CN107923071A

CN107923071A - 生物可降解的血管移植物

Info

Publication number: CN107923071A
Application number: CN201680048232.1A
Authority: CN
Inventors: 罗伯托·安德鲁·艾伦; 切尔西·伊丽莎白·斯托厄尔; 王亚冬
Original assignee: University of Pittsburgh
Current assignee: University of Pittsburgh
Priority date: 2015-06-19
Filing date: 2016-06-16
Publication date: 2018-04-17
Also published as: EP3310947A4; US10603156B2; EP3310947A1; WO2016205462A1; US20200179096A1; US20180185131A1; US11998439B2

Abstract

一种血管移植物，包括生物可降解的支架，该支架包括：生物可降解的聚酯电纺管芯；围绕着生物可降解的聚酯电纺管芯的生物可降解的聚酯外鞘；以及生物可降解的聚(丙交酯)共聚物粘合剂组合物，其(i)设置在该聚酯电纺管芯和该聚酯外鞘之间，(ii)设置在该聚酯电纺管芯和该聚酯外鞘之间以及在该聚酯外鞘的外表面上，(iii)或者设置在该聚酯外鞘的外表面上。

Description

生物可降解的血管移植物

相关申请的交叉引用

本申请要求于2015年6月19日提交的美国临时专利申请No.62/182,331的权益，其全部公开内容通过引用并入本文。

承认政府支持

本发明是美国国立卫生研究院授予的拨款HL089658、1S10RR02738301和2T32-HL076124以及美国国家科学基金会授予的拨款1247842和1359308下由政府支持完成的。政府对本发明享有一定的权利。

背景技术

由于动脉粥样硬化动脉疾病，尤其是冠状动脉疾病的发病率随着人口老龄化和肥胖症的增加而上升，所以迫切需要小直径动脉替代品。自体血管通常用于搭桥手术以替代内直径小于6mm的患病的和受损的动脉。然而，自体移植存在若干限制，包括低可用性、供区并发症、顺应性错配以及晚期内膜增生，其常常导致移植失败。组织工程是自体移植的可替换选择，其具有开发抗血栓的、强壮的和依从的(不排斥的，compliant)小直径动脉构建体。然而，合成的移植物和组织工程的移植物都还不能在小于6mm的动脉中表现出临床疗效。因此，对抗血栓的、强壮的和依从的，却在小于6mm动脉中有效的小直径动脉替代品的需求是确实存在的。

发明内容

本文公开了一种血管移植物，包括生物可降解的支架，该支架包括：

生物可降解的聚酯电纺管芯；

围绕着该生物可降解的聚酯电纺管芯的生物可降解的聚酯外鞘；以及

生物可降解的聚(丙交酯)共聚物粘合剂组合物，其(i)设置在聚酯电纺管芯和聚酯外鞘之间，(ii)设置在聚酯电纺管芯和聚酯外鞘之间以及聚酯外鞘的外表面上，(iii)或者设置在聚酯外鞘的外表面上。

本文还公开了一种制造血管移植物的方法，包括：

制备生物可降解的聚酯电纺管芯；

将包含聚(丙交酯)共聚物的粘合剂组合物施加于该生物可降解的聚酯电纺管芯的外表面；以及

用聚酯鞘围绕已施加粘合剂的生物可降解的聚酯电纺管芯。

上述事项将在下文参照附图的详细描述中将更加显而易见。

附图简要说明

图1是显示制造如本文所公开的支架的一个实例的示意图。

图2A-2E是显示支架实例的显微结构的显微照片。图2A显示了PGS芯/PCL鞘界面，并且粘合剂渗透到PCL鞘显微结构的一部分中。图2B显示了PGS芯的横截面，其是具有高孔互相连通性的多孔。图2C显示了PCL鞘的俯视图。图2D显示了完成的移植物的俯视图。图2E显示了未涂覆粘合剂的PGS芯的俯视图。

具体实施方式

1.术语

除非另有说明，否则按照常规用法使用技术术语。除非另有解释，否则本文所用的所有技术术语和学术术语具有与本公开所属领域中普通技术人员通常理解的相同含义。除非上下文另外明确指出，否则单数术语“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”包括复数指代物。类似地，除非上下文另外明确指出，否则词“或(or)”倾向于包括“和(and)”。术语“包括(comprises)”意思是“包括(includes)”。缩写词，“例如(e.g.)”来源于拉丁语例如(exempli gratia)，在本文中用来指示一个非限制性实例。因此，缩写词“例如(e.g.)”与术语“例如(for example)”同义。虽然与本文所述的相似或相当的方法和材料在本公开所述的实施和测试中被使用，但合适的方法和材料在下文会详细描述。另外，材料、方法和实例仅作为例证说明，并不是限制性的。

为了便于回顾本公开的各种实施方案，提供了对特定术语的以下说明：

抗凝剂：防止血液凝结(凝血)的物质。通常将抗凝剂施用于受试者来预防或治疗血栓。通常，施用抗凝剂以治疗或预防深静脉血栓、肺动脉栓塞、心肌梗塞、中风和机械性人工心脏瓣膜的并发症。现有的具有不同作用机制的各种类型的抗凝剂包括直接抑制维生素K(诸如香豆素)或凝血酶(诸如阿加曲班、重组水蛭素、比伐卢定和希美加群)效应的抗凝剂，或者激活反过来阻断凝血酶凝结血液的凝血酶II(诸如肝素及其衍生物质)的抗凝剂。

生物相容性：一描述某种物质的术语，该物质在其预期用途的体内环境中基本无毒并且基本不会被患者的生理系统排斥(例如，是非抗原性的)。这可以由材料通过在国际标准化组织(ISO)标准No.10993和/或美国药典(USP)23和/或美国食品药品管理局(FDA)蓝皮书备忘录No.G95-1标题为“Use of International Standard ISO-10993,BiologicalEvaluation of Medical Devices Part-1:Evaluation and Testing(国际标准ISO-10993的使用，医疗器械的生物学评估第1部分：评估和测试”中提出的生物相容性测试而判定。通常，这些测试测量材料的毒性、传染性、致热原性、潜在刺激、反应性、溶血活性、致癌性和/或免疫原性。当引入大多数的受试者时，生物相容性的结构或材料不会引起显著的不良反应或响应。此外，生物相容性可被其他污染物影响，诸如朊病毒、表面活性剂、寡核苷酸以及其他剂或污染物。该术语“生物相容性材料”指的是不会对组织、器官或移植物造成毒性或有害影响的材料。

生物可降解的聚合物：能够通过酶解或水解来充分分解以便允许身体将其吸收或清除的聚合物。生物可降解的移植物是指在植入的一年内至少很大一部分(诸如至少50％)的移植物被降解的移植物。

无细胞移植物：在植入时不含有细胞(诸如内皮细胞或平滑肌细胞)的移植物。

涂层：正如本文所用的“涂层(coating)”、“多个涂层(coatings)”、“被涂覆(coated)”和“涂层(coat)”是相同术语的形式，其限定了材料和制作材料的工艺，其中第一物质或基底表面至少部分覆盖有第二物质或与第二物质关联。第一物质和第二物质二者不要求是不同的。此外，当表面如本文所用的“被涂覆”时，该涂层可以通过包括交联剂的化学的或机械的键或力来实现。该“涂层”不需要是完整的或覆盖待被“涂覆的”第一物质的全部表面。该“涂层”也可以是完整的(例如，大致覆盖了全部的第一物质)。可以是多重涂层且在每个涂层内可以有多种物质。涂层的厚度可以变化，或者涂层的厚度也可以基本均匀。根据本公开预期的涂层包括但不限于药物涂层、药物洗脱涂层、药物或其他化合物、药学上可接受的载体及其组合，或任何其他有机的、无机的或有机的/无机的杂化材料。在实例中，涂层是具有诸如肝素的抗凝剂性能的抗血栓涂层。

电气溶胶(electroaerosoling)：通过使带电的聚合物溶液或熔化物经由孔口从溶液或熔化物形成液滴的工艺。

电加工：包括使用电场将物质沉积在靶标上的任何手段的工艺。

电纺：通过使带电的溶液或熔化物经由孔口从溶液或熔化物形成纤维的工艺。

明胶：来源于胶原蛋白的可快速降解的生物相容性材料。作为PGS的载体，明胶通过增加纤维缠结来允许纤维形成。此外，增加的明胶通过在电纺和热固化期间减少纤维融合而改善了纤维的形态。明胶还可以具有促进细胞粘附的益处，却不需要像其他载体聚合物一样被去除。本文所公开的方法利用明胶作为天然载体聚合物。

耐热载体聚合物：具有足够高的玻璃化转变温度和/或熔化温度的聚合物，使得它们在100℃至150℃的温度下依然保持固体或半固体，诸如PVA、PHB、PET、聚对二氧环己酮(PDO)或聚(丙交酯)(PLA)。

聚(己内酯)(PCL)：具有约60℃的低熔点和约-60℃的玻璃化转变温度的生物可降解的聚酯。使用诸如辛酸亚锡的催化剂通过ε-己内酯的开环聚合来制备PCL。PCL通过在生理条件下(诸如人体内)水解它的酯键而降解，并可用作可移植的生物材料。在一些实例中，PCL被用作PGS支架周围的鞘。

聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)：用在合成纤维中的聚酯族的热塑性聚合物树脂。PET由单体对苯二甲酸乙二醇酯的聚合单元形成，具有重复的C₁₀H₈C₄单元。临床级PET是经FDA批准的血管移植物材料。在一些实例中，PET在本公开的方法中用作载体聚合物并与PGS共混。

聚(癸二酸丙三醇酯)(PGS)：弹性的生物可降解的聚酯。在一些实例中，公开的血管移植物包括PGS支架。

支架：促进细胞浸润和附着以引导血管生长的结构支撑。如本文所公开的，生物可降解的支架可用于形成血管移植物。在一些实例中，生物可降解的支架包括生物可降解的聚酯管芯和围绕该生物可降解的聚酯管芯的生物可降解的聚酯电纺外鞘。

鞘：部分或完全围绕内层的外涂层。如本文所公开的，鞘部分地或完全地围绕公开的血管移植物的生物可降解的聚酯管芯。

受试者：活的多细胞脊椎动物有机体，一种包括人类和非人类哺乳动物(诸如实验室或兽医学受试者)的分类。在实例中，受试者是人类。在额外的实例中，选择需要对受损的或有缺陷的新生动脉移植的受试者。

血管移植物：一种作为人造血管的管状构件。血管移植物可包括单一材料、材料的共混物、织物、层压材料或者两种或更多种材料的复合物。

2.生物可降解的支架

本文所公开的是支架，诸如组织工程学支架，包括用于替代和/或修复受损的自然组织。尽管本公开详细阐述了血管移植物中使用公开的支架，可以预期的是，公开的支架可用于额外的原位组织工程学应用，包括但不限于骨骼、肠、肝脏、肺或具有足够的祖细胞/干细胞的任何组织。在某些实施方案中，公开的支架可用于心脏瓣膜中。在一些实例中，支架是生物可降解的和/或生物相容性的，并包括生物可降解的芯，诸如用于血管移植物的生物可降解的聚酯管芯。

本公开详细论述了管状血管移植物的制造方法。然而，可以预期的是，公开的血管移植物也可以塑造成具有分支或分叉。在一些实例中，分支的血管移植物可通过接合两个或更多个被制成管状的完成的血管移植物而形成。在一些实例中，分支的血管移植物可以使用如本文所述的工艺制造成单件。

在一些实例中，生物可降解的聚酯管芯包括PGS。在一些实例中，生物可降解的聚酯管芯包括PGS和一种或多种类似于PGS的生物可降解的物质，诸如具有相对快速的降解速率的聚合物或弹性体(如下文详述的)。这些可以包括聚乙交酯、聚碳酸酯、聚氨酯、聚乙二醇和聚(原酸酯)的衍生物。可以预期的是，公开的移植物可以包括PGS或具有与PGS类似的降解速率和弹性的任何生物可降解的和/或生物相容性物质。在一些实例中，公开的支架包括PGS和/或一种或多种以下聚合物：聚丙交酯(PLA)、聚(丙交酯-共-乙醇酸)(PLGAs)、聚(二氧杂环己酮)、聚磷腈、聚磷酸酯(诸如，聚[1,4-双(羟乙基)对苯二甲酸酯-alt-乙氧基磷酸酯](poly[1,4-bis(hydroxyethyl)terephthalate-alt-ethyloxyphosphate])；[1,4-双(羟乙基)对苯二甲酸酯-alt-乙氧基磷酸酯]-共-1,4-双(羟乙基)对苯二甲酸酯-共-对苯二甲酸酯(poly[1,4-bis(hydroxyethyl)terephthalate-alt-ethyloxyphosphate]-co-1,4-bis(hydroxyethyl)terephthalate-co-terephthalate)；聚[(丙交酯-共-乙二醇)-共-乙氧基磷酸酯])(poly[(lactide-co-ethylene glycol)-co-ethyloxyphosphate])；聚己内酯；聚(氨酯)、聚乙交酯(PGA)、、聚酸酐以及聚原酸酯或可开发成生物学上能相容的任何其他类似的合成聚合物。该术语“生物学上能相容的合成聚合物”应同样包括共聚物和共混物，以及前述一起或通常与其他聚合物一起的任何其他组合。这些聚合物的使用将取决于已知应用和规格要求。这些聚合物和各类型聚合物的更详尽的讨论阐述于Brannon-Peppas,Lisa的“Polymers in Controlled Drug Delivery,”Medical Plastics andBiomaterails，1997年11月，其通过引用并入如在本文中完全阐述的。

在一些实施方案中，公开了生物可降解的和/或生物相容性的移植物，诸如血管移植物。例如，血管移植物可包括具有生物可降解的聚酯芯的公开的生物可降解的支架，诸如用于血管移植物的生物可降解的聚酯管芯。在一些实例中，生物可降解的聚酯管芯包括PGS。在一些实例中，生物可降解的聚酯管芯包括PGS和一种或多种类似于PGS的生物可降解的物质，诸如具有相对快速的降解速率的聚合物或弹性体(如本文所公开的)。这些可以包括聚乙交酯、聚碳酸酯、聚氨酯、聚乙二醇和聚(原酸酯)的衍生物。

在一些实例中，公开的支架/移植物包括一种或多种天然聚合物，包含但不限于氨基酸、肽、变性肽(诸如来源于变性胶原蛋白的明胶)、多肽、蛋白质、碳水化合物、脂、核酸、糖蛋白、矿物质、脂蛋白、糖脂、糖胺聚糖(glycosaminoglycan)和蛋白聚糖。在某些实施方案中，包括胶原蛋白。在某些实施方案中，不包括胶原蛋白。在某些情况下，来源于生物组织的非活体大分子结构可以单独使用或与上文提及的合成聚合物组合使用，该生物组织包括但不限于皮肤、血管、肠、内脏。

在一些实例中，支架芯或移植物芯包括促进细胞浸润的孔，但孔并不是必需的。在支架或移植物内建有孔的实例中，孔径可在2至500微米(μm)的范围内。在一些实例中，生物可降解的聚酯芯，诸如生物可降解的聚酯管芯，包括约1μm至约500μm的孔，从约10μm至约400μm、约20μm至约300μm、约1μm至约10μm、约3μm至约7μm，诸如1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、16μm、17μm、18μm、19μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、150μm、200μm、250μm、300μm、350μm、400μm、450μm或500μm。在一些实例中，孔是均匀分布的。在一些实例中，孔是非均匀分布的。在一些实例中，生物可降解的聚酯管状多孔芯具有至少75％的孔互相连通性，诸如约80％至约90％、约90％至约98％，包括75％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.99％的互相连通性。

在一些实例中，生物可降解的支架进一步包括围绕生物可降解的聚酯管芯的鞘。在一些实例中，鞘是生物可降解的聚酯电纺鞘，其围绕生物可降解的聚酯管芯以预防、抑制或减少由此类移植物引起的出血。在一些实例中，生物可降解的聚酯电纺鞘包括PCL或与PCL类似的物质，其能够在生物可降解的聚酯电纺鞘的周围形成防漏鞘。鞘防漏的能力可通过粘合剂浸润该鞘结构来增强，如下文更详细描述的。

在一个具体实例中，生物可降解的支架包括被电纺PCL鞘围绕的PGS芯，和设置在PGS芯和电纺PCL鞘之间的生物可降解的聚(丙交酯-共-己内酯)材料。

在一些实例中，鞘的厚度在约5μm和30μm之间，诸如在约10μm和约20μm之间，包括10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、16μm、17μm、18μm、19μm、20μm、21μm、22μm、23μm、24μm、25μm、26μm、27μm、28μm、29μm以及30μm。在一个实例中，生物可降解的聚酯电纺外鞘具有约15μm的厚度。

在一些实例中，鞘的厚度在约50μm和175μm之间，诸如在约75μm和约150μm之间，包括75μm、80μm、85μm、90μm、95μm、100μm、105μm、110μm、115μm、120μm、125μm、130μm、135μm、140μm、145μm或150μm。在一个实例中，生物可降解的聚酯电纺外鞘具有约125μm的厚度。在一些实例中，鞘的厚度在移植物的长度上是均匀的。在一些实例中，鞘的厚度在移植物的长度上是变化的。

在一些实例中，鞘具有厚度在约200μm和800μm之间，诸如在约200μm和约400μm之间、约400μm和约600μm之间以及约600μm和约800μm之间，包括200μm、250μm、300μm、350μm、400μm、450μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm以及800μm。在一个实例中，生物可降解的聚酯电纺外鞘具有约600μm的厚度。在一些实例中，鞘的厚度在移植物的长度上是均匀的。在一些实例中，鞘的厚度在移植物的长度上是变化的。

在一些实例中，生物可降解的支架涂覆有生物相容性的和/或生物可降解的材料。在一些实例中，生物可降解的支架的内腔表面涂覆有生物相容性的和/或生物可降解的材料。可以预期的是，这类涂层可以是完全的或部分的。在一些实例中，生物可降解的支架的内腔表面完全涂覆有抗血栓剂，诸如肝素和/或本领域技术人员已知的具有与肝素相似的抗凝性质的其他化合物，以在血管移植物的内腔内预防、抑制或减少凝结。

在一些实例中，支架可以用任何多种剂来浸渍，诸如例如，适合的生长因子、干细胞因子(SCF)、血管内皮生长因子(VEGF)、转化生长因子(TGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)、软骨生长因子(CGF)、神经生长因子(NGF)、肝细胞生长因子(HGF)、基质细胞衍生因子(SDF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、角质细胞生长因子(KGF)、骨骼生长因子(SGF)、成骨细胞衍生生长因子(BDGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、细胞因子生长因子(CGF)、干细胞因子(SCF)、集落刺激因子(CSF)、生长分化因子(GDF)、整合素调节因子(IMF)、钙调素(CaM)、胸苷激酶(TK)、肿瘤坏死因子(TNF)、生长激素(GH)、骨形态发生蛋白(BMP)、干扰素、白细胞介素、细胞因子、整合素、胶原蛋白、弹性蛋白、原纤维蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白、糖胺聚糖、硫酸肝素、硫酸软骨素(CS)，透明质酸(HA)、玻连蛋白、蛋白聚糖、转铁蛋白、肌腱抗原(cytotactin)、腱生蛋白以及淋巴因子。

公开的支架或移植物的各种尺寸可根据使用需要而改变。原则上，尺寸将与需用该支架/移植物替代的宿主组织的尺寸相似。例如，血管移植物的内径将与待被替代的宿主血管的内径相匹配。在一些实例中，内径在约0.5mm至25mm之间。在一些实例中，公开的血管移植物的内径在4至7mm(例如，外周旁路)。在一些实例中，公开的血管移植物的内径在10至25mm(例如，大血管)。在一些实例中，内径在约1mm至5mm之间。在一些实例中，公开的血管移植物具有在约700μm至约5000μm之间的内径，诸如约710μm至约4000μm，诸如约720μm至约3000μm，诸如约1000μm至约5000μm，包括710μm、711μm、712μm、713μm、714μm、715μm、716μm、717μm、718μm、719μm、720μm、721μm、722μm、723μm、724μm、725μm、726μm、727μm、728μm、729μm、730μm、731μm、732μm、733μm、734μm、735μm、736μm、737μm、738μm、739μm、740μm、741μm、742μm、743μm、744μm、745μm、746μm、747μm、748μm、749μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、1000μm、2000μm、3000μm、4000μm或5000μm。在一些实例中，公开的血管移植物的内径为约720μm。在一些实例中，公开的血管移植物的内径为约1000μm。在一些实例中，公开的血管移植物的内径为约2000μm。在一些实例中，公开的血管移植物的内径为约3000μm。

通常，公开的支架或血管移植物的壁厚设计成与待替代的宿主组织或血管的壁厚相匹配。然而若需要，可以预期的是，移植物可以更厚或更薄。在一些实例中，公开的血管移植物的壁厚在约500μm和约1000μm之间。在一些实例中，公开的血管移植物的壁厚在约2000μm和约4000μm之间。在一些实例中，公开的血管移植物的壁厚在约100μm和约500μm之间，诸如约150μm和约450μm，包括约200μm和约400μm，诸如约100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm、425μm、450μm、475μm或500μm。在一些实例中，公开的血管移植物的壁厚在约270μm和约300μm之间，诸如约285μm和约295μm，包括270μm、271μm、272μm、273μm、274μm、275μm、276μm、277μm、278μm、279μm、280μm、281μm、282μm、273μm、284μm、285μm、286μm、287μm、288μm、289μm、290μm、291μm、292μm、293μm、294μm、295μm、296μm、297μm、298μm、299μm或300μm。在一些实例中，壁厚为约290μm。

在某些实施方案中，支架/移植物的长度为至少1cm，更特别地至少5cm，以及最特别地至少10cm。在某些实施方案中，支架/移植物的长度≤150cm，更特别地为130cm，以及最特别地为110cm。

在一些实例中，至少50％，诸如约55％至约70％、约80％至约90％、约90％至约98％，包括50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.99％的公开的支架/移植物(诸如公开的血管移植物)在移植的一年之内降解，诸如在移植的1至10个月内，包括1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月。在一些实例中，至少50％，诸如约55％至约70％、约80％至约90％、约90％至约98％，包括50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.99％的公开的支架/移植物(诸如公开的血管移植物)在移植的2周至52周内降解，包括在移植的4周、6周、8周、10周、12周、14周、16周、18周、20周、22周、24周、26周、28周、30周、32周、34周、36周、38周、40周、42周、44周、46周、48周、50周或52周之内。

在一些实例中，约80％至约95％的移植物在4周内降解。在一些实例中，约80％至约95％的移植物在6周内降解。在一些实例中，约80％至约95％的移植物在8周内降解。在一些实例中，约80％至约95％的移植物在10周内降解。在一些实例中，约80％至约95％的移植物在14周内降解。在一些实例中，约80％至约95％的移植物在16周内降解。在一些实例中，约80％至约95％的移植物在18周内降解。在一些实例中，约80％至约95％的移植物在20周内降解。在一些实例中，约80％至约95％的移植物在22周内降解。在一些实例中，约80％至约95％的移植物在24周内降解。在一些实例中，约80％至约95％的移植物在26周内降解。

在一些实例中，至少90％的移植物在4周内降解。在一些实例中，至少90％的移植物在6周内降解。在一些实例中，至少90％的移植物在8周内降解。在一些实例中，至少90％的移植物在10周内降解。在一些实例中，至少90％的移植物在12周内降解。在一些实例中，至少90％的移植物在14周内降解。在一些实例中，至少90％的移植物在16周内降解。在一些实例中，至少90％的移植物在18周内降解。在一些实例中，至少90％的移植物在20周内降解。在一些实例中，至少90％的移植物在22周内降解。在一些实例中，至少90％的移植物在24周内降解。在一些实例中，至少90％的移植物在26周内降解。

在一些实例中，至少95％的移植物在4周内降解。在一些实例中，至少95％的移植物在6周内降解。在一些实例中，至少95％的移植物在8周内降解。在一些实例中，至少95％的移植物在10周内降解。在一些实例中，至少95％的移植物在12周内降解。在一些实例中，至少95％的移植物在14周内降解。在一些实例中，至少95％的移植物在16周内降解。在一些实例中，至少95％的移植物在18周内降解。在一些实例中，至少95％的移植物在20周内降解。在一些实例中，至少95％的移植物在22周内降解。在一些实例中，至少95％的移植物在24周内降解。在一些实例中，至少95％的移植物在26周内降解。

在一些实例中，至少50％，诸如约55％至约70％、约80％至约90％、约90％至约98％，包括50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.99％的公开的支架/移植物(诸如公开的血管移植物)在移植的4周内降解，诸如在1周、2周、3周和4周内。

在一些实例中，公开的支架/移植物诸如公开的血管移植物是无细胞的，其中不包括任何活细胞，诸如平滑肌细胞或内皮细胞。

本文公开的是包括在与鞘的接触的粘合剂的支架。在某些实施方案中，粘合剂仅设置在芯和鞘之间。在其他的实施方案中，，粘合剂设置在芯和鞘之间，以及设置在该鞘的外表面上，特别是用于具有较厚鞘(例如，100至150μm)的实施方案。将粘合剂施加于芯的外表面和鞘的外表面二者，意味着该粘合剂可以从鞘的双表面渗透鞘。粘合剂渗透鞘的全部厚度提高了粘合性并防止鞘内部分层。在另外的实施方案中，粘合剂仅设置在鞘的外表面。在某些实施方案中，由于全部量的粘合剂已经扩散到鞘中、芯中或鞘和芯二者中，在芯和鞘之间可能不存在粘合剂的离散层，但粘合剂仍被认为是“设置”在芯和鞘之间。相似地，由于全部量的粘合剂已经扩散到鞘中，在鞘的外表面上可能不存在粘合剂的离散层，但粘合剂仍被认为是“设置”在鞘的外表面上。

在某些实施方案中，粘合剂符合以下标准中的一种或多于一种的组合：

●生物可降解速率在芯的生物可降解速率和鞘的生物可降解速率之间。在某些实施方案中，粘合剂的生物可降解速率是每周原始质量的约2％至约20％，包括每周原始质量的2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％或13％。在某些实施方案中，PGS芯的生物可降解速率是每周原始质量的约10％至约25％，粘合剂的生物可降解速率是每周原始质量的约5％至约20％，以及PCL鞘的生物可降解速率是每月原始质量的约5％至约15％。能够使支架可作为血管移植物的刚度和弹性。例如，粘合剂可具有约100kPa至约10MPa的弹性系数，包括100kPa、200kPa、300kPa、400kPa、500kPa、600kPa、700kPa、800kPa、900kPa、1MPa、2MPa、3MPa、4MPa、5MPa、6MPa、7MPa、8MPa、9MPa以及10MPa。在10％的应变下粘合剂也可以具有至少80％的应变恢复，诸如至少85％或至少90％。在某些实施方案中，如通过在10％的纵向延伸下增压至120mmHg的66小时后残余变形而测量的，该支架具有至少80％的周向弹性。在某些实施方案中，如通过在10％的纵向延伸下增压至120mmHg的66小时后残余变形而测量的，该支架具有至少90％的纵向弹性。

●生物相容性。

●芯和鞘之间的结合强度足以使该支架在移植过程中处理时保持结构的完整性。特别地，粘合剂可以防止支架在移植过程中被医疗人员处理和操作时分层。

●鞘的密封剂(密封胶，sealant)。在某些实施方案中，粘合剂浸润至少一部分的多孔纤维鞘材料，从而加强支架的密封性。然而，粘合剂不应该深度渗透到芯结构中，以避免损害促进细胞血管重塑的芯的多孔结构。例如，粘合剂可以从芯/鞘界面渗透到鞘材料中达到至少20μm的距离，更特别地为至少50μm，以及最特别地为至少100μm,μm。图2A显示了粘合剂渗透鞘显微结构的一个实例。

●无孔的

●支架的减张缝合和压缩性。减张缝合负载可高达1.3N、1.5N或2.0N。当湿润时，支架在压缩后可完全恢复其圆形形状—这对于移植的容易性和患者的安全性是重要的。

在某些实施方案中，粘合剂包括聚(丙交酯)共聚物。示例性的聚(丙交酯)共聚物包括聚(丙交酯-共-已内脂)、聚(D,L-丙交酯-共-已内脂)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)以及聚(L-丙交酯-共-已内脂-共-乙交酯。在某些实施方案中，聚(丙交酯-共-己内酯)具有80:20的丙交酯:己内酯的单体比例，更特别地为65:35，最特别地为50:50。在某些实施方案中，聚(丙交酯-共-己内酯)的Mn为20,000道尔顿至150,000道尔顿，更特别地为30,000道尔顿至100,000道尔顿，以及最特别地为75,000道尔顿至80,000道尔顿。在某些实施方案中，聚(丙交酯-共-己内酯)的一个或多个熔点为50℃至180℃，更特别地为100℃至160℃，以及最特别地为120℃至150℃。在某些实施方案中，聚(丙交酯-共-己内酯)是无定形的，并且没有明确的熔点。在某些实施方案中，聚(丙交酯-共-己内酯)的T_G为-15℃至30℃，更特别地为-10℃至20℃，以及最特别地为约-5℃。在某些实施方案中，聚(丙交酯-共-己内酯)是聚(L-丙交酯-共-己内酯)，特别地是聚(L-丙交酯-共-ε-己内酯)。

在某些实施方案中，合成的或生物学添加剂可能包含在粘合剂组合物中。例如，合成的添加剂可包括聚(ε-己内酯)、聚(L-丙交酯)、聚(D-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯)、预聚物聚(癸二酸丙三醇酯)的、聚(乙烯醇)、聚(乙二醇)、聚乙交酯或其寡聚物。例如，生物学添加剂可包括丝素蛋白、胶原蛋白、明胶、纤维蛋白、弹性蛋白、弹性蛋白原、肝素或前文列出的作为整体浸渍到支架中的任何生长因子。

3.制造方法

本文还公开了制造支架或移植物诸如血管移植物的的方法。公开的支架或移植物可通过本领域技术人员已知的方法制造。在一些实施方案中，制造生物可降解的和/或生物相容性的支架或移植物诸如血管移植物的方法包括制备生物可降解的聚酯芯(诸如用于血管移植物的管芯)以及用鞘围绕该生物可降解的聚酯芯。在一些实例中，公开的支架或移植物通过使用盐融合(熔融/融熔，fusion)和浸析或电加工(诸如电纺)来制备。在具体实例中，方法包括合成生物可降解的聚酯材料，然后用这种材料形成芯，诸如管芯。生物可降解的聚酯材料可通过本领域技术人员已知的方法合成以生成具有所需性质的材料，包括但不限于，所需的形状、厚度、孔隙度、纤维强度或弹性。例如，PGS可以通过本领域普通技术人员已知的方法最先合成，包括但不限于，在Wang等人(Nat.Biotechnol.20:602-606,2002)中描述的方法，其通过引用全部并入本文。然后，可以通过使用本领域普通技术人员已知的任何方法将合成的生物相容的且生物可降解的聚酯材料形成为所需的形状。在一些实例中，生物可降解的且生物相容性的聚酯材料基于结构(诸如血管)的形状成形，得到的血管移植物将其替代。在一些实例中，PGS管通过在Lee等人(Proc Natl Acad Sci USA 108:2705-2710,2011)中所描述的方法而形成，除了使用1mm芯轴和1.25mm外模之外其全部内容通过引用并入本文。

在一些实例中，生物可降解的芯(诸如管芯)被制造成包括约1μm至约500μm的孔，从约10μm至约300μm、约20μm至约300μm、约1μm至约10μm、约3μm至约7μm，诸如1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、16μm、17μm、18μm、19μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、150μm、200μm、250μm、300μm、350μm、400μm、450μm或500μm。在一些实例中，孔为约20μm至约30μm，包括约20μm、21μm、22μm、23μm、24μm、25μm、26μm、27μm、28μm、29μm以及30μm。在一些实例中，生物可降解的芯被制造成包括均匀分布的孔。在一些实例中，生物可降解的聚酯芯被制造成包括不均匀分布的孔。在一些实例中，生物可降解的聚酯管状多孔芯被制造成包括至少75％的孔互相连通性，诸如约80％至约90％、约90％至约98％，包括75％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.99％的互相连通性。

在某些实施方案中，芯是通过电纺PGS制造的。具体地，本文公开的是电纺PGS的方法，其克服了与先前电纺方法相关的限制。公开的方法允许形成稳定的PGS纤维和纤维PGS构建体、支架和移植物。值得注意的是，在PGS的命名上存在不一致性。具体地，报道PGS电纺的先前出版物实际上报道了PGS预聚物在载体聚合物中而不是交联的PGS中的电纺。本文中，交联之前的聚合物指的是PGS预聚物，而术语“PGS”表示交联的(已固化的)PGS。

在一个实例中，公开的方法包括通过将PGS预聚物与耐热的天然的或合成的聚合物载体共混而生成PGS纤维，诸如PGS微米-纤维或纳米-纤维，该聚合物载体包括但不限于聚乙烯醇(PVA)、聚羟基丁酸酯(PHB)或聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)，其中将共混物电纺成微米-纤维或纳米-纤维，并且PGS预聚物在不使用化学交联剂的情况下加热交联成PGS。在这些实例中，使用标准的电纺设备和技术，而不使用核壳电纺设备和技术。在一些实例中，该方法还包括去除耐热“载体聚合物”。

在一个实例中，公开的方法包括电纺PGS预聚物和PVA，其中电纺PGS在不使用化学交联剂的情况下交联；并且PVA通过用蒸馏水洗涤被去除，从而形成PGS纤维构建体。在另一实例中，制备纤维构建体的方法包括电纺PGS预聚物和天然的载体聚合物，诸如明胶，其中电纺PGS在不使用化学交联剂的情况下加热交联，从而形成了纤维构建体，该构建体包含PGS和天然载体二者，诸如明胶。另一实例，通过制备电纺前体溶液构建了纤维PGS构建体，包括将PGS预聚物与聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)和化学交联剂共混；电纺制备的共混物；以及，将电纺共混物暴露于有机溶剂以去除PLGA。还公开的是由此制成的组合物，包含可用作支架的纤维构建体，诸如组织工程学支架或无细胞移植物，包括用于替代和/或修复受损自然组织。

在一些实施方案中，PGS预聚物和载体聚合物(诸如PVA、PHB、PET或其组合)溶液分别以约50:50；45:55；55:45；40:60或60:40的比例包含PGS和载体聚合物。

在该方法的一些实施方案中，热固化包括使电纺PGS预聚物和耐热载体聚合物构建体暴露于70℃和200℃之间的温度下2周和10小时之间。

在该方法的一些实施方案中，热固化包括将电纺PGS预聚物和载体聚合物暴露于120℃的温度下约24小时或48小时；或150℃下24小时；或120℃下24小时，随后150℃下24小时。

在一些实施方案中，公开了制备纤维构建体的方法包括电纺PGS预聚物和明胶溶液，其中PGS预聚物和明胶在不使用化学交联剂的情况下加热交联，从而制备纤维构建体。

在一些实施方案中，该方法还包括在电纺前通过将PGS和明胶与六氟异丙醇(HFIP)-水结合来制备PGS和明胶溶液。

在一些实施方案中，该PGS预聚物和明胶溶液以约50:50的比例包含PGS预聚物和明胶。

在该方法的一些实施方案中，热固化包括将电纺PGS预聚物和明胶暴露于130℃的温度下约24小时。

在其他实施方案中，公开了制备纤维构建体的方法包括制备电纺前体溶液，包括将PGS预聚物与聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)和化学交联剂共混；电纺共混的PGS预聚物、PLGA和化学交联剂以形成电纺PGS、PLGA、化学交联的构建体；并且将该电纺PGS、PLGA、化学交联的构建体暴露于有机溶液，从而去除PLGA并形成PGS、化学交联的构建体。

在该方法的一些实施方案中，化学交联剂是赖氨酸三异氰酸酯。

在该方法的一些实施方案中，制备电纺前体溶液还包括将溶解在四氢呋喃中的溴化锂加入到该PGS预聚物、PLGA和化学交联剂的溶液中。

可以将粘合剂施加于芯的外表面。粘合剂可以以任何方式施加，例如涂覆、喷涂、滴涂、浸渍、电气溶胶或在鞘被应用前浸入鞘中。粘合剂可基本覆盖芯的所有外表面区域，或仅覆盖芯的外表面区域的一部分。粘合剂可基本覆盖外鞘的所有外表面区域，或仅覆盖外鞘的外表面区域的一部分。在某些实施方案中，芯被放置在用于将粘合剂施加于芯的支持物(保持物，holder)上(例如，芯轴)。支持物可在施加粘合剂的期间旋转。

在某些实施方案中，粘合剂作为液体施加。例如，聚(丙交酯/-共-已内脂)可溶解在溶剂中。在某些实施方案中，聚(丙交酯/-共-已内脂)的溶剂包括二氯甲烷、丙酮或其共混物。例如，共混溶剂体积比可为至少1:1份二氯甲烷:丙酮，更特别地为至少3:7份，以及最特别地为1:9份。例如，溶剂中聚合物浓度可以是每毫升添加溶剂中约0.01-0.10g，诸如每毫升添加溶剂中约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09或0.10g。在一个实例中，粘合剂溶液组合物是每0.1ml的二氯甲烷和0.9ml的丙酮中0.025g。发现这些溶剂系统使足够的粘合剂渗透到鞘和芯二者中以提供强的粘着力。

在一些实例中，仅施加一层粘合剂。在一些实例中，施加多层粘合剂。此外，在一些实例中，不同的涂层具有不同的溶液组成。在一些实例中，不同的涂层具有相同的溶液组成。

在某些实施方案中，粘合剂在施加于芯的外表面后被干燥。例如，粘合剂可通过气流、通过旋转、通过加热来干燥至低于PCL鞘或PLCL的熔点，或通过其组合来干燥。在一些实施方案中，粘合剂的开放时间(open time)是在10和60s之间，诸如10、20、30、40、50或60s。在一些实施方案中，粘合剂的作业时间(working time)在10和60S之间，包括10、20、30、40、50或60s。

施加于芯的外表面的粘合剂的量可以变化。在某些实施方案中，该量可以是每cm²50-1000μl，诸如50μl、100μl、150μl、200μl、250μl、300μl、400μl、500μl、600μl、700μl、800μl、900μl以及1000μl。

在一些实例中，鞘通过电纺被制造成围绕生物可降解的聚酯芯，诸如管芯。例如，通过将PCL电纺到在PGS芯上，在PGS或类似组合物芯周围形成PCL鞘。在另一实施方案中，将PCL鞘电纺到另一模具上，并随后转移到PGS芯上。例如，该模具可以是直径等于或大于PGS芯的管状芯轴。例如，该模具可以是平面的电纺收集器。例如，该模具可以是电纺收集器，其构建有间隙，使得纤维垫悬于收集器的部分之间的空气中。

在一些实例中，鞘通过纺织来制造。在一些实例中，鞘可通过包括管状针织的针织来制造。在一些实例中，鞘通过包括管状编织的编织来制造。在一些实例中，鞘通过非织造布工艺来制造，包括熔喷、纺粘、干法成网或湿法成网。

在一些实例中，鞘被制造成无缝管。在其他实例中，鞘被制造成平垫，其随后包裹在PGS芯周围以产生接缝管。在一些实例中，粘合剂将接缝保持就位。在一些实例中，接缝通过在各个位置熔合鞘的纤维来加强，诸如通过点熔化或点溶解。在一些实例中，接缝通过可以是连续的或间断的缝合线缝合而加强。在一些实施方案中，加强点的第二线被制造成从接缝绕圆周180°。

在一些实例中，鞘被制造成具有约5μm和约30μm之间的厚度，诸如约10μm和约20μm之间，包括10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、16μm、17μm、18μm、19μm、20μm、21μm、22μm、23μm、24μm、25μm、26μm、27μm、28μm、29μm以及30μm。在一个实例中，生物可降解的聚酯外鞘具有约15μm的厚度。

在一些实例中，鞘具有约50μm和175μm之间的厚度，诸如约75μm和约150μm之间，包括75μm、80μm、85μm、90μm、95μm、100μm、105μm、110μm、115μm、120μm、125μm、130μm、135μm、140μm、145μm或150μm。在一个实例中，生物可降解的聚酯外鞘具有约125μm的厚度。在一些实例中，鞘厚度在移植物的长度上是均匀的。在一些实例中，鞘厚度在移植物的长度上是变化的。

在一些实例中，鞘具有约200μm和800μm之间的厚度，诸如约200μm和约400μm之间、约400μm和约600μm之间以及约600μm和约800μm之间，包括200μm、250μm、300μm、350μm、400μm、450μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm以及800μm。在一个实例中，生物可降解聚酯外鞘具有约600μm的厚度。在一些实例中，鞘厚度在移植物的长度上是均匀的。在一些实例中，鞘厚度在移植物的长度上是变化的。

在进一步的实例中，公开的制造方法包括用生物相容性的和/或生物可降解的材料涂覆生物可降解的支架的表面，诸如生物可降解的聚酯管芯的表面。可以预见的是，本领域普通技术人员可以用有限的实验来确定，哪种基底(substrate)适合于特定的应用。在一些实例中，生物可降解的支架的内腔表面被涂覆有生物相容性的和/或生物可降解的材料。可以预见的是，这种涂层可以是完整的或部分的。在一些实例中，生物可降解的支架的内腔表面被完全涂覆有抗血栓剂，诸如肝素和/或本领域技术人员已知的与肝素具有相似抗凝性质的其他化合物，以在血管移植物的内腔内预防、抑制或减少凝结。

公开的移植物的各种尺寸可根据使用需要而变化，并且在上文中已有详述。

在一些实例中，制造方法包括生成无细胞支架/移植物，诸如无细胞血管移植物，其中移植物不包括任何活细胞，诸如平滑肌细胞或内皮细胞。

4.使用方法

可以预见的是，公开的支架/移植物可用于引导宿主组织在许多不同的组织中的重塑，包括具有祖细胞的任何组织。该公开的生物可降解的支架可用于通过提供可以发生组织再生的结构构架以促进体内组织再生。在一些实例中，该支架/移植物或构建成允许并促进包括祖细胞的宿主细胞的浸润。在一些实例中，该支架/移植物允许并促进生物可降解的结构的宿主重塑，以便最终用所需的宿主组织替代聚合物结构。可以预见的是，在部分III和下文的实施例中公开的制造方法可被本领域普通技术人员按需修改以根据待替代的组织制造具有适当尺寸和特征的移植物。

该公开的支架特别适用于软组织和弹性组织的应用。在一些具体实例中，生成的组织构建体用于替代和/或修复受损的自然组织。例如，公开的构建体被认为是可植入的用于弹性承压应用，诸如形成为管状并作为动脉插入移植物而被植入以及其他弹性承压应用。公开的支架/移植物可用于额外的原位组织工程学应用，包括但不限于骨骼、肠、肝脏、肺或具有足够祖细胞/干细胞的任何组织。例如，应用的范围可以从用于疝修、脱垂和创伤敷料的片材，到用于血管、神经和气管修复的复杂管材。此外，对齐的随机过渡纺纱(aligned random transition spinning)对于韧带-骨界面可能是有用的。

在一些具体实例中，生物可降解的支架包括生物可降解的聚酯芯和围绕该生物可降解的聚酯芯的具有或不具有抗血栓剂涂层的生物可降解的聚酯电纺外鞘，该生物可降解的支架通过提供能发生组织再生的结构构架而用于促进体内组织再生。

在一些实例中，公开的血管移植物用于体内形成血管。例如，公开的血管移植物可被植入到需要血管移植物的受试者的所需位置以形成管道，在该管道中血液可初始流动并最终形成血管，诸如内径小于30mm的血管，诸如小于25mm或小于7mm，包括，约25mm、约20mm、约15mm、约10mm、约9mm、约8mm、约7mm、约6mm、约5mm、约4mm、约3mm、约2mm或约1mm或低至0.5mm。在一些实例中，该血管移植物用作冠状动脉或外周动脉移植物或静脉移植物或淋巴管。在一些实例中，该血管移植物用作用于透析通路的动静脉分流，其中2-3个月的“成熟”是常见的。

在一些实例中，该血管移植物用作大动脉移植物或心脏大血管的移植物。

提供以下实施例用于说明某些具体特征和/或实施方案。这些实施例不应被解释为将本公开限制为所描述的具体特征或实施方案。

图1中显示了制造支架的方法。管状PGS芯被电纺、固化并洗涤，如Jeffries等人(Acta Biomater.18:30-39,2015)所描述的，其通过引用全部并入本文。

每0.8ml三氟乙醇和0.2ml蒸馏水溶解0.14g的聚(ε-己内酯)。该溶液从带电达10kVDC的针电纺到距离针头17cm位置的-10kVDC处的导电收集器上。铝芯轴从收集器旋转2cm，使得落在收集器上的纤维被拉到芯轴。纵向切割芯轴允许该电纺管被展开成片。

洗涤过的PGS芯被浸泡在饱和氯化钠溶液中并冻干，其使芯硬化并用盐结晶部分地填满纤维间的孔。该芯被置于旋转的芯轴上(对于具有大约6.3mm外径的芯为450rpm)。将以每1ml二氯甲烷0.025g溶解的聚(L-丙交酯-共-ε-己内酯)的涂层以每cm²芯表面积的240μl移液到芯上。随后，以相同的方式施加等量的以每1ml丙酮0.025g溶解的聚(L-丙交酯-共-ε-己内酯)。各涂层在芯轴旋转产生的气流下干燥2分钟，然后在旋转和实验室室内气流下3分钟。该过程在芯上创建了粘合剂的均匀基底涂层。

将以每0.1ml二氯甲烷和0.9ml丙酮0.025g溶解的聚(L-丙交酯-共-ε-己内酯)的涂层以每cm²芯表面积的50μl移液到芯上。立刻，将聚(ε-己内酯)片包裹在芯周围。通过施加热针，将纤维在沿着接缝的特定点融合。如前文所述，每cm²的表面积施加每cm²240μl额外的以每1ml丙酮0.025g溶解的聚(L-丙交酯-共-ε-己内酯)溶液。在蒸馏水中短暂的洗涤溶解来自芯的盐。

该电纺内芯具有71±3％的干燥孔隙度和9.7±2.5％的残余的聚乙烯醇含量。残余的聚乙烯醇含量用差示扫描量热仪测量；将在大约180℃的聚乙烯醇熔融峰下的面积与使用已知聚(癸二酸丙三醇酯)和聚乙烯醇比例的膜构建的标准曲线做比较。芯纤维直径是3.29±2.79μm。

复合移植物水密性达120mmHg以上。在增压至120mmHg并轴向延伸至10％66小时后，该移植物具有<10％的纵向残余应变，以及<20％的周向残余应变。复合材料加强增加了该移植物的减张缝合强度从45±7gf(电纺芯，厚度600±77μm)到287±86gf(具有粘合剂-结合的电纺聚(ε-己内酯)片的芯，结合的厚度129±33μm)。减张缝合测试使用具有2mm咬合(bite)深度和50mm/min应变率的6-0普理灵(Prolene)。

加强改善了周向增量系数从127±37到2470±820kPa，和极限抗拉强度(ultimatetensile strength)从588±34到1510±640kPa。计算的爆破压(假设线性弹性形变并采取薄壁逼近(薄壁近似，thin wall approximation))超过1000mmHg。此外，移植物证明了比标准ePTFE移植物在针穿刺后更完全和快速的封闭，其可允许移植后不久移植物的套管插入术，并减少在移植和透析过程中工作流程的延迟。复合移植物作为颈动脉分流植入猪。动物保持服用阿司匹林。在第15天，H&E染色表明细胞浸润和ECM沉积从内腔径向向外穿过大约2/3的壁。观察到可能的内皮、内膜和中间层。推定的内皮细胞表达CD31。七种这样的移植物已被成功植入绵羊和猪的介入和动静脉分流模型中。

比较结果

(1)试图将固体聚(ε-己内酯)涂层用作唯一外部加强。该涂层是柔软的，使其具有不好的减张缝合，因而该移植物不能被植入。

(2)试图将固体聚(L-丙交酯-共-ε-己内酯)涂层用作唯一的外部加强。在体外10％的持续拉伸和120mmHg的压力下，该移植物在三天内膨胀并表现出轴向应力松弛，表明即将失败。

(3)仅在丙酮中的聚(L-丙交酯-共-ε-己内酯)涂层没有足以充分渗透PGS芯以产生充分的粘附。

鉴于可以应用本公开原理的许多可能的实施方案，应该意识到，阐明的实施方案仅是本发明优选的实例，并不应该看作限制了本发明的范围。

Claims

1.一种血管移植物，包括生物可降解的支架，所述支架包括：

生物可降解的聚酯电纺管芯；

生物可降解的聚酯外鞘，其围绕着所述生物可降解的聚酯电纺管芯；以及

生物可降解的聚(丙交酯)共聚物粘合剂组合物，其(i)设置在所述聚酯电纺管芯和所述聚酯外鞘之间，(ii)设置在所述聚酯电纺管芯和所述聚酯外鞘之间以及在所述聚酯外鞘的外表面上，(iii)或者设置在所述聚酯外鞘的外表面上。

2.根据权利要求1所述的移植物，其中，聚(丙交酯)共聚物选自聚(丙交酯-共-已内脂)、聚(D,L-丙交酯-共-已内脂)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(L-丙交酯-共-已内脂-共-乙交酯)或其混合物。

3.根据权利要求1所述的移植物，其中，所述聚(丙交酯)共聚物粘合剂组合物包括聚(L-丙交酯-共-ε-己内酯)。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的移植物，其中，所述聚(丙交酯)共聚物粘合剂组合物具有在所述聚酯电纺管芯的生物降解速率和所述聚酯外鞘的生物降解速率之间的生物降解速率。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的移植物，其中，所述聚(丙交酯)共聚物粘合剂组合物渗透到所述聚酯外鞘的至少一部分中。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的移植物，其中，所述生物可降解的聚酯电纺管芯包括聚(癸二酸丙三醇酯)(PGS)。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的移植物，其中，所述生物可降解的聚酯鞘包括聚(已内脂)(PCL)。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的移植物，还包括抗血栓剂涂覆的所述生物可降解的聚酯管芯的内腔表面。

9.根据权利要求8所述的移植物，其中，所述抗血栓剂包括肝素。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的移植物，其中，所述生物可降解的聚酯管芯包括约10μm至约30μm的小孔。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的移植物，其中，至少95％的所述血管移植物在移植的90天内降解。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的移植物，其中，所述血管移植物是无细胞的。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的移植物，其中，所述血管移植物用于形成小于6mm的血管。

14.根据权利要求13所述的移植物，其中，所述血管移植物用于形成小于4mm的血管。

15.根据权利要求1至12中任一项所述的移植物，其中，所述血管移植物用于形成小于30mm的血管。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的移植物，其中，所述血管移植物用作冠状动脉或外周动脉移植物。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的移植物，其中，所述聚(丙交酯)共聚物粘合剂组合物仅设置在所述聚酯电纺管芯和所述聚酯外鞘之间。

18.根据权利要求1至16中任一项所述的移植物，其中，所述聚(丙交酯)共聚物粘合剂设置在所述聚酯电纺管芯和所述聚酯外鞘之间，以及设置在所述聚酯外鞘的外表面上。

19.根据权利要求1至16中任一项所述的移植物，其中，所述聚(丙交酯)共聚物粘合剂仅设置在所述聚酯外鞘的外表面上。

20.根据权利要求1至19中任一项所述的移植物，其中，所述聚酯外鞘是聚酯电纺外鞘。

21.一种制造血管移植物的方法，包括：

制备生物可降解的聚酯电纺管芯；

将包含聚(丙交酯)共聚物的粘合剂组合物施加于所述生物可降解的聚酯电纺管芯的外表面；以及

用聚酯鞘围绕已施加粘合剂的生物可降解的聚酯电纺管芯。

22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述粘合剂组合物还包括二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙醇、二甲基甲酰胺或其共混物。