CN104667356A - 一种体内可降解的形状记忆高分子冠脉支架系统及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种由体内可降解的形状记忆高分子材料制备的冠脉支架系统及其制备方法，由生物可降解本发明的生物可降解形状记忆高分子冠脉支架采用温度敏感型生物降解高分子材料制成，该高分子是一种由硬相及软相偶联而成的聚合物，硬相相变温度较高，可以起到保持原始形状记忆功能；软相形变温度较低，起到形变并保持形变作用。可降解形状记忆高分子支架是以公认的生物降解性聚L-丙交酯、聚己内酯和聚乙交酯为组成组分的具有生物降解性、可灭菌性及可加工性的多嵌段共聚物型多组分生物可降解形状记忆聚合物；多嵌段共聚物型多组分生物可降解形状记忆聚合物中的硬相和软相是采用偶联的方法结合成多嵌段共聚物的。具有生物相容性好，力学强度与肌体的差别小、不易导致肌体受压坏死的优点，为外科手术器件和技术的发展提供了材料的保障。

Description

一种体内可降解的形状记忆高分子冠脉支架系统及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种由生物可降解的形状记忆高分子材料制备的冠脉支架系统。

背景技术

冠心病是威胁人类健康的主要疾病之一，严重时将会导致心肌缺血、心肌梗死、以致死亡。由于药物治疗的效果有限，因此手术治疗成为严重冠心病最常用的治疗手段。据报道，2005年全球因冠心病而接受心脏介入治疗的患者就超过了240万人。冠状动脉球囊扩张形成术是最早在临床得到应用推广的治疗因血管狭窄而导致冠心病的介入治疗方法，且一度成为冠心病患者的福音，然而由于该治疗方法的血管再狭窄率高达20-30%，且在血管内径小于3mm情况下再狭窄的发生率会更高，部分亚组病人的再狭窄发生率甚至达到50%，因此最终由于对该法有效性受到质疑，使该法不能得到进一步的应用和推广。

随着对血管再狭窄发生机制研究的深入，在明确了血管再狭窄的发生机制主要是由于术后早期发生的弹性回缩和血栓形成、中期发生的平滑肌迁移和增生，以及晚期发生的血管重塑等多方面原因综合的结果后，新的血管内支架和旋切术等治疗方法又相继被发明和应用。裸金属支架是最早得到临床应用的血管内支架，然而应用结果发现裸金属的再狭窄率仍然很高，因此如何降低血管内支架的再狭窄率长期来一直成为血管内支架的主要研究目标。

采用含放射性物质的金属支架进行血管内放射性治疗曾为预防血管的再狭窄带来一线希望，然而制备和使用含放射性物质的血管支架不仅必须具备对放射线的防护设施，而且还必须实行防止含有放射性物质排泄物对环境污染的隔离和回收等措施，使问题大为复杂化，也使该法的临床应用和推广受到了限制。而在此基础上进行改进的表面涂复碳、硅等非金属元素的金属支架由于临床应用中的血管再狭窄率几乎没有能得到降低，就是涂复磷酸胆碱涂层的金属支架在六个月时的血管再狭窄率也仍高达18%左右，所以都因为疗效的不理想，使它们的应用推广受到限制。

随着一些具有抑制血管内膜及平滑肌细胞生长功能药物的发现，采用药物来抑制血管内膜及平滑肌细胞的增生、以达到预防血管再狭窄发生的研究成了新的研究热点，并且由于全身用药时血药浓度过低、效果并不明显的结果，研制既荷载药物、又可通过植入血管、使药物能直接在心血管内释放的载药金属支架被认为是可预防血管再狭窄的新希望，并且事实表明这样的载药支架的确可抑制中膜层平滑肌细胞向内膜层的迁移而导致的异常增殖、也可抑制平滑肌细胞从开始生长期向DNA合成期的发展，从而可以达到防止血管再狭窄发生目的。由此一系列采用不同药物和载药技术的载药金属支架相继问世，使血管支架的长期血管再狭窄率由20~50%降低为5～10%，成为近代医学史中具有革命性的治疗进展，从而其使用率也已超过了采用介入治疗方法的80%。

但是，2006年9月2~6日于西班牙巴塞罗那举行的世界心脏病学会（WCC）和欧洲心脏病学会（ESC）会议上报道的载药支架的晚期梗塞发生率略高于裸支架这样惊人的统计结果，使载药支架又面临了新的挑战。

现已明了：支架的早期再狭窄和晚期梗塞不仅与所用的药物、药物释放剂量和药物释放周期有关，还与作为药物载体的材料存在与否及存在时间长短有关。再进而推之，虽然采用生物降解材料为药物载体的载药支架，在药物释放完后药物载体可在一定的时间内降解和消失，但是金属支架本身由于不能降解而仍将作为异物长期残留在血管内，成为导致血管再狭窄和晚期梗塞的隐患；从而采用可在体内逐渐降解、消失的可降解冠脉支架又成了当前研究的热点。以镁合金为代表的可降解金属支架是当前研究的主要可降解型金属血管支架，但是镁合金支架所存在降解速率过快和水解产物碱性的问题仍然还难以克服，成为可降解金属支架难以在临床得到应用的主要障碍。

鉴于聚乳酸兼具生物可降解性、又具高的力学强度，已被许多国家的FDA允许用于制备植入体内医疗器件的生物降解高分子材料，因此以聚乳酸为主的生物可降解高分子支架成为当前可降解高分子支架的主要研究对象，并且取得了一些可喜的结果。但是聚乳酸支架所存在的支撑强度问题、支架的降解速率与力学性能间的不匹配问题，以及支架降解残留物等问题仍然是难以克服的关键问题。特别是支架的支撑强度问题，因为高分子材料的强度远不如金属，因此如何保证由非常纤细的高分子丝构筑而成的血管支架能在植入冠脉并扩张后不会由于球囊的撤出而发生回缩或移位，仍然保持具有足够的支撑强度以维持球囊撤出前所形成的支架管径，保证血管腔不会缩小，这对聚乳酸支架而言将是十分难以克服的难题。

发明内容

本发明提供了一种体内可降解的形状记忆高分子冠脉支架系统，具体是一种能应用于临床医学、具有高支撑强度和管腔稳定性、由生物可降解形状记忆高分子材料制备的冠脉支架系统。

生物可降解形状记忆高分子材料是一类兼在体内生物环境下降解，最终代谢产物为可代谢或吸收的小分子的特性，又在一定条件下回复成原始的形状大小、具有形状记忆功能的新型材料。相比一般的形状记忆合金医疗器件，用生物可降解形状记忆高分子材料制备的医疗器件除了具有形变范围大、形变温度可调节性大，并能自行在患者体内降解、代谢和消失，可免除取出等二次手术的优点外，还具有生物相容性好，力学强度与肌体的差别小、不易导致肌体受压坏死的优点，从而为外科手术器件和技术的发展提供了材料的保障。本发明就是在前发明"生物可降解形状记忆聚合物及其制备方法"（中国发明专利 ZL 200410043386.0）的基础上对冠脉支架和心血管手术技术的新发明和创新。

本发明的生物可降解形状记忆高分子冠脉支架采用温度敏感型生物降解高分子材料制成，该高分子是一种由硬相及软相偶联而成的聚合物。硬相相变温度较高，可以起到保持原始形状记忆功能；软相形变温度（即：熔融温度（T_m）或玻璃化转变温度（T_g））较低，起到形变并保持形变作用。因此当对呈一定原始形状A的聚合物加热，且加热温度达到既高于软相的转变温度、又低于硬相的转变温度时，就可以采用通过施加外力的方法将被加热软化了的聚合物加工成为B形状；然后当在保持外力的情况下再将其冷却时，就可以使聚合物的软相链段被冻结为呈B的形状时的形变。这样，在实际应用时，就可以通过将呈B形状的聚合物再次加热到既高于其软相的转变温度、又低于硬相的转变温度，使聚合物在硬相产生的形变应力和软相产生的应力松弛作用下，将聚合物回复为原始的A形状，并且在这样的温度条件下长期保持原始的A形状。

生物可降解形状记忆高分子的这种形状记忆功能是由组成高分子的各链段自身应变能力所决定的，因此在聚合物的组分、组成比和链段长度：即链段分子量保持一定的情况下，其形状记忆功能就可以保持不变；同理，这样形状记忆高分子的形状记忆功能也不会由于形状回复的次数而发生变化。

利用生物可降解形状记忆高分子这样的形状记忆功能，可以将该高分子材料加工成球囊张开时所达到的正常血管管径的支架形状A，将温度加热至既高于软相转变温度、又低于硬相转变温度，将球囊插入已加热的形状A支架内、采用施加外压的方法将支架从形状A压缩成形状B，将球囊紧密包复在形状B内；并且在保持外压的情况下进行冷却，从而得到由聚合物软相链段被冻结而形变呈B形状，将球囊紧密包复在内的生物可降解形状记忆高分子支架系统。而将这样的支架赋予临床应用时，可在将其送入血管后，通过向球囊中输送加热液体，加热液体温度既高于软高分子的相转变温度、又低于硬相高分子的转变温度，并且温度不超过临床医学允许使用的最高温度（50℃)，在此温度下使支架加热一定时间（≤30秒），促使支架高分子的硬相产生形变应力和软相产生应力松弛，使支架张开，回复为原始的球囊张开时所达到的正常血管管径的形状A。待支架张开后再抽出加热液体，使球囊回缩并撤出球囊。由于支架的温度降低为体温，使释放了应力并恢复了形变的硬、软相链段又被冻结，并且保持此时的正常血管管径的形状A而不再发生变化。

 本发明的生物可降解形状记忆高分子支架具有优良的生物相容性，不仅生物降解速率可调控，而且降解产物不会如镁合金那样呈强碱性、也不会如聚乳酸那样产生残留；由于这样的形状记忆高分子是依靠聚合物中硬相的形变应力和软相的应力松弛来实现形状记忆和恢复的功能，因此所产生的形状回复张力和支撑强度都大大高于一般高分子材料所具有的回复张力和支撑强度，从而从根本上弥补聚乳酸类生物降解高分子支架所存在支撑强度不足问题及由此导致的支架回缩和移位，成为优于镁合金类可降解金属支架及聚乳酸类生物降解高分子支架的理想的生物可降解高分子冠脉内支架。

本发明的生物可降解形状记忆高分子支架系统由生物可降解形状记忆高分子支架、球囊、导丝和导管组合而成；生物可降解形状记忆高分子支架由生物可降解形状记忆高分子加工而成；球囊、导丝和导管与一般冠脉支架系统的相类似，但球囊和导管与可控温和加热的液体系统相连接。

本发明中制备支架的生物可降解形状记忆高分子为中国发明专利（ZL 200410043386.0）所述的偶联多嵌段共聚物，它是以L-丙交酯为单体合成制得的聚L-丙交酯低聚物（PLLA）链段硬相与以乙交酯和己内酯（PGC）为单体合成制得的聚(乙交酯/己内酯)低聚共聚物链段软相，在偶联剂二异氰酸酯的作用下偶联制得的多嵌段共聚物。

本发明多嵌段共聚物中硬相：低聚L-丙交酯（PLLA）链段的分子量为2000~12000、软相：低聚(乙交酯/己内酯)共聚物（PGC）链段的分子量为2000~12000。

本发明多嵌段共聚物合成中采用的偶联剂是二异氰酸酯，具体是1,6-六亚甲基二异氰酸酯（HDI）、异佛尔酮二异氰酸酯（IPDI）、二苯基甲烷二异氰酸酯（MDI），或它们的混合物。

本发明中制备支架的生物可降解形状记忆高分子还可以是以L-丙交酯、乙交酯、或/和己内酯单体、分别由这些单体的低聚均聚物或共聚低聚物为硬相链段和软相链段，在偶联剂HDI、IPDI 或MDI作用下偶联得到的多嵌段共聚物。

本发明的生物可降解形状记忆高分子支架由上述的生物可降解形状记忆高分子材料采用挤出成型、模压成型、激光刻蚀成型等加工成型技术制备。

支架的具体制备步骤和使用方法如下：

（1）     依据支架在临床植入手术时用球囊张开后所达到的正常血管内径的尺寸(形状A)，设计和制备既符合形状A要求、又具有要求力学性能结构和厚度（H）的模型支架;

（2）     以形状A模型支架为模板，制备形状A模型支架的阴模;

（3）     采用挤出成型、模压成型等技术，在高于所使用的生物可降解形状记忆高分子软相转变温度和硬相转变温度的温度条件下，制备形状A的生物可降解形状记忆高分子支架;

（4）     （或）使用管壁厚度为上述（1）中形状A模型，支架厚度H的生物可降解形状记忆高分子管材，采用激光刻蚀成型技术刻制形状同A模型支架完全相同的形状A生物可降解形状记忆高分子支架;

（5）     将球囊插入温度加热至高于软相转变温度但又低于硬相转变温度的形状A生物可降解形状记忆高分子支架内、采用施加外压的方法将形状A支架压制成将球囊紧密包复在内的形状B支架系统;

（6）     将形状B支架组合冷却，得到形状B的生物可降解形状记忆高分子支架系统;

（7）     临床应用时，利用导丝将支架送至血管的病变部位后，通过连接球囊的导管向球囊送入温度低于临床医学允许的最高温度（50℃)、既高于软相转变温度、又低于硬相转变温度的液体，并且保持一定时间（少于30秒），使支架加热和恢复形变，待支架扩张为形状A后再通过连接球囊的导管抽出加热液体、使球囊回缩和撤出球囊、导丝和导管。

具体实施方式如下：

实施准备1：本专利的生物可降解形状记忆高分子如果采用挤出成型、模压成型等加工成型技术制备时，首先必须依据临床植入手术中球囊张开时支架应该达到的形状和力学性能，设计和制备能加工得到由网丝直径（即上述的支架厚度（H））为X微米构成、管径为Y毫米、长度为Z厘米，呈形状(A)支架的挤出成型或模压成型用阴模。

实施准备2：本专利的生物可降解形状记忆高分子如果采用激光刻蚀成型技术制备时，必须首先依据临床植入手术中球囊张开时支架应该达到的形状和力学性能、形成由网丝直径（即上述的支架厚度（H））为X微米构成、管径为Y毫米的形状要求，制备外径为Y毫米、管壁厚度（即上述的支架厚度（H））为X微米的生物可降解形状记忆高分子管。

实施例1：将以1,6-己基二异氰酸酯（HDI）为偶联剂偶联得到的、由分子量为2000的聚L-丙交酯低聚物与分子量为2000的聚(乙交酯/己内酯)嵌段共聚物低聚物组成的多嵌段型生物可降解形状记忆高分子为原料，制备生物可降解形状记忆高分子支架；

将生物可降解形状记忆高分子加热到130℃，用准备1得到的阴模进行模压加工，得到支架网丝直径为X微米、管径为Y毫米、长度为Z厘米的支架；

将支架冷却到室温后，插入球囊和连同球囊的导管及导丝，然后再在加热到70℃的条件下，通过施加外压的方法将球囊、导丝和导管一起紧密地包裹到支架中；重新冷却到室温，得到生物可降解形状记忆高分子支架系统。

实施例2：使用与实施例1相同的生物可降解形状记忆高分子，但采用激光刻蚀成型技术加工。利用管径为Y毫米、管壁厚度为X微米的生物可降解形状记忆高分子管，采用与事先输入可刻蚀网丝直径为X微米网状结构蚀刻程序的计算机控制激光刻蚀机加工，制得管径为Y毫米、管壁厚度为X微米、网丝直径为X微米的网管，然后再切割成长度为Z厘米的支架；

所制得的支架采用与实施例1相同的支架系统加工方法，在加热温度为70℃下压合、然后再冷却到室温，得到生物可降解形状记忆高分子支架系统。

实施例3：将经过灭菌处理的实施例1的支架系统取出，在导丝的引导下将支架送至血管的病变部位，然后通过连接球囊的导管向球囊输送45℃的热水、保持15秒，使支架完全张开。待支架完全张开后，再通过连接球囊的导管将热水抽出、使球囊回缩，然后撤出球囊、导丝和导管。

实施例4-11：采用与实施例1和3，或者实施例2和3相同方法制得的不同生物可降解形状记忆高分子支架系统的组成、支架成型方法、支架/球囊系统制备条件及临床使用条件汇总于表1。

表1 不同生物可降解形状记忆高分子支架系统的材料、加工和使用说明

Claims (10)

1.一种体内可降解的形状记忆高分子冠脉支架系统及其制备方法，其特征是由生物可降解形状记忆高分子支架、球囊、导丝和导管组合而成,是一种由多组分生物可降解形状记忆高分子支架制备的生物可降解形状记忆高分子支架系统。

2.由权利要求1,生物可降解形状记忆高分子支架由生物可降解形状记忆高分子加工而成；球囊、导丝和导管与一般冠脉支架系统的相类似，但球囊和导管与可控温和加热的液体系统相连接。

3.由权利要求1，2，本发明的生物可降解形状记忆高分子支架是以公认的生物降解性聚L-丙交酯、聚己内酯和聚乙交酯为组成组分的具有生物降解性、可灭菌性及可加工性的多嵌段共聚物型多组分生物可降解形状记忆聚合物。

4.权利要求3所述的形状记忆聚合物，其特征在于为温度敏感型形状记忆聚合物。

5.权利要求3所述的多嵌段共聚物型多组分生物可降解形状记忆聚合物是按中国发明专利（ZL 200410043386.0）制备的偶联多嵌段共聚物，特征为以聚L-丙交酯低聚物硬相，以聚(乙交酯/己内酯)共聚低聚物为软相；其中聚L-丙交酯低聚物的分子量为2000~12000，聚(乙交酯/己内酯)共聚低聚物的分子量为2000~12000。

6.权利要求5所述的多嵌段共聚物型多组分生物可降解形状记忆聚合物中的硬相和软相是采用偶联的方法结合成多嵌段共聚物的，所用的是二异氰酸酯型偶联剂。

7.权利要求6所述的二异氰酸酯型偶联剂具体指1,6-六亚甲基二异氰酸酯（HDI）、异佛尔酮二异氰酸酯（IPDI）、二苯基甲烷二异氰酸酯（MDI）或它们间的混合物。

8.本发明的生物可降解形状记忆高分子支架由生物可降解形状记忆聚合物采用挤出成型、模压成型、激光刻蚀成型等加工成型技术制得。

9.本发明的生物可降解形状记忆高分子支架系统由生物可降解形状记忆高分子支架同球囊一起在高于形状记忆聚合物的软相转变温度和低于硬相转变温度的条件下压合而得。

10.本发明的生物可降解形状记忆高分子支架系统在临床应用时是通过连接球囊的导管向球囊送入温度低于临床医学允许的最高温度（50℃)、但高于软相转变温度和低于硬相转变温度的热水，使支架加热而恢复形状记忆的功能来达到扩张目的的，因此支架具有强的形状保持功能和高的支撑强度。