炎症的活化,而不是典型的IL1/TNFα/IL6途径。此外,也检测到Th2标志物(图3A)IL9/IL9R以及IL4、IL5/IL5R、IL10和IL13的上调。总之,AMN患者中的细胞因子基因谱并非强烈地指向Th1、Th17或Th2应答,但却是更普遍的炎症失衡的提示。
实施例3:芬戈莫德和辛波莫德在Abcd1-/Ahcd2-/-小鼠中的治疗效果
方法
运动测试
踏旋器测试
踏旋器装置包括速度和斜率不同的变速带。
电网位于皮带的后部,每当小鼠从皮带上掉落时,在电网上对其施加足部电击(0.2mA)。踏旋器装置(Panlab,西班牙巴塞罗那)包括密闭于有机玻璃室中的在速度(5至150cm/s)和斜率(0-25°)方面变化的皮带(50cm长,20cm宽)。对从皮带上掉落的潜伏时间(电击时间,单位:秒)和受电击的次数进行了测量。将小鼠放置在已经移动的皮带的背离电网的方向上并且与皮带运动方向相反。因此,为了避免足部电击,小鼠不得不向前运动。
在一天的时间段中,在五次试验中对小鼠进行了评估。在第一次试验中,将皮带速度设定在20cm/s并且将斜度设定在5°。在第二次和第三次试验中,皮带速度为10cm/s并且分别将斜度增加到10°和20°。然后,就第四次和第五次试验而言,将斜度维持在20°并将皮带速度分别增加到20cm/s和30cm/s。就前三个试验而言,小鼠跑1分钟。就第四次和第五次试验而言,实验的时间分别为3分钟和7分钟。在各测试之间的时间间隔分别为1分钟、1分钟、5分钟和20分钟。当小鼠以增速到20cm/秒的速度和20°斜率经历连续试验时,在WT与Abcd1-/Abcd2-/-小鼠之间未检测到从一个时间段到另一个时间段的差异。然而,当皮带速度增加到30cm/秒且斜率为20°时,在Abcd1-/Abed2-/-小鼠与对照组之间检测出了差异,因为这项任务需要更大的协调性。因此,这些情况被选择用来评价芬戈莫德和辛波莫德的效果。
就所有组而言,训练期的表现是正常的,表明已完成正确的技能获取(数据未示出)。将电击时间和电击次数之间的比率用作运动缺失指数(locomotor deficit index)。
水平杆穿越测试
使用长度为100cm,宽度(直径)为2cm的木杆进行杆穿越试验。所述杆的宽度仅足以让小鼠站在上面并且它们的后足搭在边缘上,使得任何微小的侧向失足都将导致滑落。将杆从台面提高50cm,使得动物不会跳离,但当小鼠从杆上掉落时也不会受伤。将小鼠置于杆的一端上并且预期穿越到另一端。为了消除作为滑落原因的任务新奇性,在测试期的前一天和测试期开始时,在杆上对所有动物进行了四次试验。在实验期中,在四次连续的试验中,对后足侧向滑落和从杆上掉落的次数进行了计数。如果一个动物掉落,则在其掉落的点处将其放回到杆上并让其完成任务。在各动物经过之后,用乙醇清洗杆。
统计分析
数据是以均值±标准偏差(SD)的形式给出。利用Student's t-检验或者单因素方差分析接着在验证常态之后利用Tukey HSD事后分析(*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001)确定显著性差异。统计分析使用软件程序SPSS 12.0执行。
结果
在芬戈莫德和辛波莫德治疗后,利用踏旋器和杆穿越实验对X-ALD的最常用模型(Abcd1-/Abcd2-/-敲除小鼠)的运动缺失进行了评估,如前所述(莫拉托等人,Cell DeathDiffer.2015年11月;22(11):1742-53;莫拉托等人,巴林.2013年8月;136(Pt8):2432-43)(参见图4)。在踏旋器实验中,双敲除小鼠显示出比WT小鼠更长的电击时间和更多的电击。明显地,在为期4个月的芬戈莫德和辛波莫德治疗后,所述比率与WT比率没有区别(图4A)。在杆穿越实验中,双敲除突变体小鼠常常不能保持平衡,并且显示出更大的从杆上滑落的倾向和更长的到达在杆相反端的平台的潜伏时间。在芬戈莫德和辛波莫德治疗后,滑落的次数和穿越杆所需的时间也被归一化(图4B)。总的来说,这些数据表明芬戈莫德和辛波莫德治疗阻止了在X-ALD小鼠中所出现的疾病的进展。
实施例4:在AMN患者中在重度表型与中度表型之间生物标志物水平的差异
表12:在使用抗氧化剂的II期临床试验中所包含的13名AMN患者中在重度表型与中度表型之间差异表达的生物标志物。如EDSS和6MWT参数评估,脂连蛋白和CXCL9水平在具有中度表型的患者中较低,而在影响较严重的患者中则较高。IL36A显示出不同的特性,在中度表型患者中有更大的提高。EDSS是痉挛状态的临床评分;6MWT是测量在6分钟内行走距离的临床试验。利用单尾配对t-检验或单尾Wilcoxon符号秩检验对数据进行分析。在ClinicalTrial.gov(NCT01495260)上对试验进行注册。
表13:作为使用惩罚性回归方法的严重性预测因子的最佳生物标志物组合。皮尔森相关系数为模型预测准确度的均值。
将使用Imtest包的似然比检验应用于辨别利用惩罚回归方法从混淆变量(例如年龄和治疗前6mtWT行走的距离)中所选择变量的影响(http://cran.rproject.org/doc/Rnews/)。作为测试模型,广义线性回归是使用选定的变量对减少(或无效)的嵌套模型,只使用年龄和6mfWT。通过计算受试者工作特征(ROC)曲线的曲线下面积(AUC),评估了辨别X-ALD与对照受试者的能力。R中的pROC包是用于计算AUC及其标准误和95%置信区间。所有的统计分析是在R编程环境中使用Bioconductor包进行的。使用在治疗前和6个月治疗后所测量的变量,显示出在预测的6mtWT与测定结束后所测量的实际6mtWT之间具有强相关性。治疗前12S-HETE和脂连蛋白的水平的组合是治疗前表型的严重程度的预测指标。治疗后15S-HETE的水平是治疗后表型的严重程度的预测指标(其改善或缺乏)。治疗前与治疗后MCP-1水平的比率是对治疗的响应的预测指标。在ClinicalTrial.gov(NCT01495260)上对试验进行注册。
所有的统计分析是在R编程环境中使用Bioconductor包进行的。
实施例5:抗氧化剂治疗对炎症标志物的影响
表14:抗氧化剂治疗对炎症标志物的影响。与治疗前相比,在6个月抗氧化剂治疗后炎症标志物TNF、IL8、新蝶呤、12S-HETE、15S-HETE、TXB2、IFNA2、IL4、IL36A、CCR3显著降低及保护性细胞因子脂连蛋白、IL10和CXCL9提高。利用单尾配对t-检验或者单尾Wilcoxon符号秩检验(n=11名个体患者)进行了分析。在ClinicalTrial.gov(NCT01495260)上对试验进行注册。
实施例6:基于生物标志物水平的预测性AMN模型的准确度
为了支持所提出的作为AMN的潜在生物标志物的分子的有效性,通过使用Metaboanalist平台进行受试对象工作特征(ROC)曲线分析(Xia,J.,Sinelnikov,I.,Han,B.,和Wishart,D.S.(2015)MetaboAnalyst3.0making metabolomics moremeaningful.Nucl.Acids Res.43,W251-257)。通过使用存在于细胞溶解物和血浆中的正离子和负离子代谢物应用所述平台。结果显示鞘氨醇-1-磷酸的ROC曲线下面积为0.976(95%置信区间,从现在的CI0.882-1),从而证明了其用于此目的的潜能。如基于上述测量的计算,用内标进行调整的、在鞘氨醇-1-磷酸的规定的m/z值和保留时间处的21900ms的最佳截断值计数,导致100%的敏感度(或100%的真阳性率)及84%的特异度(15.4%的假阳性率)。
通过采用交叉验证分析(100,通过采用线性矢量支持法),公开了大部分的样本被正确地归类,仅一个对照样本被归入AMN组。此外,基于100次交叉验证的平均准确度为0.892(接近90%的准确度),并且保持数据的准确度为0.8。
为了评估是否需要其他变量来提高模型的整体质量,采用数据库中存在的其他生物标志物进行类似的测试。使用平衡亚采样通过蒙特卡洛交叉验证(MCCV),生成了ROC曲线。在各MCCV中,三分之二(2/3)的样本被用于评估特征重要性。然后,将前面2、3、5、10…100(max)个重要变量用于建立分类模型,在剩下的1/3样本中对所述模型进行验证。多次重复所述步骤从而计算各模型的性能和置信区间。将线性支持向量机方法(SVM)选作分类方法,并且将软件内置支持向量机方法作为特征排序方法。
通过使用发现数据集中存在的其他变量(参见表15中关于所提出的生物标志物的预测ROC值),能够设计出具有高准确度的模型(含有2个变量的模型的AUC:0.95CI 0.75-1;含有3个变量:0.976CI 0.764-1;含有5个变量:0.986CI 0.827-1;含有10个变量:0.999CI1-1)。
表15.ROC面积值,提出的代谢组学和脂质组学标志物的ROC面积值的95%置信区间,连同在此截断值处的最佳截断和敏感度和特异度值,基于被分析群体的数据。
因此,使用10个潜在生物标志物的多变量模型达到100%的准确度。类似地,通过采用交叉验证分析(100,通过采用线性矢量支持法),公开了100%的样本被正确地归类。
在对其他变量的引入是否可以提高预测准确度的评估中,结果表明采用2变量模型到44变量模型的准确度得到提高(从89.8%提高到99.2%)。
通过考虑,例如,2变量系统中包括哪些变量,证明了鞘氨醇-1-磷酸和TAG(63:2)是显示最高准确度的2个变量。
Claims (20)
1.一种用于诊断受试对象中肾上腺脑白质营养不良的方法,包括在来自所述受试对象的样本中测定选自由以下组成的群组的值:
鞘氨醇-1-磷酸的水平,
鞘氨醇-2-磷酸激酶的表达水平,
鞘氨醇-1-磷酸受体的表达水平,
脂连蛋白的表达水平,
新蝶呤的水平,
如在表1中定义的至少一个标志物的水平,
如在表2中定义的至少一个标志物的水平,
如在表3中定义的至少一个标志物的水平,
如在表4中定义的至少一个标志物的水平,
如在表5中定义的至少一个标志物的表达水平,
如在表6中定义的至少一个标志物的水平,
如在表7中定义的至少一个标志物的表达水平,以及
如在表8中定义的至少一个标志物的表达水平;
其中,相对于参考值,
鞘氨醇-1-磷酸的水平的提高,
鞘氨醇-2-磷酸激酶的水平的提高,
鞘氨醇-1-磷酸受体的水平的提高,
脂连蛋白的表达水平的降低,
新蝶呤的水平的提高,
如在表1中定义的至少一个标志物的水平的提高,
如在表2中定义的至少一个标志物的水平的降低,
如在表3中定义的至少一个标志物的水平的提高,
如在表4中定义的至少一个标志物的水平的降低,
如在表5中定义的至少一个标志物的表达水平的提高,
如在表6中定义的至少一个标志物的水平的提高,
如在表7中定义的至少一个标志物的表达水平的提高,
和/或
如在表8中定义的至少一个标志物的表达水平的提高
指示所述受试对象罹患肾上腺脑白质营养不良,
其中,如果所述值是肿瘤坏死因子A的表达水平,那么所述肾上腺脑白质营养不良是在没有炎性脱髓鞘的情况下发生。
2.一种用于监测罹患肾上腺脑白质营养不良的受试对象中肾上腺脑白质营养不良的进展的方法,包括在来自所述受试对象的样本中测定选自由以下组成的群组的值:
鞘氨醇-1-磷酸的水平,
鞘氨醇-2-磷酸激酶的表达水平,
鞘氨醇-1-磷酸受体的表达水平,
脂连蛋白的表达水平,
新蝶呤的水平,
如在表1中定义的至少一个标志物的水平,
如在表2中定义的至少一个标志物的水平,
如在表3中定义的至少一个标志物的水平,
如在表4中定义的至少一个标志物的水平,
如在表5中定义的至少一个标志物的表达水平,
如在表6中定义的至少一个标志物的水平,
如在表7中定义的至少一个标志物的表达水平,以及
如在表8中定义的至少一个标志物的表达水平;
其中,相对于在更早的时间点在来自相同受试对象的样本中所测定的值,
鞘氨醇-1-磷酸的水平的提高,
鞘氨醇-2-磷酸激酶的水平的提高,
鞘氨醇-1-磷酸受体的水平的提高,
脂连蛋白的表达水平的降低,
新蝶呤的水平的提高,
如在表1中定义的至少一个标志物的水平的提高,
如在表2中定义的至少一个标志物的水平的降低,
如在表3中定义的至少一个标志物的水平的提高,
如在表4中定义的至少一个标志物的水平的降低,
如在表5中定义的至少一个标志物的表达水平的提高,
如在表6中定义的至少一个标志物的水平的提高,
如在表7中定义的至少一个标志物的表达水平的提高,
和/或
如在表8中定义的至少一个标志物的表达水平的提高
指示所述肾上腺脑白质营养不良恶化;
或者其中,相对于在更早的时间点在来自相同受试对象的样本中所测定的值,
鞘氨醇-1-磷酸的水平的降低,
鞘氨醇-2-磷酸激酶的水平的降低,
鞘氨醇-1-磷酸受体的水平的降低,
脂连蛋白的表达水平的提高,
新蝶呤的水平的降低,
如在表1中定义的至少一个标志物的水平的降低,
如在表2中定义的至少一个标志物的水平的提高,
如在表3中定义的至少一个标志物的水平的降低,
如在表4中定义的至少一个标志物的水平的提高,
如在表5中定义的至少一个标志物的表达水平的降低,
如在表6中定义的至少一个标志物的水平的降低,
如在表7中定义的至少一个标志物的表达水平的降低,
和/或
如在表8中定义的至少一个标志物的表达水平的降低
指示所述肾上腺脑白质营养不良改善。
3.一种用于监测在罹患肾上腺脑白质营养不良的受试对象中肾上腺脑白质营养不良治疗的效果的方法,包括在来自所述受试对象的样本中测定选自由以下组成的群组的值:
鞘氨醇-1-磷酸的水平,
鞘氨醇-2-磷酸激酶的表达水平,
鞘氨醇-1-磷酸受体的表达水平,
脂连蛋白的表达水平,
新蝶呤的水平,
如在表1中定义的至少一个标志物的水平,
如在表2中定义的至少一个标志物的水平,
如在表3中定义的至少一个标志物的水平,
如在表4中定义的至少一个标志物的水平,
如在表5中定义的至少一个标志物的表达水平,
如在表6中定义的至少一个标志物的水平,
如在表7中定义的至少一个标志物的表达水平,以及
如在表8中定义的至少一个标志物的表达水平;
其中,相对于在给予所述治疗之前测定的值,
鞘氨醇-1-磷酸的水平的提高,
鞘氨醇-2-磷酸激酶的水平的提高,
鞘氨醇-1-磷酸受体的水平的提高,
脂连蛋白的表达水平的降低,
新蝶呤的水平的提高,
如在表1中定义的至少一个标志物的水平的提高,
如在表2中定义的至少一个标志物的水平的降低,
如在表3中定义的至少一个标志物的水平的提高,
如在表4中定义的至少一个标志物的水平的降低,
如在表5中定义的至少一个标志物的表达水平的提高,
如在表6中定义的至少一个标志物的水平的提高,
如在表7中定义的至少一个标志物的表达水平的提高,
和/或
如在表8中定义的至少一个标志物的表达水平的提高
指示所述治疗无效;
或者其中,相对于在给予所述治疗之前测定的值,
鞘氨醇-1-磷酸的水平的降低,
鞘氨醇-2-磷酸激酶的水平的降低,
鞘氨醇-1-磷酸受体的水平的降低,
脂连蛋白的表达水平的提高,
新蝶呤的水平的降低,
如在表1中定义的至少一个标志物的水平的降低,
如在表2中定义的至少一个标志物的水平的提高,
如在表3中定义的至少一个标志物的水平的降低,
如在表4中定义的至少一个标志物的水平的提高,
如在表5中定义的至少一个标志物的表达水平的降低,
如在表6中定义的至少一个标志物的水平的降低,
如在表7中定义的至少一个标志物的表达水平的降低,
和/或
如在表8中定义的至少一个标志物的表达水平的降低
指示所述治疗有效。
4.根据权利要求3所述的方法,其中,所述治疗包括抗氧化剂化合物。
5.根据权利要求4所述的方法,其中,所述抗氧化剂化合物是N-乙酰半胱氨酸、硫辛酸和维生素E的组合。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法,其中,所述肾上腺脑白质营养不良在没有炎性脱髓鞘的情况下发生。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法,其中,所述样本是含有外周单核细胞的样本。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法,其中,所述肾上腺脑白质营养不良选自由成人肾上腺脊髓神经病(AMN)、脑型肾上腺脊髓神经病(cAMN)和肾上腺脑白质营养不良的儿童变体(cALD)组成的群组。
9.一种用于治疗和/或预防肾上腺脑白质营养不良的鞘氨醇-1-磷酸受体1抑制剂。
10.用于根据权利要求9所述用途的鞘氨醇-1-磷酸受体1抑制剂,其中,所述抑制剂是芬戈莫德、其类似物、代谢物或衍生物,或者其药学上可接受的盐。
11.用于根据权利要求10所述用途的鞘氨醇-1-磷酸受体1抑制剂,其中,所述芬戈莫德类似物是辛波莫德。
12.用于根据权利要求9至11中任一项所述用途的鞘氨醇-1-磷酸受体1抑制剂,其中,所述肾上腺脑白质营养不良选自由成人肾上腺脊髓神经病(AMN)、脑型肾上腺脊髓神经病(cAMN)和肾上腺脑白质营养不良的儿童变体(cALD)组成的群组。
13.一种药物组合物,包括鞘氨醇-1-磷酸受体1抑制剂和选自由以下组成的群组的一种或多种药物:选自α-硫辛酸、维生素E和N-乙酰半胱氨酸的抗氧化剂、靶向线粒体的抗氧化剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、线粒体转换孔开放抑制剂、抗炎药物、PPAR激动剂、RXR激动剂、去乙酰化酶1激动剂、降血脂药物、能够降低二十六烷酸(C26:0)循环水平的脂肪酸组合物和自噬激活剂。
14.根据权利要求13所述的药物组合物,其中,所述鞘氨醇-1-磷酸受体1抑制剂是芬戈莫德、其类似物、代谢物或衍生物,或者其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求14所述的药物组合物,其中,所述芬戈莫德类似物是辛波莫德。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的药物组合物,用于肾上腺脑白质营养不良的治疗和/或预防。
17.用于根据权利要求16所述用途的药物组合物,其中,所述肾上腺脑白质营养不良选自由成人肾上腺脊髓神经病(AMN)、脑型肾上腺脊髓神经病(cAMN)和肾上腺脑白质营养不良的儿童变体(cALD)组成的群组。
18.用于根据权利要求9至12中任一项所述用途的鞘氨醇-1-磷酸受体1抑制剂或者用于根据权利要求16或17所述用途的药物组合物,其中,将所述抑制剂向已使用如权利要求1、2或5至10中任一项所定义的方法诊断的患者给药。
19.用于根据权利要求18所述用途的鞘氨醇-1-磷酸受体1抑制剂或药物组合物,其中,在所述抑制剂或所述药物组合物的给药之前,利用如权利要求1、2或5至10中任一项所定义的方法对所述患者进行诊断。
20.用于根据权利要求9至12所述的鞘氨醇-1-磷酸受体1抑制剂或者根据权利要求16或17所述用途的药物组合物,其中,所述肾上腺脑白质营养不良在没有炎性脱髓鞘的情况下发生。
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US20220072309A9 (en) * | 2011-05-09 | 2022-03-10 | Setpoint Medical Corporation | Vagus nerve stimulation to treat neurodegenerative disorders |
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US10583304B2 (en) | 2016-01-25 | 2020-03-10 | Setpoint Medical Corporation | Implantable neurostimulator having power control and thermal regulation and methods of use |
US11958805B2 (en) * | 2017-03-09 | 2024-04-16 | Novartis Ag | Solid forms comprising an oxime ether compound, compositions and methods of use thereof |
EP3668402A4 (en) | 2017-08-14 | 2021-05-19 | Setpoint Medical Corporation | VAGUS NERVOUS STIMULATION PRE-SCREENING TEST |
CN107362351B (zh) * | 2017-09-04 | 2020-11-10 | 上海市儿童医院 | Il-36r的拮抗剂在制备镇痛药物中的应用 |
WO2019068072A1 (en) * | 2017-09-29 | 2019-04-04 | The General Hospital Corporation | METHODS OF IDENTIFICATION AND TREATMENT OF ADRENOMYELONEUROPATHY (AMN) |
US11260229B2 (en) | 2018-09-25 | 2022-03-01 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Methods and apparatuses for reducing bleeding via coordinated trigeminal and vagal nerve stimulation |
KR102252167B1 (ko) * | 2018-11-22 | 2021-05-17 | 연세대학교 산학협력단 | X-연관 부신백질이영양증 진단용 바이오마커 조성물 |
WO2021236977A1 (en) | 2020-05-21 | 2021-11-25 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Systems and methods for vagus nerve stimulation |
FR3132910A1 (fr) * | 2022-02-24 | 2023-08-25 | Universite De Bourgogne | Methodes pour le pronostic et le suivi des leucodystrophies peroxysomales |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1355193A (zh) * | 2000-12-01 | 2002-06-26 | 复旦大学 | 一种新的多肽——肾上腺脑白质营养不良相关蛋白10.78和编码这种多肽的多核苷酸 |
US20140038949A1 (en) * | 2011-02-18 | 2014-02-06 | Irm Llc | Directed differentiation of oligodendrocyte precursor cells to a myelinating cell fate |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8673982B2 (en) | 2009-02-24 | 2014-03-18 | Novartis Ag | Ceramide-analogous metabolites |
US20100260755A1 (en) * | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Medicinova, Inc. | Ibudilast and immunomodulators combination |
ES2377381B1 (es) * | 2010-05-17 | 2013-03-14 | Fundació Institut De Investigació Biomèdica De Bellvitge (Idibell) | Uso de una combinación de n-acetil-cisteína y ácido lipoico para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad con daño axonal y lesiones oxidativas concomitantes. |
US8747844B2 (en) * | 2010-07-30 | 2014-06-10 | Saint Louis University | Methods of treating pain |
EP2527344A1 (en) * | 2011-05-25 | 2012-11-28 | Almirall, S.A. | Pyridin-2(1H)-one derivatives useful as medicaments for the treatment of myeloproliferative disorders, transplant rejection, immune-mediated and inflammatory diseases |
DK2943189T3 (da) * | 2013-01-08 | 2021-04-06 | Pathologica Llc | Mitoguazon til behandling af progressiv multipel sklerose |
US11491154B2 (en) * | 2013-04-08 | 2022-11-08 | Dennis M. Brown | Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds |
-
2015
- 2015-07-14 EP EP15382366.1A patent/EP3118621A1/en not_active Withdrawn
-
2016
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1355193A (zh) * | 2000-12-01 | 2002-06-26 | 复旦大学 | 一种新的多肽——肾上腺脑白质营养不良相关蛋白10.78和编码这种多肽的多核苷酸 |
US20140038949A1 (en) * | 2011-02-18 | 2014-02-06 | Irm Llc | Directed differentiation of oligodendrocyte precursor cells to a myelinating cell fate |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
ANTONELLA DI BIASE 等: "Th 1 cytokine production by peripheral blood mononuclear cells in X-linked adrenoleukodystrophy", 《JOURNAL OF THE NEUROLOGICAL SCIENCES》 * |
JORGE GALINO 等: "Oxidative Damage Compromises Energy Metabolism in the Axonal Degeneration Mouse Model of X-Adrenoleukodystrophy", 《ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING》 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2016293068A1 (en) | 2018-02-01 |
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