CN107921109A - 稳定的抗ifnar1配制品 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种稳定的低粘度抗体配制品，其中该配制品包含高浓度的抗INFAR1抗体。在一些实施例中，本发明总体上涉及稳定的抗体配制品，该稳定的抗体配制品包含约100mg/mL至约200mg/mL的特异性结合人干扰素α1(INFAR1)的抗体或其片段；约20mM至约80mM的赖氨酸或其盐；约0.02％至约0.06％的表面活性剂；不带电荷的赋形剂；和配制品缓冲液。在一些实施例中，本发明涉及容器、剂型和/或试剂盒。在一些实施例中，本发明涉及制备和使用该稳定的抗体配制品的方法。

Description

稳定的抗IFNAR1配制品
本申请通过引用结合以名称为“IFNAR-350WO1_SL.txt”、创建于2016年8月18日并且具有2,490的大小的文本文件通过EFS-Web与本申请一起提交的序列表。
发明背景
技术领域
本发明涉及稳定的低粘度抗体配制品，其中该配制品包含高浓度的特异性结合干扰素α受体1(IFNAR1)的抗体或其抗原结合片段。在实施例中，该抗体配制品包含阿尼富路单抗(anifrolumab)或其抗原结合片段。
在一些实施例中，本发明涉及稳定的抗体配制品，该稳定的抗体配制品包含约100mg/mL至约200mg/mL的特异性结合IFNAR1的抗体或其片段、约25mM至约130mM的赖氨酸或赖氨酸盐；不带电荷的赋形剂；表面活性剂；和配制品缓冲液。在一些实施例中，本发明涉及一种容器、剂型和试剂盒。在一些实施例中，本发明涉及一种制备和使用该稳定的抗体配制品的方法。
背景技术
抗体由于其靶标识别的特异性而已经被用于各种疾病和病症的治疗，借此在全身性给予后产生高度选择性的结果。为了保持抗体有效，抗体必须在其生产、纯化、运输和储存期间维持其生物活性。已开发出新的生产和纯化技术以允许生产大量的高度纯化的单克隆抗体。然而，仍然存在使这些抗体稳定以便运输和储存的难题，并且甚至还存在提供呈适合于给药的剂型的抗体的难题。
变性、聚集、污染和粒子形成可以构成抗体配制和储存中的重大障碍。由于抗体的多种多样性，没有适合于所有抗体的储存的通用配方或条件。一种抗体的最佳配制品对于该抗体通常是特定的。另外，取决于抗体的浓度、和/或抗体配制品的期望的物理性质(例如黏度)，可能需要进一步定制抗体配制品以适应特异性抗体。抗体储存配制品通常是商业抗体研究和开发过程的重要部分。
已提议用各种方法来克服与抗体稳定性相关联的难题。例如，在一些情况下，经常将抗体冷冻干燥，然后在给予之前不久进行复水。然而，复水在给予过程中增加另外的步骤，并且可能向配制品引入污染物。另外，复水的抗体可能遭受聚集和粒子形成。因此，存在提供可以克服与运输和储存相关联的难题的稳定的抗体配制品的需要。
发明内容
本发明涉及稳定的低粘度抗体配制品，其中该配制品包含高浓度的抗干扰素α受体1抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，本发明总体上涉及稳定的抗体配制品，该稳定的抗体配制品包含约100mg/mL至约200mg/mL的特异性结合IFNAR1的抗体或其片段、约25mM至约130mM的赖氨酸或赖氨酸盐；不带电荷的赋形剂；表面活性剂；和配制品缓冲液。
在实施例中，本发明涉及一种抗体配制品，该抗体配制品包含约100mg/mL至约200mg/mL的阿尼富路单抗或其抗原结合片段；约40mM至约60mM的赖氨酸HCl；约100mM至约160mM的海藻糖二水合物；约0.02％至约0.1％的聚山梨醇酯80；约15mM至约35mM的组氨酸/组氨酸HCl，其中该配制品处于从约5.5至6.5的pH。
在另外的实施例中，本发明涉及一种抗体配制品，该抗体配制品包含约145mg/mL至约155mg/mL的阿尼富路单抗或其抗原结合片段；约45mM至约55mM的赖氨酸HCl；约120mM至约140mM的海藻糖二水合物；约0.04％至约0.08％的聚山梨醇酯80；和约20mM至约30mM的组氨酸/组氨酸HCl，其中该配制品处于从约5.8至约6.1的pH。
在一些实施例中，本发明涉及一种抗体配制品，该抗体配制品包含：约150mg/mL的阿尼富路单抗或其抗原结合片段；约50mM的赖氨酸HCl；约130mM的海藻糖二水合物；约0.05％的聚山梨醇酯80；和约25mM的组氨酸/组氨酸HCl，其中该配制品处于约5.9的pH。
在一些实施例中，本发明涉及一种抗体配制品，该抗体配制品包含：150mg/mL的阿尼富路单抗或其抗原结合片段；50mM的赖氨酸HCl；130mM的海藻糖二水合物；0.05％的聚山梨醇酯80；25mM的组氨酸/组氨酸HCl，其中该配制品处于约5.9的pH。
在另外的实施例中，本发明涉及一种抗体配制品，该抗体配制品包含：150mg/mL的阿尼富路单抗；50mM的赖氨酸HCl；130mM的海藻糖二水合物；0.05％的聚山梨醇酯80；25mM的组氨酸/组氨酸HCl，其中该配制品处于5.9的pH。
在一些实施例中，本发明涉及一种适合于向人类肠胃外给予的药物单位剂型，该药物单位剂型包含在合适的容器中的本文所述的任何一种抗体配制品。
在一些实施例中，本发明涉及一种试剂盒，该试剂盒包含本文所述的任何抗体配制品、如本文所述的容器、如本文所述的单位剂型或如本文所述的预填充的注射器。
在一些实施例中，本发明涉及一种产生稳定的抗体配制品的方法，该方法包括：将抗体纯化至约100mg/mL至约200mg/mL的抗IFNAR抗体或其抗原结合片段，将该分离的抗体放置于稳定化配制品中以形成该稳定的抗体配制品，其中所得的稳定的抗体配制品包含：约100mg/mL至约200mg/mL的抗体；约25mM至约130mM的赖氨酸或赖氨酸盐；约100mM至约150mM的不带电荷的赋形剂；约0.02％至约0.1％的表面活性剂；和配制品缓冲液。
在一些实施例中，本发明涉及一种在对其有需要的受试者中治疗I型IFN介导的疾病或障碍的方法，该方法包括给予治疗有效量的本文所述的抗体配制品中的任一种的抗体配制品。
附图说明
出于说明本发明的目的，在附图中描绘了本发明的某些实施例。然而，本发明不限于附图中所描绘的实施例的精确安排和手段。
图1显示了在基于珠粒的高通量筛选方法中，随pH变化的粘度变化。
图2显示了在基于珠粒的高通量筛选方法中，随赖氨酸HCl浓度变化的粘度变化。
图3显示了针对如下配制品随抗体(阿尼富路单抗)浓度变化的粘度变化，该配制品含有25mM的组氨酸/组氨酸-HCl、25mM的赖氨酸、130mM的处于pH 6.0的海藻糖(圆形)；和25mM的组氨酸/组氨酸-HCl、50mM的赖氨酸、130mM的处于pH 6.0的海藻糖(菱形)。
图4显示了针对如下溶液随抗体(阿尼富路单抗)浓度变化的粘度变化，该溶液含有：0mM的赖氨酸(菱形)；5mM的赖氨酸(正方形)；12.5mM的赖氨酸(三角形)；25mM的赖氨酸(x)；和50mM的赖氨酸(星号)。
图5显示了针对如下溶液随赖氨酸HCl浓度变化的粘度变化，该溶液含有：135mg/mL的阿尼富路单抗(菱形)；150mg/mL的阿尼富路单抗(正方形)；和180mg/mL的阿尼富路单抗(三角形)。
具体实施方式
定义
在详细描述本发明之前，应理解的是本发明不限于特定的组合物或方法步骤，因为这些组合物或方法步骤可以变化。必须注意的是，如在本说明书和所附权利要求书中使用的，单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“该(the)”包括复数指代物，除非上下文另外明确地指示。术语“一个”(或“一种”)以及术语“一个或多个/一种或多种”和“至少一个/一种”在本文可以互换地使用。
此外，在本文使用的“和/或”应当理解为在有或没有另一者的情况下，两个指定的特征或组分中的每一者的特定披露。因此，术语“和/或”如在本文的词组例如“A和/或B”中使用时，旨在包括“A和B”、“A或B”、“A”(单独)、以及“B”(单独)。同样，如在词组例如“A、B和/或C”中使用的术语“和/或”旨在涵盖以下实施例：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；以及C(单独)。
贯穿本披露，除非另外指明，所有百分数、比率等的表达是“按重量计”。如b本文使用的，“按重量计”与术语“按质量计”是同义的并且指示本文所定义的比率或百分比是根据重量而不是体积、厚度或一些其他量度来表示的。
本文使用的术语“约”意指大约(approximately)、在……附近(in the regionof)、粗略地(roughly)、或在……周围(around)。当术语“约”与一个数值范围结合使用时，它通过扩展列举的数值的上限和下限将该范围加以修饰。通常，本文使用术语“约”以将一个数值以高于和低于该规定值的10％的变化加以修饰。
除非另外定义，否则在本文使用的所有技术和科学术语具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。例如，Concise Dictionary ofBiomedicine andMolecular Biology[简明生物医学和分子生物学词典]，Juo,Pei-Show，第2版，2002，CRC出版社；Dictionary ofCell andMolecularBiology[细胞和分子生物学词典]，第3版，1999，Academic Press[学术出版社]；以及OxfordDictionary OfBiochemistryAnd MolecularBiology[牛津生物化学和分子生物学词典]，修订版，2000，OxfordUniversity Press[牛津大学出版社]为技术人员提供了本发明中使用的许多术语的通用词典。
单位、前缀和符号均以它们的国际单位系统(SI)接受形式表示。数值范围包括定义该范围的数字。除非另外指明，否则氨基酸序列以氨基到羧基的方向从左到右书写。在此提供的小标题不是本发明的不同方面或实施例的限制，可以通过作为一个整体参考本说明书来获得这些方面。因此，通过以其全文参考说明书，更完全地定义了就在以下定义的术语。
应当理解的是，无论在什么情况下在本文用语言“包含”描述实施例时，也提供了用“由……组成”和/或“基本上由……组成”描述的其他类似实施例。
氨基酸在本文中通过其通常已知的三字母符号或由IUPAC-IUB生物化学命名委员会推荐的单字母符号来表示。同样地，核苷酸通过它们的普遍公认的单字母代码来提及。
如本文使用的，术语“注射力”是使该抗体配制品通过注射针所需的压力的量(以牛顿计)。
如本文使用的，术语“自身免疫性疾病”是指与自身抗体的形成相关的障碍、疾病状态或病症，该自身抗体与患者的自身细胞反应以形成抗原-抗体复合物。术语“自身免疫性疾病”包括诸如例如全身性红斑狼疮等病症，以及由特定的外部因素(例如急性风湿热)触发的那些障碍。自身免疫性障碍的实例包括但不限于：自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、贝格尔氏病、慢性疲劳综合征、克罗恩病、皮肌炎、纤维肌痛、格雷夫斯氏病、桥本氏甲状腺炎、特发性血小板减少性紫癜、扁平苔癣、多发性硬化、重症肌无力、牛皮癣、风湿热、类风湿性关节炎、硬皮病、舍格伦综合征(Sjogren’s syndrome)、全身性红斑狼疮、1型糖尿病、溃疡性结肠炎、和白癜风。在具体的方面中，自身免疫性疾病是全身性红斑狼疮(SLE)、硬皮病(SSe)、肌炎、或狼疮性肾炎。
术语“干扰素α受体-1”、“IFNARI”和“IFNAR”可互换使用，并且包括人IFNAR1的变体、亚型、物种同源物、以及与IFNARI具有至少一个共同表位的类似物。参见，例如de Weerd等人，J.Biol.Chem.[生物化学杂志]282:20053-20057(2007)。因此，在某些情况下，针对人IFNARI具有特异性的人抗体与来自除了人以外的物种的IFNARI、或在结构上与人IFNAR1相关的其他蛋白质(例如人IFNAR1同源物)交叉反应。在其他情况下，抗体可以针对人IFNARI具有完全特异性，并且不展示物种或其他类型的交叉反应性。人IFNAR1的全长cDNA序列具有基因库登录号NM 000629。
如本文使用的，术语“I型干扰素”或“I型IFN”是指是IFNAR1的配体的分子的I型干扰素家族的成员(即能够结合IFNAR1的分子的I型干扰素家族的成员)。I型干扰素配体的实例是干扰素α1、2a、2b、4、5、6、7、S、10、14、16、17、21、干扰素β和干扰素ω。
术语“I型IFN介导的疾病或障碍”是指展示I型IFN药效学(“PD”)标记表达谱或基因标记(I型IFN GS)的任何I型IFN或IFN可诱导的疾病、障碍或病症。PD标记表达谱和基因标签将被理解为是等同的。这些疾病、障碍或病症包括具有自身免疫性组分的那些，例如全身性红斑狼疮(SLE)、硬皮病、狼疮性肾炎、肌炎。I型IFN介导的疾病或障碍可以通过给予小分子或生物剂(例如抗体或其抗原结合片段)进行治疗。如果治疗剂是生物剂，它可以是对I型IFN或IFNα的任何一种或多种亚型具有特异性的抗体。例如，该抗体可以对IFNαl、IFNα2、IFNα4、IFNα5、IFNα6、IFNα7、IFNα8、IFNα10、IFNαl4、IFNα17、IFNα21、IFNβ、或IFNω中的任一个具有特异性。可替代地，该抗体可以对I型IFN或iFNα亚型中的任两个、任三个、任四个、任五个、任六个、任七个、任八个、任九个、任十个、任十一个、任十二个具有特异性。如果该抗体对超过一个I型IFN亚型具有特异性，该抗体可以对IFNαl、IFNα2、IFNα4、IFNα5、IFNα8、IFNα10、和IFNα21具有特异性；或它可以对IFNαl、IFNα2、IFNα4、IFNα5、IFNα8、和IFNα10具有特异性；或它可以对IFNαl、IFNα2、IFNα4、IFNα5、IFNα8、和IFNα21具有特异性；或它可以对IFNαl、IFNα2、IFNα4、IFNα5、IFNα10、和IFNα21具有特异性。调节IFNα活性的治疗剂可以中和IFNα活性。I型IFN介导的疾病或障碍还可以用对I型IFN受体具有特异性的抗体(例如IFNAR1)进行治疗。在一些方面中，抗IFNARl抗体可以与来自除了人以外的物种的IFNARl交叉反应。在其他方面中，该抗IFNAR1抗体可以仅对IFNAR1具有特异性，并且不展示物种或其他类型的交叉反应性。在一些方面中，与未修饰的抗体相比，该抗IFNARl抗体展示降低的对FC配体的结合亲和力，并且具有降低的或消除的效应子功能(ADCC和/或CDC)、降低的或消除的与Fc配体的结合、或降低的或消除的毒性。
术语“MEDI-546”是指描述于美国专利号7,662,381中的抗IFNAR 9D4抗体的Fc-修饰版本。术语“MEDI-546”和“阿尼富路单抗”在本文可互换地使用。MEDI-546的序列描述于U.S.2011-0059078中。MEDI-546包含引入人IgG 1的下铰链和CH2结构域中的三个突变(L234F、L235E、和P331S)的组合，其中编号是根据Kabat中提出的EU索引，这些突变导致它们与人FcyRI(CD64)、FcyRIIA(CD32A)、FcyRIII(CD16)和C1q的结合减少。参见例如U.S.2011/0059078和Oganesyan等人，Acta Crystallographica[晶体学报]D 64:700-704(2008)，将其通过引用以其全文特此结合。MEDI-546的VH和Vκ序列显示于表1中。
表1
术语“调节I型IFN活性的抗体或其抗原结合片段”在其最广泛的含义上是指能够在患者中调节I型IFN活性的抗体(见下文)。如本文使用的，术语“调节”包括I型IFN活性的抑制或压制、以及I型IFN活性的诱导或增强。在具体的方面中，该I型IFN活性是IFNα活性。在一些方面中，I型IFN GS的压制是I型IFN活性的压制。在一些方面中，抗体或其抗原结合片段是单克隆的。在具体的方面中，调节I型IFN活性的抗体或其抗原结合片段特异性结合至I型IFN受体(例如IFNAR1)。在一些具体的方面中，抗体或其抗原结合片段特异性结合至IFNAR1的亚单位1。
术语“抗体”本文以其最广泛的含义使用，并且包括例如单克隆抗体、多克隆抗体、多价抗体、多特异性抗体、嵌合抗体和人源化抗体。术语“抗体”包括完整抗体。术语“抗体”还是指包含通过二硫键相互连接的至少两个免疫球蛋白重链(H)和两个免疫球蛋白轻链(L)的蛋白质、或其抗原结合部分。每个重链由一个重链可变区(在此缩写为VH)和一个重链恒定区构成。重链恒定区由三个结构域(CH1、CH2和CH3)构成。每个轻链由轻链可变区(在此缩写为VL)和轻链恒定区构成。轻链恒定区由一个结构域(CL)构成。VH和VL区可以进一步细分为被称为互补决定区(CDR)的高变区，其间插入被称为框架区(FR)的更保守的区域。每个VH和VL由三个CDR和四个FR构成，从氨基末端到羧基末端按照以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链和轻链的可变区包含与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子(包括免疫系统的不同细胞(例如效应细胞)和经典补体系统的第一组分(C1q))的结合。
术语“抗原结合片段”是指保留特异性结合至抗原(例如IFNAR)的能力的抗体的一个或多个片段。已经示出抗体的抗原结合功能可以由全长抗体的片段来执行。涵盖在术语抗体的“抗原结合片段”内的结合片段的实例包括(i)Fab片段：由VL、VH、CL和CHI结构域组成的单价片段；(ii)F(ab’)2片段：包含两个在绞链区由二硫桥键连接的Fab片段的二价片段；(iii)由VH和CHI结构域组成的Fd片段；(iv)由抗体的单一臂的VL和VH结构域组成的Fv片段；(v)由VH结构域组成的dAb片段(Ward等人，(1989)Nature[自然]34I:544-546)；和(vi)分离的互补决定区(CDR)。此外，尽管Fv片段的两个结构域(VL和VH)是由单独的基因编码的，但是它们可以使用重组方法通过合成连接子来接合，该合成连接子使它们能够被制成单一蛋白链，其中VL区和VH区配对以形成单价分子(被称为单链Fv(scFv)；参见例如，Bird等人(1988)Science[科学]242:423-426；和Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国科学院院刊]85:5879-5883。此类单链抗体还旨在涵盖在术语抗体的“抗原结合片段”内。这些抗体片段是使用本领域的技术人员已知的常规技术获得的，并且以与完整抗体相同的方式针对效用来筛选这些片段。
如本文使用的，“分离的抗体”旨在是指基本上不含具有不同抗原特异性的其他抗体的抗体(例如，特异性结合IFNAR的分离的抗体是基本上不含特异性结合除了IFNAR以外的抗原的抗体)。然而，特异性结合IFNAR的分离的抗体可以具有与其他抗原(例如来自其他物种的IFNAR分子)的交叉反应性。此外，分离的抗体可以基本上不含其他细胞材料和/或化学品。
如本文使用的，术语“单克隆抗体”是指单分子组合物的抗体分子的制备。单克隆抗体展现出对具体表位的单一结合特异性和亲和力。
如本文使用的，术语“人抗体”旨在包括具有可变区的抗体，在这些可变区中，框架区和CDR区两者均衍生自人种系免疫球蛋白序列。此外，如果该抗体含有恒定区，则该恒定区也衍生自人种系免疫球蛋白序列。本披露的人抗体可以包括不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如在体外通过随机或位点特异性诱变或在体内通过体细胞诱变引入的突变)。然而，如本文使用的，术语“人抗体”不旨在包括以下抗体：在该抗体中衍生自其他哺乳动物物种(例如小鼠)的种系的CDR序列已被移植到人框架序列上。
术语“人单克隆抗体”是指展现单一结合特异性的抗体，该抗体具有框架区和CDR区两者均衍生自人种系免疫球蛋白序列的可变区。在一个实施例中，人单克隆抗体通过杂交瘤产生，该杂交瘤包括从转基因非人动物(例如转基因小鼠)获得的B细胞，该B细胞具有包含融合至永生化细胞的人重链转基因和轻链转基因的基因组。
如本文使用的，术语“重组人抗体”包括通过重组手段制备、表达、产生或分离的所有人抗体：例如(a)从人免疫球蛋白基因的转基因或转染色体动物(例如小鼠)或从其制备的杂交瘤(下面进一步描述)分离的抗体，(b)从被转化以表达人抗体的宿主细胞(例如从转染瘤)分离的抗体，(c)从重组的组合人抗体文库分离的抗体，和(d)通过涉及将人免疫球蛋白基因序列剪接至其他DNA序列的任何其他手段制备、表达、产生或分离的抗体。此类重组人抗体具有其中框架区和CDR区两者均衍生自人种系免疫球蛋白序列的可变区。然而，在某些实施例中，此类重组人抗体可以经受体外诱变(或，当使用人Ig序列的转基因动物时，经受体内体细胞诱变)，并且因此重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列是这样的序列：它们虽然衍生自人种系VH和VL序列并与它们相关，但可能并不天然地存在于体内的人抗体种系表达谱内。
如本文使用的，术语“抗体”还包括“嵌合”抗体，在这些“嵌合”抗体中，重链和/或轻链的一部分与衍生自特定物种或属于特定抗体类型或亚类的抗体所对应的序列相同或同源，然而这些链的其余部分与衍生自另一物种或属于另一种抗体类型或亚类的抗体、以及此类抗体的片段所对应的序列相同或同源，只要它们展示出所希望的生物活性(美国专利号4,816,567；以及Morrison等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国科学院院刊]81:6851-6855(1984))。
脊椎动物系统中的基础抗体结构相对较好理解。参见例如，Harlow等人(1988)Antibodies:ALaboratory Manual(2nd ed.；Cold Spring Harbor Laboratory Press)[抗体：实验室手册(第2版；冷泉港实验室出版社)]。
在本领域内使用和/或接受的术语存在两个或更多个定义的情况下，如本文所用的术语的定义旨在包括所有这类含义，除非明确地说明相反情形。具体实例是使用术语“互补决定区”(“CDR”)来描述在重链与轻链多肽两者的可变区中所发现的非连续抗原组合位点。这一特定区域已经由Kabat等人(1983)U.S.Dept.ofHealth and Human Services[美国卫生和公众服务部]，“Sequences of Proteins of Immunological Interest[免疫学上感兴趣的蛋白质序列]”以及Chothia和Lesk,J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]196:901-917(1987)来描述，将这些文献通过引用结合在此中，其中定义包括在彼此相比较时氨基酸残基的重叠或子集。然而，应用任一定义来指抗体或其变体的CDR旨在处于如本文所定义并且使用的术语的范围内。涵盖由以上所引用的每一参考文献所定义的CDR的适当氨基酸残基在下表2中予以阐明以便进行比较。涵盖特定CDR的精确残基编号将取决于CDR的序列和大小而变化。在给定抗体的可变区氨基酸序列的情况下，本领域技术人员可以常规地确定哪些残基构成了特定CDR。
表2
CDR定义1
Kabat Chothia
VHCDR1 31-35 26-32
VHCDR2 50-65 52-58
VHCDR3 95-102 95-102
VLCDR1 24-34 26-32
VLCDR2 50-56 50-52
VLCDR3 89-97 91-96
1表2中的所有CDR定义的编号根据由Kabat等人阐述的编号惯例(参见下文)。
Kabat等人还定义了可变域序列的可适用于任何抗体的编号系统。本领域普通技术人员可以明确地将此“Kabat编号”系统指派给任何可变结构域序列，而不依赖超出序列本身的任何实验数据。如本文使用的，“Kabat编号”是指由Kabat等人(1983)U.S.Dept.ofHealth and Human Services[美国卫生和公众服务部]，“SequencesofProteins ofImmunological Interest[免疫学上感兴趣的蛋白质序列]”所阐述的编号系统。除非另外规定，否则提及本披露的抗IFNAR抗体或其抗原结合片段、变体或衍生物中的具体氨基酸残基位置的编号是根据Kabat编号系统。
如在本文使用的术语“治疗”(treat或treatment)是指治疗性治疗和预防性(prophylactic)或预防性(preventative)措施，其中目的是预防或减缓(减轻)受试者中不希望的生理变化或障碍，如炎性疾病或病症的进展。有益或所希望的临床结果包括但不限于症状缓解、疾病程度减轻、疾病状态稳定化(即未恶化)、疾病进展延迟或减缓、疾病状态改善或缓和、以及减轻(无论是部分减轻还是全部减轻)，无论是可检测的还是不可检测的。术语“治疗”还指与不接受治疗的预期存活相比延长存活。需要治疗的那些包括已患有病症或障碍的那些以及易于患上病症或障碍的那些或打算预防病症或障碍的那些。
术语例如“治疗(treating/treatment/to treat)”是指(1)治愈、减缓已诊断病理病状或病症、减少其症状和/或停止其进展的治疗措施，以及(2)防止和/或减缓目标病理病状或病症进展的预防性或防御性措施。因此，需要治疗的那些包括已具有障碍的那些；倾向于具有以下障碍的那些；以及在他们中需要预防障碍的那些。
术语“有效量(effective amount或amount effective to)”或“治疗有效量”包括提及治疗剂足以产生所希望的结果的剂量。
“受试者”或“患者”意指希望诊断、预后或治疗的任何受试者，尤其是哺乳动物受试者。如本文使用的，术语“受试者”或“患者”包括任何人类或非人类动物。术语“非人类动物”包括所有脊椎动物，例如哺乳动物和非哺乳动物，例如非人灵长类动物、绵羊、犬、猫、马、牛、熊、鸡、两栖动物、爬行动物等。如本文使用的，短语例如“患有I型IFN介导的疾病或障碍的患者”包括受益于给予调节I型IFN活性的抗体或其抗原结合片段以例如用于检测、成像或其他诊断程序，和/或受益于用这样的抗体或其抗原结合治疗(即减轻或预防)疾病的受试者(例如哺乳动物受试者)。
抗体配制品
在实施例中，本发明提供包含抗IFNAR1抗体或其抗原结合片段的稳定的抗体配制品。在实施例中，该抗IFNAR1抗体是阿尼富路单抗。在实施例中，本发明的配制品包含阿尼富路单抗及其抗原结合片段两者。
在实施例中，本发明的抗体配制品包含含有VH结构域序列的抗体或其抗原结合片段，该VH结构域序列包含来自具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的参考VH的0至5个氨基酸取代。
在实施例中，本发明的抗体配制品包含含有Vκ结构域的抗体或其抗原结合片段，该Vκ结构域包含来自具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的参考Vκ的0-5个氨基酸取代。
在一些实施例中，在添加到该抗体配制品中之前将抗体配制品中的抗体纯化。术语“分离”和“纯化”是指将抗体与存在抗体的组合物(例如包含宿主细胞蛋白的组合物)中的杂质或其他污染物分开。在一些实施例中，将至少50％、70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.5％、或99.9％(w/w)的杂质纯化离开抗体。例如，在一些实施例中，抗体例如抗IFNAR1抗体的纯化包括将该抗体与最初存在于该组合物中的99％(w/w)的宿主细胞蛋白分开。
在一些实施例中，术语“分离”和“纯化”是指将抗体(例如抗IFNAR1抗体)与组合物中的杂质或其他污染物在一定程度上分开以与政府组织(例如世界卫生组织或美国食品与药物管理局)的准则一致。
纯化抗体的方法对于本领域的技术人员来说是已知的。用于实施纯化的适合技术包括不同类型的色谱法，诸如亲和色谱法、疏水性相互作用、离子交换(诸如阳离子交换色谱法或混合模式色谱法)以及渗滤。
亲和色谱法是指借助抗体的特异性结合特性将抗体结合至该抗体的亲和配体的分离方法。功能性亲和配体可以固定在固体或半固体支持体上，从而使得当包含该抗体的组合物经过配体和固体支持体时，具有针对该配体的特异性结合亲和力的抗体吸附到该配体上，并且一种或多种其他杂质不被吸附(或以较低的亲和力结合)，并且可以与抗体分开。不典型地结合(或不良好地结合)的杂质的实例包括过程相关的杂质(例如，宿主细胞蛋白、DNA、培养基组分)和一些产物相关的杂质(例如，抗体片段)。在一些实施例中，将包含该配体的固体支持体用缓冲液洗涤一次或多次，以去除额外的杂质，之后将吸附的抗体从配体和支持体去除。在已经将一种或多种杂质去除之后，可以将吸附的抗体从配体和支持体去除(洗脱)，导致抗体与原初组合物的分离。从配体和支持体去除抗体的方法取决于配体，并且对于本领域的技术人员来说是已知的，并且可以包括例如环境方面(例如，pH)的改变、离液剂或变性剂的添加、或可商购的洗脱缓冲液的添加。在一些实施例中，可以对组合物使用多于一个亲和纯化过程。不同的亲和配体是本领域已知的，包括蛋白A和蛋白G(以及它们的组合)。固定配体是可商购的。例如，蛋白A亲和系统包括MabSelect、MabSelect SuRe、MabSelectXtra、MabSelect SuRe LX、Sepaharose CL-4B、ProSep vA、ProSep vAUltra以及Ceramic HyperD。
离子交换色谱法包括阳离子交换色谱法和混合色谱法。阳离子交换色谱法是指抗体和一些杂质或多种杂质可以基于电荷差采用阳离子交换基质来分离的任何方法。阳离子交换基质大体上包括共价结合的负电荷基团。可以使用弱的或强的阳离子交换树脂。通常，强阳离子交换树脂包括含有磺酸或磺酸酯基团(取决于pH)的被负载的有机基团。弱阳离子交换树脂通常包括含有羧酸或羧酸酯基团(取决于pH)的被负载的有机基团。在某些实施例中，可以使用多峰阳离子交换树脂，其结合了另外的结合机制以及离子相互作用，例如氢键相互作用和疏水相互作用中的一者或多者。适合的阳离子交换树脂的实例是本领域中熟知的，并且可以包括但不限于Fractogel、羧甲基(CM)、磺乙基(SE)、磺丙基(SP)、磷酸盐(P)以及磺酸盐(S)、PROPAC WCX-10TM(戴安公司(Dionex))、Capto S、S-交联琼脂糖FF、FractogelEMD SO3M、Toyopearl Megacap II SP 550C、Poros 50HS、以及SP-交联琼脂糖基质。在一些实施例中，可以对该组合物使用多于一个阳离子交换色谱过程。
混合模式色谱法是指利用固定相与分析物之间的多于一种形式的相互作用以便实现它们与杂质(例如，过程相关的杂质，例如宿主细胞蛋白、DNA和/或内源性或外来病毒)的分离的方法。适合的阴离子交换基质的实例在本领域中是已知的，并且可以包括但不限于Capto Adhere、Sartobind Q、Natrix Q、Chromasorb Q以及Mustang Q。
在一些实施例中，可以使用另外的过滤步骤来去除杂质。例如，在一些实施例中，使用纳米过滤或超滤。纳米过滤包括使组合物通过具有例如小于75nm、小于50nm以及甚至小于15nm的孔径大小的基质以将杂质例如病毒与抗体分开。可使用的可商购纳米过滤器和超滤器是由不同的供应商生产的，例如密理博公司(比勒利卡，马萨诸塞州，例如ViresolvePro和Viresolve Pro+)、颇尔公司(东山，纽约州)(Pall Corporation(EastHills,N.Y.))、GE医疗科学(皮斯卡塔韦，新泽西州)(GE Healthcare Sciences(Piscataway,N.J.))、以及赛多利斯公司(哥廷根，德国)(Sartorius Corporation(Goettingen,Germany))。
在一些实施例中，在本发明的配制品中使用的抗体(例如抗IFNAR、或其抗原结合片段)包含SEQ ID NO:1中的Kabat定义的VH序列和SEQ ID NO:2的Kabat定义的Vκ，其中该抗体在配制品中的浓度为10mg/ml至300mg/ml、30mg/ml至250mg/ml、50mg/ml至200mg/ml、100mg/ml至200mg/ml、125mg/ml至175mg/ml、130mg/ml至170mg/mL、135mg/ml至165mg/mL、140mg/ml至160mg/mL、145mg/ml至155mg/mL、130mg/ml、135mg/ml、140mg/ml、145mg/ml、146mg/ml、147mg/ml、148mg/ml、149mg/ml、150mg/ml、151mg/ml、152mg/ml、153mg/ml、154mg/ml、155mg/ml、156mg/ml、157mg/ml、158mg/ml、159mg/ml或160mg/ml。在一些实施例中，该抗体的浓度为约50mg/ml、55mg/ml、60mg/ml、65mg/ml、70mg/ml、75mg/ml、80mg/ml、85mg/ml、90mg/ml、95mg/ml、100mg/ml、125mg/ml、130mg/ml、140mg/ml、150mg/ml、160mg/ml、170mg/ml、180mg/ml、190mg/ml、200mg/ml。
本发明的抗体配制品包含赖氨酸。赖氨酸是具有以下结构的必需氨基酸：
如本文使用的，赖氨酸可以包括游离碱形式的赖氨酸，以及其任何和所有盐。在实施例中，赖氨酸的盐形式是赖氨酸醋酸盐、赖氨酸一氯化物、赖氨酸二氯化物、赖氨酸L-天冬氨酸盐和赖氨酸L-谷氨酸盐。在实施例中，赖氨酸包括其药学上可接受的盐。例如，赖氨酸将包括赖氨酸盐酸盐。如本文使用的，赖氨酸还包括所有对映异构体(例如L-赖氨酸和S-赖氨酸)，和对映异构体的任何组合(例如50％L-赖氨酸和50％S-赖氨酸；90％-100％L-赖氨酸和10％-0％S-赖氨酸等)。在一些实施例中，术语“赖氨酸”包括大于99％的L-赖氨酸和小于1％的S-赖氨酸。在一些实施例中，术语“赖氨酸”包括对映异构体纯的L-赖氨酸。在一些实施例中，赖氨酸是药物级赖氨酸。
在实施例中，在抗体配制品(例如，包含100mg/mL至200mg/mL抗体、或约150mg/mL抗体的抗体配制品)中，本发明的抗体配制品包含约10mM至约100mM赖氨酸、约20mM至约90mM赖氨酸、约30mM赖氨酸至约80mM赖氨酸、约40mM至约70mM赖氨酸、约45mM至约65mM赖氨酸、约45mM至约60mM赖氨酸、约50mM至约55mM赖氨酸。在实施例中，在包含100mg/mL至200mg/mL抗体、或约150mg/mL抗体、、不带电荷的赋形剂、表面活性剂、和配制品缓冲液的抗体配制品中，本发明的配制品包含约50mM赖氨酸HCl。
本发明的抗体配制品可以包含不带电荷的赋形剂。术语赋形剂是指与本文所述的抗体一起配制的无药理学活性的物质。在一些实施例中，该赋形剂可以有助于防止变性或以其他方式有助于使抗体稳定化。可以用于药物组合物的适合赋形剂是本领域熟知的。可以采用例如来自手册：Gennaro、Alfonso R.：“Remington’s Pharmaceutical Sciences”[雷明顿氏药物科学]，Mack Publishing Company[麦克出版公司]，Easton,Pa.[宾夕法尼亚州伊斯顿]，1990中的实例。在一些实施例中，赋形剂是“不带电荷”的赋形剂，即赋形剂不带有正“+”或负“-”电荷。在一些实施例中，赋形剂选自下组，该组由以下各项组成：果糖、葡萄糖、甘露糖、山梨糖、木糖、乳糖、麦芽糖、蔗糖、葡聚糖、支链淀粉、糊精、环糊精、可溶性淀粉、海藻糖、山梨糖醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、甘油、乳糖醇、羟乙基淀粉、水溶性葡聚糖。
在一些实施例中，在抗体配制品中，不带电的赋形剂是约1mM至约1M、约2mM至约500mM、约5mM至约400mM、约10mM至约300mM、或约20mM至约250mM。在一些实施例中，在抗体配制品(例如包含100mg/mL至200mg/mL抗体的抗体配制品)中，不带电荷的赋形剂为约30mM至约230mM、约40mM至约220mM、约50mM至约210mM、约60mM至约210mM、约70mM至约200mM、约80mM至约190mM、约90mM至约180mM、约100mM至约170mM、约110mM至约160mM、约120mM至约150mM、约125mM至约145mM、约125mM至约140mM、约120mM、约125mM、约130mM、约135mM、约140mM、约150mM、约160mM的、或约170mM。在一个实施例中，在抗体配制品中，不带电的赋形剂是约130mM。在一些实施例中，在抗体配制品(例如包含100mg/mL至200mg/mL抗体或约150mg/mL抗体的抗体配制品)中，不带电荷的赋形剂为约50mM至约500mM、约100mM至约450mM、约110mM至约350mM、约120mM、约125mM、约130mM、约140mM的、或约145mM。在一个实施例中，在抗体配制品中，不带电的赋形剂是约130mM。
在一些实施例中，不带电的赋形剂是海藻糖，如通过以下化学式表示的：
在一些实施例中，在抗体配制品中，海藻糖是约1mM至约1M、约2mM至约500mM、约5mM至约400mM、约10mM至约300mM、或约20mM至约250mM。在一些实施例中，在抗体配制品(例如包含100mg/mL至200mg/mL抗体的抗体配制品)中，海藻糖为约30mM至约230mM、约40mM至约220mM、约50mM至约210mM、约60mM至约210mM、约70mM至约200mM、约80mM至约190mM、约90mM至约180mM、约100mM至约170mM、约110mM至约160mM、约120mM至约150mM、约125mM至约145mM、约125mM至约140mM、约120mM、约125mM、约130mM、约135mM、约140mM、约150mM、约160mM的、或约170mM。在一个实施例中，在抗体配制品中，海藻糖为约130mM。在一些实施例中，在抗体配制品(例如包含100mg/mL至200mg/mL抗体或约150mg/mL抗体的抗体配制品)中，海藻糖为约50mM至约500mM、约100mM至约450mM、约110mM至约350mM、约120mM、约125mM、约130mM、约140mM的、或约145mM。在一个实施例中，在抗体配制品中，海藻糖为约130mM。
在抗体配制品中可以包含其他不同的组分。在一些实施例中，抗体配制品可以包含缓冲液(例如，组氨酸、乙酸盐、磷酸盐或柠檬酸盐缓冲液)和/或稳定剂(例如，人血白蛋白)等。在一些实施例中，抗体配制品可以包含药学上可接受的载体，包括例如离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、蔗糖、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和的植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、硅溶胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、聚乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物、以及聚乙二醇。
在一些实施例中，抗体配制品进一步包含表面活性剂。在一些实施例中，表面活性剂选自下组，该组由以下各项组成：Triton X-100、Tween 80、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、壬苯醇醚-9、泊洛沙姆(polyoxamer)、硬脂醇、十二烷基硫酸钠和脱水山梨糖醇单硬脂酸酯。
在一些实施例中，表面活性剂是聚山梨醇酯80，即聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯，如通过以下化学式表示的：
聚山梨醇酯80(PS-80)可商购自若干个商业供应商，例如TW 80和80(Sigma)。诸位申请人已发现，在一些情况下，当长时间储存时，控制抗体配制品中PS-80的浓度增加了稳定性和降低了粒子形成量。
在一些实施例中，PS-80为约0.01％至约0.1％、约0.02％至约0.09％、约0.02％至约0.08％、约0.03％至约0.08％、约0.04％至约0.07％、约0.05％至约0.06％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.06％约0.07％的抗体配制品，例如包含约100mg/mL至约200mg/mL的抗体、或约150mg/mL的抗体的抗体配制品。在一些实施例中，在抗体配制品中，PS-80为约0.05％。
在一些实施例中，抗体配制品进一步包含组氨酸/组氨酸HCl缓冲液。在一些实施例中，在本发明的抗体配制品(例如包含100mg/mL至200mg/mL抗体或约150mg/mL抗体的抗体配制品)中，抗体配制品包含约1mM至约100mM、约5mM至约80mM的组氨酸/组氨酸HCl缓冲液、约10mM至约60mM的组氨酸/组氨酸HCl缓冲液、约15mM至约50mM的组氨酸/组氨酸HCl缓冲液、约15mM至约30mM的组氨酸/组氨酸HCl缓冲液、或约25mM的组氨酸/组氨酸HCl缓冲液。在一个实施例中，在抗体配制品中，组氨酸/组氨酸HCl缓冲液为约25mM。
在一些实施例中，本发明涉及一种抗体配制品，该抗体配制品包含：150mg/mL的阿尼富路单抗或其抗原结合片段；50mM的赖氨酸HCl；130mM的不带电荷的赋形剂；0.05％的表面活性剂；25mM的配制品缓冲液，其中该配制品处于约5.9的pH。
在一些实施例中，本发明涉及一种抗体配制品，该抗体配制品包含：150mg/mL的阿尼富路单抗；50mM的赖氨酸HCl；130mM的不带电荷的赋形剂；0.05％的表面活性剂；25mM的配制品缓冲液，其中该配制品处于约5.9的pH。
在另外的实施例中，本发明涉及一种抗体配制品，该抗体配制品包含：150mg/mL的阿尼富路单抗；50mM的赖氨酸HCl；130mM的海藻糖二水合物；0.05％的聚山梨醇酯80；25mM的组氨酸/组氨酸HCl，其中该配制品处于5.9的pH。
在一些实施例中，本发明涉及稳定的抗体配制品，该稳定的抗体配制品包含：(a)约100mg/mL至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体是阿尼富路单抗，(b)约0.02％至约0.1％的聚山梨醇酯-80，(c)约100mM至约160mM的海藻糖，(d)约40mM至约60mM的L-赖氨酸HCl，和(e)15-35mM的组氨酸/组氨酸HCl。在实施例中，配制品pH是约5.5至约6.5。
在进一步的实施例中，本发明涉及稳定的抗体配制品，该稳定的抗体配制品包含：(a)约145mg/mL至约155mg/mL的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体是阿尼富路单抗，(b)约0.04％至约0.08％的聚山梨醇酯-80，(c)约120-140mM的海藻糖二水合物，(d)约45-55mM的L-赖氨酸HCl，和(e)约20-30mM的组氨酸/组氨酸HCl。在实施例中，配制品pH是约5.8至约6.1。
在进一步的实施例中，本发明涉及稳定的抗体配制品，该稳定的抗体配制品包含：(a)约150mg/mL的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体是阿尼富路单抗，(b)约0.05％的聚山梨醇酯-80，(c)约130mM的海藻糖二水合物，(d)约50mM的L-赖氨酸HCl，和(e)约25mM的组氨酸/组氨酸HCl。在实施例中，配制品pH是约5.9。
在一些实施例中，本发明涉及一种抗体配制品，该抗体配制品包含：150mg/mL的阿尼富路单抗或其抗原结合片段；50mM的赖氨酸HCl；130mM的海藻糖二水合物；0.05％的聚山梨醇酯80；25mM的组氨酸/组氨酸HCl，其中该配制品处于约5.9的pH。
在另外的实施例中，本发明涉及一种抗体配制品，该抗体配制品包含：150mg/mL的阿尼富路单抗；50mM的赖氨酸HCl；130mM的海藻糖二水合物；0.05％的聚山梨醇酯80；25mM的组氨酸/组氨酸HCl，其中该配制品处于5.9的pH。
在一些实施例中，可以将不同组分从抗体配制品中省去，或者可以“基本上不含”那种组分。如本文使用的，术语“基本上不含”是指一种抗体配制品，所述配制品含有小于0.01％、小于0.001％、小于0.0005％、小于0.0003％、或小于0.0001％的指定组分。
抗体配制品可以具有不同的摩尔渗透压浓度。测量抗体配制品的摩尔渗透压浓度的方法对于本领域的技术人员来说是已知的，并且可以包括例如渗压计(例如先进仪器公司2020(Advanced Instrument Inc 2020)冰点降低渗压计)。在一些实施例中，该配制品具有在200与600mosm/kg之间、在260与500mosm/kg之间、或在300与450mosm/kg之间的摩尔渗透压浓度。
本发明的抗体配制品可以具有不同的pH水平。在一些实施例中，抗体配制品的pH是在4与7之间、在4.5与6.5之间、或在5与6之间。在一些实施例中，抗体配制品的pH是5.0。在一些实施例中，抗体配制品的pH是6.0。在一些实施例中，抗体配制品的pH是≤7.0。可以利用各种手段实现所希望的pH水平，包括但不限于添加适当缓冲液。
本文所述的抗体配制品具有不同粘度。测量抗体配制品粘度的方法对于本领域的技术人员来说是已知的，并且可以包括例如流变仪(例如，具有50mm、40mm或20mm板附件的Anton Paar MCR301流变仪)。在本发明的一些实施例中，在1000每秒剪切速率的高剪切极限下报告粘度。在一些实施例中，该抗体配制品具有小于20厘泊(cP)、小于18cP、小于15cP、小于13cP、或小于11cP的粘度。在一些实施例中，该抗体配制品具有小于13cP的粘度。本领域技术人员将了解粘度取决于温度，因此除非另外说明，否则在此提供的粘度是在25℃下测量的，除非另外说明。
注射力与将向受试者给予抗体配制品时该抗体配制品所提供的阻力的量相关。注射力将取决于给予注射针的规格，以及温度。在一些实施例中，抗体配制品在通过27Ga脊椎薄管(STW)注射针时具有小于15N、12N、10N或8N的注射力。在一些实施例中，抗体配制品在通过29Ga STW注射针时具有小于15N、12N、10N或8N的注射力。
在另外的实施例中，本发明的抗体配制品是水性溶液。在一些实施例中，抗体配制品还未经受冻结温度，和/或还未冷冻，即它们保持处于液态。在一些实施例中，抗体配制品中的抗体还未经受冷冻干燥。
如本文使用的，术语“稳定性”大体上涉及维持生物活性剂(例如蛋白质、肽或另一种生物活性大分子)的完整性或使其降解、变性、聚集或解折叠最小化。如本文使用的，“改善的稳定性”大体上意指在已知导致降解、变性、聚集或解折叠的条件下，感兴趣的蛋白质(例如，抗体如阿尼富路单抗)、肽或另一种生物活性大分子维持相比对照蛋白质、肽或另一种生物活性大分子而言更大的稳定性。
在一些实施例中，稳定性是指抗体配制品具有低至不可检测的粒子形成水平。如本文使用的，短语“低至不可检测的粒子形成水平”是指样品含有小于1000个粒子/mL、小于700个粒子/ml、小于650个粒子/ml、小于500个粒子/ml、小于400个粒子/ml、小于200个粒子/ml、小于100个粒子/ml或小于1个粒子/ml(如通过HIAC分析或视觉分析所确定的)，其中在约40℃下储存约18个月后，所检测的粒子的尺寸大于10微米。在一些实施例中，在抗体配制品中未检测到粒子，无论是通过HIAC分析还是通过视觉分析。
在一些实施例中，稳定性是指减少的抗体片段化。在实施例中，如通过在使用TSK-Gel G3000柱的安捷伦(Agilent)HPLC系统上进行的HP-SEC分析所确定的，在本发明的配制品中的抗体(例如阿尼富路单抗)的片段化率对于12个月而言是每月约2.0％至4.0％。在实施例中，如通过在使用TSK-Gel G3000柱的安捷伦(Agilent)HPLC系统上进行的HP-SEC分析所确定的，在本发明的配制品中的抗体(例如阿尼富路单抗)的片段化率对于6个月而言是每月约2.0％至4.0％。在实施例中，如通过在使用TSK-Gel G3000柱的安捷伦(Agilent)HPLC系统上进行的HP-SEC分析所确定的，在本发明的配制品中的抗体(例如阿尼富路单抗)的片段化率对于2个月而言是每月约2.0％至4.0％。在实施例中，如通过在使用TSK-GelG3000柱的安捷伦(Agilent)HPLC系统上进行的HP-SEC分析所确定的，在本发明的配制品中的抗体(例如阿尼富路单抗)的片段化率对于2个月而言是每月约3.0％至4.0％。
在进一步的实施例中，稳定性是指降低的抗体聚集。在实施例中，如通过在使用TSK-Gel G3000柱的安捷伦(Agilent)HPLC系统上进行的HP-SEC分析所确定的，本发明的抗体配制品(含有例如阿尼富路单抗)的聚集率对于12个月而言是每月约0.5％至2.5％。在实施例中，如通过在使用TSK-Gel G3000柱的安捷伦(Agilent)HPLC系统上进行的HP-SEC分析所确定的，本发明的抗体配制品(含有例如阿尼富路单抗)的聚集率对于6个月而言是每月约0.5％至2.5％。在实施例中，如通过在使用TSK-Gel G3000柱的安捷伦(Agilent)HPLC系统上进行的HP-SEC分析所确定的，本发明的抗体配制品(含有例如阿尼富路单抗)的聚集率对于2个月而言是每月约0.5％至2.5％。在另外的实施例中，如通过在使用TSK-Gel G3000柱的安捷伦(Agilent)HPLC系统上进行的HP-SEC分析所确定的，本发明的抗体配制品(含有例如阿尼富路单抗)的聚集率对于2个月而言是每月约1％至2％。
在进一步的实施例中，稳定性是指降低的纯度损失。在实施例中，如通过在使用TSK-Gel G3000柱的安捷伦(Agilent)HPLC系统上进行的HP-SEC分析所确定的，本发明的抗体配制品(含有例如阿尼富路单抗)的纯度损失率对于12个月而言是每月约3％至5％。在实施例中，如通过在使用TSK-Gel G3000柱的安捷伦(Agilent)HPLC系统上进行的HP-SEC分析所确定的，本发明的抗体配制品(含有例如阿尼富路单抗)的纯度损失率对于6个月而言是每月约3％至5％。在另外的实施例中，如通过在使用TSK-Gel G3000柱的安捷伦(Agilent)HPLC系统上进行的HP-SEC分析所确定的，本发明的抗体配制品(含有例如阿尼富路单抗)的纯度损失率对于2个月而言是每月约3.5％至4.5％。
本领域技术人员将了解，除配制品的组成之外，蛋白质的稳定性取决于其他特性。例如，稳定性可能受温度、压力、湿度、pH以及辐射的外在形式影响。因此，除非另外说明，否则本文提及的稳定性被视为在40oC、一个大气压、50％相对湿度、6.0的pH以及正常辐射背景水平下测量的。抗体配制品中的抗体的稳定性可以通过各种手段来确定。在一些实施例中，抗体稳定性通过尺寸排阻色谱法(SEC)来确定。SEC基于分析物的流体动力学大小、扩散系数以及表面特性分离分析物(例如，大分子例如蛋白质和抗体)。因此，例如SEC可以将处于其天然三维构象的抗体与处于不同变性状态的抗体和/或已降解的抗体分开。在SEC中，固定相通常由惰性粒子组成，这些惰性粒子被填装到玻璃柱或钢柱内的致密三维基质中。流动相可以是纯水、水性缓冲液、有机溶剂、这些物质的混合物、或其他溶剂。固定相粒子具有小的孔和/或通道，其将仅允许低于某一尺寸的物质进入。因此，大粒子被排除在这些孔和通道之外，并且较小的粒子从流动的流动相中去除。粒子固定在固定相孔中所花费的时间部分取决于粒子可以渗透入孔中的速度。粒子从流动相流中去除致使它们花费更长的时间从柱洗脱，并且导致基于粒子尺寸的差异在粒子之间的分离。
在一些实施例中，SEC与鉴别技术结合来鉴定或表征蛋白质或其片段。蛋白质鉴定和表征可以通过各种技术来完成，包括但不限于色谱技术(例如，高效液相色谱法(HPLC))、免疫测定、电泳、紫外/可见/红外光谱法、喇曼光谱法、表面增强拉曼光谱法、质谱法、气相色谱法、静态光散射(SLS)、傅里叶变换红外光谱法(FTIR)、圆二色性(CD)、尿素诱导的蛋白质解折叠技术、内在色氨酸荧光、差示扫描量热法和/或ANS蛋白结合。
在一些实施例中，蛋白质鉴别通过高压液相色谱法实现。执行HPLC的各种仪器和设备对于本领域技术人员而言是已知的。通常HPLC涉及将含有感兴趣的蛋白质的液体溶剂装载到分离柱上，在该分离柱中分离发生。HPLC分离柱填充有固体粒子(例如，二氧化硅、聚合物、或吸附剂)，并且样品混合物在与柱粒子相互作用时分离成多种化合物。HPLC分离受液体溶剂的条件(例如，压力、温度)、样品混合物与液体溶剂之间的化学相互作用(例如，疏水性、质子化等)、以及样品混合物与分离柱内装填的固体粒子之间的化学相互作用(例如，配体亲和力、离子交换等)的影响。
在一些实施例中，SEC和蛋白质鉴定在同一设备中发生或同时发生。例如，SEC和HPLC可以组合，经常称为HP-SEC。
在一些实施例中，抗体配制品包含约100mg/ml至约200mg/ml抗体或其抗原结合片段，其中该抗体是阿尼富路单抗，其中所述配制品在约40℃下储存1至24个月时是稳定的。在一些实施例中，该配制品在约25℃下储存1至18个月时是稳定的。在一些实施例中，该配制品在约5℃下储存1至6个月时是稳定的。在一些实施例中，该配制品在约5℃下储存1至3个月时是稳定的。在一些实施例中，该配制品在约5℃下储存1至12个月时是稳定的。在一些实施例中，该配制品在约5℃下储存至少18个月时是稳定的。在一些实施例中，该配制品在约5℃下储存至少24个月或36个月时是稳定的。
术语“稳定的”可以是相对的而不是绝对的。因此，在一些实施例中，当抗体在2℃至8℃下储存6个月时，如果如通过HP-SEC确定的小于20％、小于15％、小于10％、小于5％或小于2％的抗体降解、变性、聚集或解折叠，则该抗体是稳定的。在一些实施例中，当抗体在2℃至8℃下储存12个月时，如果如通过SEC HPLC确定的小于20％、小于15％、小于10％、小于5％或小于2％的抗体降解、变性、聚集或解折叠，则该抗体是稳定的。在一些实施例中，当抗体配制品中的抗体在2℃至8℃下储存18个月时，如果如通过HP-SEC确定的小于20％、小于15％、小于10％、小于5％或小于2％的抗体降解、变性、聚集或解折叠，则该抗体是稳定的。在一些实施例中，当抗体配制品中的抗体在2℃至8℃下储存24个月时，如果如通过SECHPLC确定的小于20％、小于15％、小于10％、小于5％或小于2％的抗体降解、变性、聚集或解折叠，则该抗体是稳定的。
在一些实施例中，当抗体在23℃至27℃下储存3个月时，如果如通过HP-SEC确定的小于20％、小于15％、小于10％、小于5％或小于2％的抗体降解、变性、聚集或解折叠，则该抗体是稳定的。在一些实施例中，当抗体在23℃至27℃下储存6个月时，如果如通过HP-SEC确定的小于20％、小于15％、小于10％、小于5％或小于2％的抗体降解、变性、聚集或解折叠，则该抗体是稳定的。在一些实施例中，当抗体在23℃至27℃下储存12个月时，如果如通过HP-SEC确定的小于20％、小于15％、小于10％、小于5％或小于2％的抗体降解、变性、聚集或解折叠，则该抗体是稳定的。在一些实施例中，当抗体在23℃至27℃下储存24个月时，如果如通过HP-SEC确定的小于20％、小于15％、小于10％、小于5％或小于2％的抗体降解、变性、聚集或解折叠，则该抗体是稳定的。
在一些实施例中，当抗体在40℃下储存时，如果如通过HP-SEC确定的每月小于6％、小于4％、小于3％、小于2％或小于1％的抗体降解、变性、聚集或解折叠，则该抗体是稳定的。在一些实施例中，当抗体在5℃下储存时，如果如通过HP-SEC确定的每月小于6％、小于4％、小于3％、小于2％或小于1％的抗体降解、变性、聚集或解折叠，则该抗体是稳定的。
在实施例中，当抗体在5℃下储存时，如果如通过HP-SEC确定的，对于1至3个月、1至6个月、1至12个月、1至18个月、1至24个月而言，每月1％、2％、3％、4％、5％或6％(或约1％至6％)的抗体降解、变性、聚集或解折叠，则该抗体是稳定的。
在一些实施例中，本发明的抗体配制品被视为稳定的，如果在8周、4个月、6个月、9个月、12个月或24个月的时间内，如通过本领域技术人员已知的抗体结合测定例如ELISA所测量的，抗体相比于参考抗体几乎未表现出配制品的抗体(包括其抗体片段)的结合活性的损失的话。在一些实施例中，在约40℃下储存至少1个月的抗体与尚未储存的参考抗体相比保留至少80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、或至少约99％的对INFAR1受体多肽的结合能力。在一些实施例中，在约5℃下储存至少6个月的抗体与尚未储存的参考抗体相比保留至少80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、或至少约99％的对INFAR1受体多肽的结合能力。在一些实施例中，在约40℃下储存至少1个月的抗体与尚未储存的参考抗体相比保留至少95％的对INFAR1受体多肽的结合能力。在一些实施例中，在约5℃下储存至少6个月的抗体与尚未储存的参考抗体相比保留至少95％的对INFAR1受体多肽的结合能力。
诸位申请人已发现，在此提供的抗体配制品使得粒子形成大幅减少，如通过目视检查、微流成像(MFI)、或尺寸排阻色谱法(SEC)所确定的。
在一些实施例中，如通过目视检查所确定的，在于约40℃下储存至少1个月时，该配制品基本上不含粒子。在一些实施例中，如通过目视检查所确定的，在于约5℃下储存至少6个月、至少9个月、至少12个月、至少15个月、至少18个月、至少24个月、或至少36个月时，该配制品基本上不含粒子。
在一些实施例中，本发明的抗体配制品可以用于制药目的。在制药应用领域使用的抗体必须具有高纯度，尤其是对于来自细胞培养物的污染物而言，该细胞培养物包括细胞蛋白污染物、细胞DNA污染物、病毒以及其他可传染的药剂。参见“WHO Requirements forthe use of animal cells as in vitro substrates for the production ofbiologicals:Requirements for Biological Substances No.50.”No.878.Annex 1,1998[WHO关于在生物制品生产中作为体外基质的动物细胞的应用要求：关于生物活性物质No.50的要求”第878号，附录1，1998]”。响应于关于污染物的关注点，世界卫生组织(WHO)对多种污染物水平进行设限。例如，WHO建议对于蛋白产品而言每个剂量的DNA限值小于10ng。同样地，美国食品与药品管理局(FDA)设定DNA限值为小于或等于0.5pg/mg蛋白。因此，在一些实施例中，本发明涉及满足或超过如一个或多个政府机构例如美国食品与药品管理局和/或世界卫生组织所限定的污染物限值的抗体。
在一些实施例中，本文所述的抗体配制品是药学上可接受的。“药学上可接受的”是指在合理的医学判断力范围内适合于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、或其他与合理益处/风险比相称的并发症的抗体配制品。
抗体配制品的纯度可以变化。在一些实施例中，感兴趣的治疗性抗体(例如抗IFNAR1抗体)大于该抗体配制品中存在的总多肽的90％(wt/wt)。在一些实施例中，感兴趣的治疗性抗体(例如抗IFNAR1)大于该抗体配制品中存在的总多肽的95％(wt/wt)、98％(wt/wt)、99％(wt/wt)、99.5％(wt/wt)或99.9％(wt/wt)。
本发明进一步提供通过给予治疗有效量的本文所述的抗体配制品来治疗对其有需要的受试者中的I型IFN介导的疾病或障碍的方法。在实施例中，该疾病或障碍选自下组，该组由以下各项组成：全身性红斑狼疮(SLE)、胰岛素依赖型糖尿病、炎症性肠病、多发性硬化、牛皮癣、自身免疫性甲状腺炎、类风湿性关节炎、血管球性肾炎、硬皮病、肌炎和狼疮性肾炎。在进一步的实施例中，该疾病或障碍是炎症性肠病，例如克罗恩病、溃疡性结肠炎、和腹腔疾病。在进一步的实施例中，该疾病或障碍是肺部疾病或障碍，例如全身性红斑狼疮。
本发明的抗体配制品可以通过各种手段给予至受试者。在一些实施例中，该抗体配制品适合于肠胃外给予，例如经由吸入(例如，粉末或喷雾剂)、透粘膜、静脉内、皮下或肌内给予。在一些实施例中，该配制品是可注射的配制品。在一些实施例中，本发明涉及一种包含如本文所述的任何抗体配制品的密封容器。
在一些方面，本发明涉及各种药物剂型。各种剂型可以应用于本文提供的配制品。参见，例如Pharmaceutical Dosage Form:Parenteral Medications[药物剂型：肠胃外药物]，第1卷，第2版。在一个实施例中，本发明的药物单位剂型包含在适合容器(例如，小瓶或注射器)中的抗体配制品。在一个实施例中，本发明的药物单位剂型包含静脉内、皮下或肌内递送的抗体配制品。在另一个实施例中，本发明的药物单位剂型包含气雾剂递送的抗体配制品。在具体的实施例中，本发明的药物单位剂型包含皮下递送的抗体配制品。在另一个实施例中，本发明的药物单位剂型包含气雾剂递送的抗体配制品。在另外的实施例中，本发明的药物单位剂型包含鼻内给予的抗体配制品。
本发明的抗体配制品可以通过制备含有供一次使用的等份的水性抗体配制品的小瓶作为单位剂型来制备。例如，每小瓶的单位剂量可以含有1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml、10ml、15ml或20ml不同浓度的特异性结合IFNAR1受体的抗体，该抗体的浓度范围为约0.1mg/ml至约300mg/ml。必要的话，可以通过向每个小瓶添加无菌稀释剂来将这些制剂调整至所希望的浓度。在具体的实施例中，本发明的水性抗体配制品作为无菌液体被配制在单次剂量小瓶中，该无菌液体含有：约2mg/mL至约20mg/mL的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体是阿尼富路单抗。在另一个具体的实施例中，本发明的水性抗体配制品作为无菌液体被配制在单次剂量小瓶中，该无菌液体含有：约100mg/mL至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(其中该抗体是阿尼富路单抗)、约45mM至55mM的赖氨酸HCl、约0.04％至约0.08％的聚山梨醇酯80、约120mM至约140mM的海藻糖、和约20-30mM的组氨酸/组氨酸HCl。在实施例中，配制品的pH是约6。在一个实施例中，本发明的抗体以140至160mg/ml提供在3cc USP I型硼硅酸盐琥珀色小瓶(西部药物服务公司(West PharmaceuticalServices)—零件号6800-0675)中。在一个实施例中，本发明的抗体以150mg/ml提供在3ccUSP I型硼硅酸盐琥珀色小瓶中。
本发明的抗体配制品可以通过制备含有供一次使用的等份的水性抗体配制品的预填充注射器作为单位剂型来制备。例如，每个预填充的注射器的单位剂量可以含有0.1ml、0.2ml、0.3ml、0.4ml、0.5ml、0.6ml、0.7ml、0.8ml、0.9ml、1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml、10ml、15ml或20ml不同浓度的特异性结合IFNAR1多肽的抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段的浓度范围为约140mg/ml至约160mg/ml。在具体的实施例中，本发明的水性抗体配制品作为无菌液体被配制在单次剂量预填充的注射器中，该无菌液体含有：约145mg/mL至约155mg/mL的抗体或其抗原结合片段(其中该抗体是阿尼富路单抗)、约45mM至55mM的赖氨酸HCl、约0.04％至约0.08％的聚山梨醇酯80、约120mM至约140mM的海藻糖、和约20-30mM的组氨酸/组氨酸HCl。在实施例中，配制品的pH是约6。在具体的实施例中，本发明的水性抗体配制品作为无菌液体被配制在单次剂量预填充的注射器中，该无菌液体含有：约145mg/mL至约155mg/mL的抗体或其抗原结合片段(其中该抗体是阿尼富路单抗)、约45mM至55mM的赖氨酸HCl、约0.04％至约0.08％的聚山梨醇酯80、约120mM至约140mM的海藻糖、和约20-30mM的组氨酸/组氨酸HCl。在实施例中，配制品的pH是约6。
不同剂量的量可以单次使用来给予。例如，在一些实施例中，可以按单次剂量给予0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、12mg、14mg、16mg、18mg、20mg、30mg、40mg、50mg、70mg或100mg的抗体。
可以使用各种类型的注射器。可以在给予受试者之前立刻，例如在给予受试者之前小于1周、1天、6小时、3小时、2小时、1小时、30分钟、20分钟或10分钟将注射器填充抗体配制品。在一些实施例中，可以在零售点处，或通过对受试者进行治疗的设施将注射器填充抗体配制品。在一些实施例中，在给予受试者之前大于1天、2天、4天、1周、2周、1个月、2个月、3个月、6个月、12个月、18个月、24个月、3年或4年，将注射器预填充，例如将注射器填充抗体配制品。在一些实施例中，该预填充注射器包括注射针，例如27G常规薄管注射针、27G薄管注射针、29G常规薄管注射针、或29G薄管注射针。在一些实施例中，该预填充的注射器包括27G脊椎薄管注射针。
在一些实施例中，可以使用适合于给予所希望的受试者的任何注射器。在一些实施例中，该注射器是塑料注射器或玻璃注射器。在一些实施例中，该注射器是由基本上不含钨的材料制成。在一些实施例中，该注射器涂覆有硅酮。在一些实施例中，该预填充的注射器包括具有含氟聚合物树脂圆盘的柱塞。注射器的实例可以包括但不限于BD HypakTMSCF1MLL 27G1/2-5B BD260LWL，0.4mg硅油MDN(具有27G STW注射针)；HypakTMfor Biotech 1mlLong(贝迪公司(Becton Dickinson))，其具有Becton Dickinson Hypak 1mL long柱塞塞子4023Flurotec Daikyo Si1000(目录号47271919)；C3Pin；HypakTMfor Biotech 0.8mg硅油(贝迪公司)；以及CZ注射器(West公司，目录号19550807)。
本发明的水性抗体配制品可以通过各种灭菌方法(包括无菌过滤、辐射等)来灭菌。在具体的实施例中，渗滤的抗体配制品用预灭菌的0.2微米过滤器进行过滤灭菌。可以向受试者给予已灭菌的本发明的水性抗体配制品以防止、治疗和/或管理免疫应答，例如炎症应答。
本发明进一步提供了包含本标题发明的抗体配制品的预填充的注射器。在一些实施例中，该预填充的注射器包含(a)约100mg/mL至约200mg/mL的抗IFNAR1抗体、约25mM至130mM的赖氨酸或赖氨酸盐、不带电荷的赋形剂、表面活性剂、和配制品缓冲液。
本发明进一步提供了包含本标题发明的抗体配制品的预填充的注射器。在一些实施例中，该预填充的注射器包含(a)约100mg/mL至约200mg/mL的阿尼富路单抗或其抗原结合片段、约40mM至60mM的赖氨酸HCl、约100mM至约160mM的海藻糖二水合物、0.02％至约0.1％的聚山梨醇酯80、和约15mM至约35mM的组氨酸/组氨酸HCl。在实施例中，配制品的pH是约5.5至约6.5。
本发明进一步提供了包含本标题发明的抗体配制品的预填充的注射器。在一些实施例中，该预填充的注射器包含(a)约145mg/mL至约155mg/mL的阿尼富路单抗或其抗原结合片段、约45mM至55mM的赖氨酸HCl、120mM至约140mM的海藻糖二水合物、0.04％至约0.08％的聚山梨醇酯80、和20mM至约30mM的组氨酸/组氨酸HCl。在实施例中，配制品的pH是约5.8至6.1。
本发明进一步提供了包含本标题发明的抗体配制品的预填充的注射器。在一些实施例中，该预填充的注射器包含(a)约150mg/mL的抗体或其抗原结合片段(其中该抗体是阿尼富路单抗)、约50mM的赖氨酸HCl、约0.05％的聚山梨醇酯80、约130mM的海藻糖二水合物、和约25mM的组氨酸/组氨酸HCl。在实施例中，配制品的pH是约5.9。
本发明进一步提供了包含本标题发明的抗体配制品的预填充的注射器。在一些实施例中，该预填充的注射器包含(a)约150mg/mL的阿尼富路单抗抗、约50mM的赖氨酸HCl、约0.05％的聚山梨醇酯80、约130mM的海藻糖二水合物、和约25mM的组氨酸/组氨酸HCl。在实施例中，配制品的pH是约5.9。
在具体的实施例中，本发明的抗体配制品作为无菌液体被配制在单次剂量预填充的注射器中，该无菌液体含有：约145mg/mL至约155mg/mL的抗体或其抗原结合片段(其中该抗体是阿尼富路单抗)、约45mM至55mM的赖氨酸HCl、约0.04％至约0.08％的聚山梨醇酯80、约120mM至约140mM的海藻糖、和约20-30mM的组氨酸/组氨酸HCl。在实施例中，配制品的pH是约6。
在实施例中，本发明涉及包含本发明的抗体配制品的预填充的注射器，其中当配备有27规格脊椎薄管(STW)注射针时，该预填充的注射器具有在1N至20N之间的平均下滑力。在实施例中，本发明涉及包含本发明的抗体配制品的预填充的注射器，其中当配备有27规格脊椎薄管(STW)注射针时，该预填充的注射器具有在5N至15N之间的平均下滑力。在实施例中，本发明涉及包含本发明的抗体配制品的预填充的注射器，其中当配备有27规格脊椎薄管(STW)注射针时，该预填充的注射器具有约8N的平均下滑力。
在一些实施例中，本发明涉及一种试剂盒，该试剂盒包含本文所述的抗体配制品、本文所述的容器、本文所述的单位剂型或本文所述的预填充的注射器中的任一者。
在一些实施例中，本发明还可以涉及产生包含抗体的稳定的抗体配制品的方法，该方法包括：(a)将抗体或其抗原结合片段纯化至约100mg/mL至约200mg/mL，其中该抗体是阿尼富路单抗；和(b)将该分离的抗体放置于稳定化配制品中以形成该稳定的抗体配制品，其中所得的稳定的抗体配制品包含：(i)约100mg/mL至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体是阿尼富路单抗，和(ii)约25mM至约130mM的赖氨酸或赖氨酸盐；(iii)约100mM至约150mM的海藻糖，(iv)约0.02％至约0.1％的聚山梨醇酯80。
在一些实施例中，本发明还可以涉及产生包含抗体的稳定的抗体配制品的方法，该方法包括：(a)将抗体或其抗原结合片段纯化至约100mg/mL至约200mg/mL，其中该抗体是阿尼富路单抗；和(b)将该分离的抗体放置于稳定化配制品中以形成该稳定的抗体配制品，其中所得的稳定的抗体配制品包含：约100mg/mL至约200mg/mL的抗体；约45mM至约55mM的赖氨酸HCl或赖氨酸或赖氨酸盐；约100mM至约150mM的不带电荷的赋形剂；约0.02％至约0.1％的表面活性剂；和配制品缓冲液。
在一些实施例中，本发明还可以涉及产生包含抗体的稳定的抗体配制品的方法，该方法包括：(a)将抗体或其抗原结合片段纯化至约145mg/mL至约155mg/mL，其中该抗体是阿尼富路单抗；和(b)将该分离的抗体放置于稳定化配制品中以形成该稳定的抗体配制品，其中所得的稳定的抗体配制品包含：约145mg/mL至约155mg/mL的抗体；约25mM至约130mM的赖氨酸或赖氨酸盐；约120mM至约140mM的海藻糖二水合物；约0.04％至约0.08％的聚山梨醇酯80；约20mM至约30mM的组氨酸/组氨酸HCl，其中该配制品处于约5.8至6.1的pH。
在一些实施例中，本发明涉及制备稳定的抗体配制品的方法，该方法包括(a)将抗体或其抗原结合片段纯化至约150mg/mL，其中该抗体是阿尼富路单抗；和(b)将该分离的抗体放置于稳定化配制品中以形成该稳定的抗体配制品，其中所得的稳定的抗体配制品包含：(i)约150mg/mL的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体是阿尼富路单抗，和(ii)约50mM的赖氨酸HCl；(iii)约130mM的海藻糖，(iv)约0.05％的聚山梨醇酯80。
虽然本发明的许多方面涉及水性配制品，但应该指出出于等效目的，本发明的抗体或抗体配制品可以被冷冻干燥，如果需要的话。因此，本发明涵盖冷冻干燥形式的本发明的配制品，或冷冻干燥的抗体，该抗体稍后被复水成水性形式。在一些实施例中，本发明涉及产生包含阿尼富路单抗的复水的抗体或其抗原结合片段配制品的方法，该方法包括：(a)纯化来自细胞培养物的抗体；(b)将该分离的抗体冷冻干燥；(c)将该冷冻干燥的抗体添加至水性溶液中以形成复水的抗体配制品，其中该复水的抗体配制品包含：(i)约100mg/mL至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体是阿尼富路单抗，和(ii)约45mM至约55mM的赖氨酸HCl。
在一些实施例中，本发明涉及包含抗体或其抗原结合片段的抗体配制品，其中该抗体是阿尼富路单抗，其中该抗体配制品基本上不含粒子。在一些实施例中，术语“基本上不含粒子”是指当在灯箱下观察时不存在可见的粒子。在一些实施例中，术语“基本上不含粒子”与如先前描述的短语“低至不可检测的粒子形成水平”同义。在一些实施例中，基本上不含粒子是指样品含有小于30个粒子/mL、小于20个粒子/ml、小于20个粒子/ml、小于15个粒子/ml、小于10个粒子/ml、小于5个粒子/ml、小于2个粒子/ml或小于1个粒子/ml，其中粒子大于25μm并且粒子计数是通过HIAC分析或视觉分析确定的。在一些实施例中，基本上不含粒子是指样品含有1至50个粒子/mL、2至40个粒子/ml、3-30个粒子/ml、4至25个粒子/ml、或5至20个粒子/ml，其中粒子大于25μm并且粒子计数是通过HIAC分析或视觉分析测得的。在一些实施例中，术语“可见粒子”是指大于25μm的粒子。
在一些实施例中，基本上不含粒子是指样品含有1个至200个粒子/mL、10个至150个粒子/ml、约30个粒子/ml至约100个粒子/ml、或40个至80个粒子/ml，其中粒子大于5μm并且粒子计数是通过HIAC分析或视觉分析确定的。在一些实施例中，术语“可见粒子”是指大于5μm的粒子。在一些实施例中，在抗体配制品中未检测到粒子，无论是通过HIAC分析还是通过视觉分析。
在一些实施例中，本发明涉及包含抗体或其抗原结合片段的抗体配制品，其中该抗体是阿尼富路单抗，其中该抗体配制品在38℃至42℃下储存至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、或至少18个月时，基本上不含粒子。在一些实施例中，本发明涉及包含抗体或其抗原结合片段的抗体配制品，其中该抗体是阿尼富路单抗，其中该抗体配制品当在2-6℃下储存至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少18个月、至少24个月、至少30个月、至少36个月、或至少48个月时，基本上不含粒子。
在一些实施例中，本发明涉及纯化抗体或其抗原结合片段的方法，其中该抗体是阿尼富路单抗，该方法包括(i)获得包含该抗体的细胞培养物，(ii)对该抗体进行亲和色谱法，(iv)对该抗体进行阳离子交换，(v)对该抗体进行混合模式色谱法。
在一些实施例中，本发明涉及纯化抗体或其抗原结合片段的方法，其中该抗体是阿尼富路单抗，该方法包括(i)获得包含该抗体的细胞培养物，(ii)使该抗体与蛋白质A柱结合，(iii)从该蛋白质A柱洗脱该抗体，(iv)对该抗体进行阳离子交换，(v)对该抗体进行混合模式色谱法。在一些实施例中，该纯化抗体的方法进一步包括病毒灭活过程。在一些实施例中，该病毒灭活步骤通过将pH降低至小于4.0来执行。在一些实施例中，该方法进一步包括渗滤过程。在一些实施例中，该方法进一步包括过滤过程。在一些实施例中，该过滤过程足以去除活性病毒粒子。
在一些实施例中，本发明涉及治疗患者的方法。在一些实施例中，本发明包括向对其有需要的受试者给予本文所述的抗体配制品、本文所述的容器、本文所述的单位剂型或本文所述的预填充的注射器。
在一些实施例中，本发明适合于通过给予本文所述的抗体配制品来治疗肺部疾病或障碍。在一些实施例中，本发明涉及通过给予本文所述的抗体配制品来治疗患有嗜酸性粒细胞性疾病或障碍的患者的方法。在一些实施例中，本发明涉及治疗受试者中的肺部疾病或障碍的方法，该方法包括给予本文所述的抗体配制品。在一些实施例中，本发明涉及治疗受试者中的嗜酸性粒细胞性疾病或障碍的方法，该方法包括给予本文所述的抗体配制品。在一些实施例中，本发明涉及治疗受试者中的以下肺部疾病或障碍：例如，哮喘、COPD、嗜酸性粒细胞性气喘、嗜酸性粒细胞性和嗜中性粒细胞性组合型哮喘、阿司匹林敏感型哮喘、变应性支气管肺曲菌病、急性和慢性嗜酸性粒细胞性支气管炎、急性和慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、丘-施二氏综合征、高嗜酸性粒细胞综合征、药品、刺激物和辐射诱发的肺部嗜酸性粒细胞增多症、感染诱发的肺部嗜酸性粒细胞增多症(真菌、结核病、寄生虫)、自身免疫相关的肺部嗜酸性粒细胞增多症、嗜酸性粒细胞性食管炎、或克罗恩病或它们的组合，该方法包括给予本文所述的抗体配制品。在一些实施例中，本发明涉及治疗受试者中的哮喘，该方法包括给予本文所述的抗体配制品。在一些实施例中，本发明涉及治疗受试者中的COPD，该方法包括给予本文所述的抗体配制品。
在一些实施例中，给予治疗有效量的本文所述的抗体配制品以治疗病症。如本文使用的，术语“治疗有效量”是指疗法(例如，免疫特异性结合IFNAR1受体多肽的抗体)的量，该量足以降低疾病或障碍(例如，特征在于IFNAR1多肽的异常表达和/或活性的疾病或障碍、特征在于IFNAR1受体或其一种或多种亚单位的异常表达和/或活性的疾病或障碍、自身免疫性疾病、炎性疾病、增生性疾病、或感染或其一种或多种症状)的严重性，减少病症的持续时间，减轻这样的疾病或障碍的一种或多种症状，防止这样的疾病或障碍症的进展，致使这样的疾病或障碍的消退，或者增强或改善另一种疗法的治疗效果。在一些实施例中，治疗有效量不能事先指定，并且可以由照护者(例如，由医师或其他医疗服务提供者)使用各种方式(例如剂量调整)确定。适当的治疗有效量还可以通过常规实验使用例如动物模型来确定。
术语“疗法(“therapies”和“therapy”)”可以是指可以用于预防、治疗、管理或减轻疾病或障碍(例如，特征在于IFNAR1多肽的异常表达和/或活性的疾病或障碍、特征在于IFNAR1受体或其一种或多种亚单位的异常表达和/或活性的疾病或障碍、自身免疫性疾病、炎性疾病、增生性疾病或感染(优选呼吸道感染)或其一种或多种症状)的任何一种或多种方案、一种或多种方法和/或一种或多种药剂。在某些实施例中，术语“疗法(“therapies”和“therapy”)”是指生物疗法、支持疗法和/或熟练的医疗人员已知的可用于治疗、管理、预防或减轻这样的疾病或障碍或一种或多种症状的其他疗法。
如本文使用的，术语“治疗方案”是指用于安排给予一种或多种具有治疗效果的疗法(例如，治疗剂)的剂量和时间的方案。
本发明的抗体配制品的给予途径可以例如经由口服、肠胃外、经吸入或局部给予模式。如本文使用的术语肠胃外包括例如静脉内、动脉内、腹膜内、肌内、皮下、直肠或经阴道给予。在一些实施例中，该抗体是抗IFNAR1抗体，并且给予途径是肌内注射。虽然所有这些给药形式可清楚地考虑为是在本发明的范围之内，但在一些实施例中，该抗体配制品适合于经由注射、特别是经由静脉内或动脉内注射或滴注给药。
在一些实施例中，本发明的组合物和方法使得制造商能够以更有效的方式，或通过降低成本、减少方法步骤、降低错误机会、降低不安全或不适当添加剂引入的机会、减少浪费、增加储存时间等等来生产适合于向人类给予的抗体配制品。
实例
现在参考以下实例来描述本发明。这些实例仅是说明性的，并且本发明决不应被解释为局限于这些实例，而是应当被解释为涵盖作为本文提供的教导的结果变得明显的任何以及所有变体。
实例1
材料和方法
材料
所有使用的材料都是USP级或多药典级(Multicompendial grade)。所有溶液和缓冲液使用USP或HPLC水制备，并在进一步使用之前进行过滤。在生物安全柜(BSC)中在无菌条件下制备用于稳定性研究的样品。散装材料在2-8℃下储存。使用表3中列出的用品进行稳定性研究。
表3
蛋白质浓度确定
通过使用从SOP DV-6233改编的程序，用安捷伦(Agilent)UV-Vis分光光度计测量在280nm处的吸光度来确定蛋白质浓度。使用测量的消光系数1.39(mg/mL)-～cm～。对于样品，根据TD-0025对含糖或非糖的配制品应用密度校正因子。
锥体和平板粘度测量
使用具有锥体和平板附件的Anton Paar MCR301流变仪测量粘度。为了最小化所需的体积，使用20mm的锥体进行单次重复测量以用于筛选目的。在1000/秒剪切速率的高剪切限度下记录结果。
通过尺寸排阻色谱法(HPSEC)确定纯度
SEC分析在具有TSK-Gel G3000的安捷伦(Agilent)HPLC系统上根据当前的Formulation Sciences[配制品科学]指南进行。
目视外观
通过使用从标准操作程序：蛋白质药物物质和药物产品的目视外观评价(VisualAppearance Evaluation ofProtein Drug Substance and Drug Product)改编的粒子标准和指导，检测在其各自的容器中样品的粒子、颜色和清晰度来进行样品的目视检查。
评估赋形剂水平对稳定性和粘度的影响的研究
为了研究浓度、海藻糖水平和赖氨酸HCl水平(因子)对稳定性和粘度(响应)的影响，使用实验设计方法。使用JMP9.1软件(SAS公司(SAS,Inc.)，北卡罗莱纳州卡里)制备BoxBehnken设计。设计包括以下因子：浓度(从100mg/mL至200mg/mL)；海藻糖水平(从0至211mM)；和赖氨酸HCL水平(从25mM至130mM)。基于第1循环配制品的先前的配制品稳定性数据，将pH设定为6.0。聚山梨醇酯水平设定为0.02％。基于初步的高通量粘度筛选研究，将低赖氨酸水平定义为25mM，其中在高浓度下观察到在0至25mM赖氨酸HCl范围内的粘度大幅下降(参见实例2)。通过在40℃下进行加速稳定性研究、通过HP-SEC(单体损失，聚集、片段化)作为读数评估目视外观和纯度来评价稳定性。还对在5℃下、1.8个月后的亚可见粒子计数进行了测量，但没有进一步分析，因为在样品之间没有观察到有意义的区别。
赖氨酸HCl水平的稳健性和对粘度谱的影响
制备在25mM组氨酸/组氨酸HCl、25mM赖氨酸HCl(注意：这是低赖氨酸HCl区间)、130mM海藻糖二水合物(pH 6.0)中约200mg/mL MEDI-546储备液，并将其用于制备用0.02％聚山梨醇酯80配制的稀释系列。对浓度和粘度进行测量并绘图。还制备并测量了标称配制品条件(50mM赖氨酸HCl)。制备0.5M赖氨酸HCl储备液，用于将MEDI-546储备液加标至标称50mM赖氨酸水平。进行相同的稀释和配制，并测量粘度和浓度。
评估27Ga STW预填充的注射器中主要配制品(LeadFormulation)的功能性
预填充的注射器(“PFS”)(BD Hypak SCF 1MLL 27G1/2-SB)；将0.4mg硅油MDN(具有27G STW薄管注射针)填充上在25mM组氨酸/组氨酸HCl、50mM赖氨酸HCl、130mM海藻糖二水合物、0.05％聚山梨醇酯80(pH 5.9)中的150mg/mL MEDI-546。该批次的粘度测量为9.4mPas，浓度为150.7mg/mL。BD Hypak SCF 1MLL4023FLURDaikyo SI1000塞子采用真空塞。使用Instron 5542(诺伍德，马萨诸塞州02062)测量下滑性能为260mm/min。此外，三名分析员使用或不使用关节炎模拟手套(来自佐治亚理工学院(Georgia Tech ResearchInstitute)的关节炎手套，以及来自英国Limbs&Things公司的注射训练器)来评估注射时间。
实例2
高通量粘度筛选结果总结
用纳米粒子进行高通量粘度筛选。简言之，在水(已知粘度)和样品(未知粘度)中测量已知尺寸的纳米粒子，并且比例用于确定样品的未知粘度。收集这些数据是用于筛选和趋势目的，而不是用于绝对粘度确定。
图1中显示了粘度与pH的HTS筛选结果。结果表明粘度随着pH增加而增加。基于在TFF期间pH对粘度和可能的多曼型效应(Dorman-type effects)的影响，我们做出判断，配制品pH应选择在5.9。对于PFS开发，需要进行在pH影响周围的另外的稳健性。粘度与赖氨酸HCl的HTS筛选结果(图2)显示从零至25mM的赖氨酸HCl的粘度大幅下降。样品制备的亲自动手实验室观察还指示，没有赖氨酸的样品在更高浓度下会更粘稠并且更难以处理。为此，实验以25mM赖氨酸HCl作为低水平开始。
实例3
配制品的稳定性和粘度结果的整体评估
表4给出了抗体配制品的粘度和加速稳定性结果的总结。表5给出了在5℃下、1.8个月后配制品的亚可见粒子结果(通过HIAC)的总结。整体评估结果显示，在40℃下的纯度损失率均可接受，范围为3.8％至4.8％/月。片段化率的范围为从2.8％至3.4％/月，并且聚集率的范围为从0.7％至2.0％/月。在40℃下1个月后的目视检查指示，所有配制品具有相似的性能(所有配制品的粒子为标准1，清晰度为<III或II，颜色为Y6)。亚可见粒子(HIAC)数据显示，所有样品均具有小于670个粒子/mL，这些粒子的尺寸大于10微米。对于所有配制品，粘度的范围从2.8至39.7mPas。若干个150mg/mL的配制品具有可接受的粘度值。
以下实例中的数据的另外分析显示，如何使用和解释这些数据以选择适当和稳健的配制品，该配制品将稳定性最大化的同时提供可接受的粘度。
表4–配制品的粘度和加速稳定性结果的总结
表5–在5℃下1.8个月后配制品的亚可见粒子结果的总结
实例4
结果的分析
表6总结了从数据中得出的解释和结论：
表6–因子对测量响应的显著性的输出
基于分析结果，进一步评估在25mM组氨酸/组氨酸HCl、50mM赖氨酸HCl、130mM海藻糖脱水物、0.05％聚山梨醇酯80和pH为5.9中的具有150mg/mL MEDI-546的配制品。
实例6
抗体配制品的粘度和注射器功能性的确认
在理想情况下，预填充的注射器的下滑力应当尽可能低以确保功能性。在这项工作中，我们的目标是粘度小于20mPas，下滑力小于15N。以前的经验是当配备有27规格薄管注射针时，对于具有小于15mPas的标称粘度的配制品，具有可接受的下滑性能。在27Ga STWPFS中高达20mPas是可行的。配制品和PFS应包括稳健性以解释注射器和配制品的变化性。
在本节中，我们记录了另外的数据，证明了当与低区间(25mM)赖氨酸HCl配制品相比，配制品粘度相对于浓度曲线的稳健性。27Ga STWPFS中的标称配制品的下滑性能和注射时间可行性结果也在本节进行评估。
赖氨酸HCl水平的稳健性和对粘度谱的影响
在两种配制品中制备在100mg/mL至200mg/mL的MEDI-546的稀释系列。它们含有在25mM组氨酸/组氨酸HCl、130mM海藻糖脱水物和0.02％聚山梨醇酯80(pH 6.0)以及25mM或50mM的赖氨酸HCl中的MEDI-546。粘度曲线如图3所示。结果显示具有低(25mM)和标称(50mM)赖氨酸水平的配制品的粘度在150mg/mL(<15mPas)下是可接受的，并且它们在165mg/mL下都低于约20mPas。因此，证实了以下结果：在粘度性能方面，50mM的赖氨酸HCl的标称水平适当地处于25mM下限水平的区间内。基于在TFF期间pH对粘度和可能的多曼型效应(Dorman-type effects)的影响，抗体配制品pH选择为5.9。
预填充的注射器中抗体配制品的功能性的评估
表7给出了在25mM组氨酸/组氨酸HCl、50mM赖氨酸HCl、130mM海藻糖脱水物、0.05％聚山梨醇酯80(pH 5.9)中具有150mg/mL MEDI-546的配制品的功能性评估的结果。
注射MEDI-546药物产品所需的力在可接受的范围内。表8给出了用户注射评估的结果(实验室分析员)。用户报道‘注射力很容易’；‘关节炎手套使APFS处理困难’；‘SSI设备工作’。基于使用注射训练器和手套的新用户，注意到注射速度的一些变化性(注：注射力不被视为问题)。这些结果指示，该配制品适合用于具有27Ga STW注射针的PFS。这些研究没有鉴定有关抗体配制品的粘度的任何问题。
表7–抗体配制品的功能性评估
重复 松脱力(N) 平均下滑力(N) 最大下滑力(N) 绝对最大力(N)
1 8.0 7.3 8.0 8.5
2 7.0 8.7 9.1 9.1
3 7.8 7.7 8.2 8.5
表8–用户注射时间评估
实例7
赖氨酸和蛋白质对粘度的影响
如表9和图4所示，测量了随蛋白质(阿尼富路单抗)浓度变化的不同浓度的赖氨酸溶液的粘度变化。
表9
0mM赖氨酸
浓度(mg/mL) 粘度(cP)
130.5 8.3
145.8 12.3
180.5 38.4
5mM赖氨酸
浓度(mg/mL) 粘度(cP)
133.5 8.6
147.8 13.5
174.4 33.0
12.5mM赖氨酸
浓度(mg/mL) 粘度(cP)
134.6 6.6
147.5 11.9
176.4 20.1
25mM赖氨酸
浓度(mg/mL) 粘度(cP)
135.9 6.1
148.2 8.6
181.6 17.5
50mM赖氨酸
浓度(mg/mL) 粘度(cP)
135.8 5.6
148.3 6.8
178.8 11.1
如表10和图5所示，测量了随蛋白质浓度变化的不同浓度的抗体(阿尼富路单抗)溶液的粘度变化。
表10
上文所示的实例说明了本发明的各个方面和本发明方法的实践。这些实例不旨在提供本发明的许多不同实施例的详尽描述。因此，尽管出于清晰理解的目的已经借助于说明和实例相当详细地描述了本发明，但本领域的普通技术人员应容易地认识到在不偏离所附权利要求书的精神或范围的情况下可以进行许多变化和修改。
在本说明书提到的所有公开、专利和专利申请均通过引用并入本文，引用程度就如同每个单独公开、专利或专利申请特定地并且单独地指示通过引用结合在此一般。
<110> DEPAZ, ROBERTO
DEJESUS, NATALIE
BEE, JARED
<120> 稳定的抗IFNAR1配制品
<130> IFNAR-350WO1
<140> 62/207,164
<141> 08/19/2015
<160> 2
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Cys Leu Glu Ser Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Ile Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Asp Ile Glu Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 2
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成多肽
<400> 2
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Phe Phe Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Leu Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Ser Ala
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105

Claims (86)

1.一种稳定的抗体配制品，其包含：
a.约100mg/mL至约200mg/mL的抗IFNAR1抗体或其抗原结合片段；
b.约25mM至130mM的赖氨酸或赖氨酸盐；
c.不带电荷的赋形剂；
d.表面活性剂；和
e.配制品缓冲液。
2.如权利要求1所述的抗体配制品，其中该配制品包含赖氨酸盐。
3.如权利要求1所述的抗体配制品，其中该赖氨酸盐选自下组，该组由以下各项组成：赖氨酸醋酸盐、赖氨酸一氯化物、赖氨酸二氯化物、赖氨酸L-天冬氨酸盐和赖氨酸L-谷氨酸盐。
4.如权利要求1所述的抗体配制品，其中该赖氨酸盐是赖氨酸HCl。
5.如权利要求1至4中任一项所述的抗体配制品，其中该赖氨酸或赖氨酸盐的浓度为约30mM至约125mM。
6.如权利要求5所述的抗体配制品，其中该赖氨酸或赖氨酸盐的浓度为约40mM至约120mM。
7.如权利要求6所述的抗体配制品，其中该赖氨酸或赖氨酸盐的浓度为约50mM。
8.如权利要求1至8中任一项所述的抗体配制品，其中该表面活性剂选自下组，该组由以下各项组成：Triton X-100、Tween 80、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、壬苯醇醚-9、泊洛沙姆、硬脂醇、十二烷基硫酸钠、和脱水山梨糖醇单硬脂酸酯。
9.如权利要求8所述的抗体配制品，其中该表面活性剂是聚山梨醇酯80。
10.如权利要求1至9中任一项所述的抗体配制品，其中该配制品包含约0.02％至约0.08％的表面活性剂。
11.如权利要求10所述的抗体配制品，其中该配制品包含约0.05％的表面活性剂。
12.如权利要求1至11中任一项所述的抗体配制品，其中该配制品缓冲液是乙酸盐缓冲液、TRIS缓冲液、HEPES缓冲液、盐酸盐缓冲液、精氨酸缓冲液、甘氨酸缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、组氨酸缓冲液或TES缓冲液。
13.如权利要求12所述的抗体配制品，其中该配制品缓冲液是组氨酸缓冲液。
14.如权利要求13所述的抗体配制品，其中该组氨酸缓冲液包含组氨酸盐酸盐。
15.如权利要求12所述的抗体配制品，其中该配制品缓冲液是组氨酸/组氨酸盐酸盐。
16.如权利要求15所述的抗体配制品，其中该缓冲液包含约10mM至约40mM的组氨酸/组氨酸盐酸盐。
17.如权利要求16所述的抗体配制品，其中该缓冲液包含约25mM的组氨酸/组氨酸盐酸盐。
18.如权利要求1至17中任一项所述的抗体配制品，其中该不带电荷的赋形剂选自下组，该组由以下各项组成：果糖、葡萄糖、甘露糖、山梨糖、木糖、乳糖、麦芽糖、蔗糖、葡聚糖、支链淀粉、糊精、环糊精、可溶性淀粉、海藻糖、山梨糖醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、甘油、乳糖醇、羟乙基淀粉、水溶性葡聚糖。
19.如权利要求18所述的抗体配制品，其中该不带电荷的赋形剂选自下组，该组由以下各项组成：葡萄糖、蔗糖、海藻糖和甘油。
20.如权利要求1至19中任一项所述的抗体配制品，其中该不带电荷的赋形剂是海藻糖。
21.如权利要求20所述的抗体配制品，其中该不带电荷的赋形剂是海藻糖二水合物。
22.如权利要求1至21中任一项所述的抗体配制品，其中该配制品包含约100mM至约150mM的不带电荷的赋形剂。
23.如权利要求1至22中任一项所述的抗体配制品，其中该配制品具有约5至约8的pH。
24.如权利要求23所述的抗体配制品，其中该配制品具有约6的pH。
25.如权利要求1至24中任一项所述的抗体配制品，其中该抗IFNAR抗体或其抗原结合片段是抗IFNAR 9D4抗体的Fc-修饰版本。
26.如权利要求25所述的抗体配制品，其中该抗体或其抗原结合片段包含VH结构域序列，该VH结构域序列包含来自具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的参考VH的0-5个氨基酸取代。
27.如权利要求25所述的抗体配制品，其中该抗体或其抗原结合片段包含Vκ结构域，该Vκ结构域包含来自具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的参考Vκ的0-5个氨基酸取代。
28.如权利要求1至27中任一项所述的抗体配制品，其中该抗体包含在人IgG1的下铰链和CH2结构域中的使用标准Kabat编号的L234F、L235E和P331S三个突变的组合。
29.如权利要求1至28中任一项所述的抗体配制品，其中该抗体包含抗体恒定区。
30.一种抗体配制品，其包含：
a.约100mg/mL至约200mg/mL的阿尼富路单抗或其抗原结合片段；
b.约40mM至约60mM的赖氨酸HCl；
c.约100mM至约160mM的海藻糖二水合物；
d.约0.02％至约0.1％的聚山梨醇酯80；
e.约15mM至约35mM的组氨酸/组氨酸HCl，
其中该配制品处于约5.5至约6.5的pH。
31.一种抗体配制品，其包含：
a.约145mg/mL至约155mg/mL的阿尼富路单抗或其抗原结合片段；
b.约45mM至约55mM的赖氨酸HCl；
c.约120mM至约140mM的海藻糖二水合物；
d.约0.04％至约0.08％的聚山梨醇酯80；
e.约20mM至约30mM的组氨酸/组氨酸HCl，
其中该配制品处于从约5.8至6.1的pH。
32.一种抗体配制品，其包含：
a.约150mg/mL的阿尼富路单抗或其抗原结合片段；
b.约50mM的赖氨酸HCl；
c.约130mM的海藻糖二水合物；
d.约0.05％的聚山梨醇酯80；
e.约25mM的组氨酸/组氨酸HCl，
其中该配制品处于约5.9的pH。
33.一种抗体配制品，其包含：
a.150mg/mL的阿尼富路单抗；
b.50mM的赖氨酸HCl；
c.130mM的海藻糖二水合物；
d.0.05％的聚山梨醇酯80；
e.25mM的组氨酸/组氨酸HCl，
其中该配制品处于5.9的pH。
34.如权利要求1至33中任一项所述的抗体配制品，其中该配制品在25℃下具有等于或小于20mPas的粘度。
35.如权利要求1至34中任一项所述的抗体配制品，其中所述配制品在约40℃下储存1至24个月时是稳定的。
36.如权利要求1至34中任一项所述的抗体配制品，其中所述配制品在约40℃下储存1至18个月时是稳定的。
37.如权利要求1至34中任一项所述的抗体配制品，其中所述配制品在约40℃下储存1至12个月时是稳定的。
38.如权利要求1至34中任一项所述的抗体配制品，其中所述配制品在约40℃下储存1至6个月时是稳定的。
39.如权利要求1至34中任一项所述的抗体配制品，其中所述配制品在约40℃下储存1至3个月时是稳定的。
40.如权利要求1至38中任一项所述的抗体配制品，其中如通过目视检查所确定的，在约40℃下储存18个月后，该配制品具有小于1000个粒子/mL，这些粒子的尺寸大于或等于10μm。
41.如权利要求1至38中任一项所述的抗体配制品，其中如通过目视检查所确定的，在约40℃下储存18个月后，该配制品具有小于700个粒子/mL，这些粒子的尺寸大于或等于10μm。
42.如权利要求1至38中任一项所述的抗体配制品，其中如通过目视检查所确定的，在约40℃下储存12个月后，该配制品具有小于1000个粒子/mL，这些粒子的尺寸大于或等于10μm。
43.如权利要求1至38中任一项所述的抗体配制品，其中如通过目视检查所确定的，在约40℃下储存12个月后，该配制品具有小于700个粒子/mL，这些粒子的尺寸大于或等于10μm。
44.如权利要求1至43中任一项所述的抗体配制品，其中如通过HP-SEC所确定的，该配制品在40℃下的纯度损失率对于12个月而言是每月约3％至5％。
45.如权利要求1至43中任一项所述的抗体配制品，其中如通过HP-SEC所确定的，该配制品在40℃下的纯度损失率对于6个月而言是每月约3％至5％。
46.如权利要求1至45中任一项所述的抗体配制品，其中如通过HP-SEC所确定的，该配制品的片段化率对于12个月而言是每月约2.0％至4.0％月。
47.如权利要求1至45中任一项所述的抗体配制品，其中如通过HP-SEC所确定的，该配制品的片段化率对于6个月而言是每月约2.0％至4.0％月。
48.如权利要求1至47中任一项所述的抗体配制品，其中如通过HP-SEC所确定的，该配制品的聚集率对于12个月而言是每月约0.5％至2.5％。
49.如权利要求1至47中任一项所述的抗体配制品，其中如通过HP-SEC所确定的，该配制品的聚集率对于6个月而言是每月约0.5％至2.5％。
50.如权利要求1至49中任一项所述的抗体配制品，其中在约5℃下储存1至24个月时，每月约1％至6％的抗体降解、变性、聚集或解折叠。
51.如权利要求1至49中任一项所述的抗体配制品，其中在约5℃下储存1至18个月时，每月约1％至6％的抗体降解、变性、聚集或解折叠。
52.如权利要求1至49中任一项所述的抗体配制品，其中在约5℃下储存1至12个月时，每月约1％至6％的抗体降解、变性、聚集或解折叠。
53.如权利要求1至49中任一项所述的抗体配制品，其中在约5℃下储存1至6个月时，每月约1％至6％的抗体降解、变性、聚集或解折叠。
54.如权利要求1至49中任一项所述的抗体配制品，其中在约5℃下储存1至3个月时，每月约1％至6％的抗体降解、变性、聚集或解折叠。
55.如权利要求1至54中任一项所述的抗体配制品，其中在约40℃下储存至少1个月的该抗体与尚未储存的参考抗体相比保留至少80％的对IFNAR多肽的结合能力。
56.如权利要求1至54中任一项所述的抗体配制品，其中在约5℃下储存至少6个月的该抗体与尚未储存的参考抗体相比保留至少80％的对IFNAR多肽的结合能力。
57.如权利要求1至56中任一项所述的抗体配制品，其中在约40℃下储存至少1个月的该抗体与尚未储存的参考抗体相比保留至少50％的对IFNAR多肽的结合能力。
58.如权利要求1至56中任一项所述的抗体配制品，其中在约5℃下储存至少6个月的该抗体与尚未储存的参考抗体相比保留至少50％的对IFNAR多肽的结合能力。
59.如权利要求1至58中任一项所述的抗体配制品，其中该配制品是可注射的配制品。
60.如权利要求59所述的抗体配制品，其中该配制品适合于静脉内、皮下或肌内给予。
61.一种密封容器，其含有如权利要求1至60中任一项所述的抗体配制品。
62.一种适合于向人类肠胃外给予的药物单位剂型，该药物单位剂型包含在适合的容器中的如权利要求1至61中任一项所述的抗体配制品。
63.如权利要求61所述的药物单位剂型，其中该抗体配制品适合于静脉内、皮下或肌内给予。
64.如权利要求63所述的药物单位剂型，其中该合适的容器是预填充的注射器。
65.如权利要求64所述的药物单位剂型，其中该注射针是29G薄管注射针。
66.如权利要求62至65中任一项所述的药物单位剂型，其中该预填充的注射器是塑料注射器或玻璃注射器。
67.如权利要求62至66中任一项所述的药物单位剂型，其中该预填充的注射器是由基本上不含钨的材料制成。
68.如权利要求62至67中任一项所述的药物单位剂型，其中该预填充的注射器涂覆有硅酮。
69.如权利要求62至68中任一项所述的药物单位剂型，其中该预填充的注射器包括具有含氟聚合物树脂圆盘的柱塞。
70.如权利要求64至69中任一项所述的药物单位剂型，其中当配备有27规格脊椎薄管(STW)注射针时，该预填充的注射器具有1N至20N的平均下滑力。
71.如权利要求70所述的药物单位剂型，其中当配备有27规格脊椎薄管(STW)注射针时，该预填充的注射器具有5N至15N的平均下滑力。
72.如权利要求70所述的药物单位剂型，其中当配备有27规格脊椎薄管(STW)注射针时，该预填充的注射器具有约8N的平均下滑力。
73.一种预填充的注射器，其包含：
a.约100mg/mL至约200mg/mL的抗IFNAR1抗体或其抗原结合片段；
b.约25mM至130mM的赖氨酸或赖氨酸盐；
c.不带电荷的赋形剂；
d.表面活性剂；和
e.配制品缓冲液。
74.一种预填充的注射器，其包含：
a.约100-200mg/mL的阿尼富路单抗或其抗原结合片段；
b.约40-60mM的赖氨酸HCl；
c.约100mM至约160mM的海藻糖二水合物；
d.约0.02％至约0.1％的聚山梨醇酯80；
e.约15mM至约35mM的组氨酸/组氨酸HCl，
其中该配制品处于约5.5至约6.5的pH。
75.一种预填充的注射器，其包含：
a.约145-155mg/mL的阿尼富路单抗或其抗原结合片段；
b.约45-55mM的赖氨酸HCl；
c.约120mM至约140mM的海藻糖二水合物；
d.约0.04％至约0.08％的聚山梨醇酯80；
e.约20mM至约30mM的组氨酸/组氨酸HCl，
其中该配制品处于从约5.8至6.1的pH。
76.一种预填充的注射器，其包含：
a.约150mg/mL的阿尼富路单抗或其抗原结合片段；
b.约50mM的赖氨酸HCl；
c.约130mM的海藻糖二水合物；
d.约0.05％的聚山梨醇酯80；
e.约25mM的组氨酸/组氨酸HCl，
其中该配制品处于约5.9的pH。
77.一种预填充的注射器，其包含：
a.150mg/mL的阿尼富路单抗；
b.50mM的赖氨酸HCl；
c.130mM的海藻糖二水合物；
d.0.05％的聚山梨醇酯80；
e.25mM的组氨酸/组氨酸HCl，
其中该配制品处于5.9的pH。
78.一种试剂盒，其包含如权利要求1至60中任一项所述的配制品、如权利要求61所述的容器、如权利要求62至71中任一项所述的单位剂型、或如权利要求73-77所述的预填充的注射器。
79.一种产生稳定的抗体配制品的方法，该方法包括：
a.将抗体纯化至约100mg/mL至约200mg/mL的抗IFNAR抗体或其抗原结合片段，
b.将该分离的抗体放置于稳定化配制品中以形成稳定的抗体配制品，其中该所得的稳定的抗体配制品包含：
i.约100mg/mL至约200mg/mL的该抗体；
ii.约45mM至约55mM的赖氨酸HCl、赖氨酸或赖氨酸盐；
iii.约100mM至约150mM的不带电荷的赋形剂；
iv.约0.02％至约0.1％的表面活性剂；和
v.配制品缓冲液。
80.一种产生稳定的抗体配制品的方法，该方法包括：
a.纯化抗体至约145mg/mL至约155mg/mL的抗IFNAR抗体或其抗原结合片段，其中该抗体是阿尼富路单抗，
b.将该分离的抗体放置于稳定化配制品中以形成稳定的抗体配制品，其中该所得的稳定的抗体配制品包含：
i.约145mg/mL至约155mg/mL的该抗体；
ii.约25mM至约130mM的赖氨酸或赖氨酸盐；
iii.约120mM至约140mM的海藻糖二水合物；
iv.约0.04％至约0.08％的聚山梨醇酯80；
v.约20mM至约30mM的组氨酸/组氨酸HCl，
其中该配制品是处于约5.8至6.1的pH。
81.一种产生稳定的抗体配制品的方法，该方法包括：
a.纯化抗体至约150mg/mL的抗IFNAR抗体或其抗原结合片段，其中该抗体是阿尼富路单抗；
b.将该分离的抗体放置于稳定化配制品中以形成稳定的抗体配制品，其中该所得的稳定的抗体配制品包含：
i.约150mg/mL的该抗体；
ii.约50mM的赖氨酸HCl；
iii.约130mM的海藻糖；
iv.约0.05％的聚山梨醇酯80；和
v.约25mM的组氨酸/组氨酸HCl，
其中该配制品具有约6的pH。
82.一种包含抗体或其抗原结合片段的抗体配制品，其中该抗体是阿尼富路单抗，其中该抗体配制品基本上不含粒子。
83.一种在对其有需要的受试者中治疗I型IFN介导的疾病或障碍的方法，该方法包括给予治疗有效量的如权利要求1至33中任一项所述的抗体配制品。
84.如权利要求83所述的方法，其中该疾病或障碍选自下组，该组由以下各项组成：全身性红斑狼疮(SLE)、胰岛素依赖型糖尿病、炎症性肠病、多发性硬化、牛皮癣、自身免疫性甲状腺炎、类风湿性关节炎、血管球性肾炎、硬皮病、肌炎和狼疮性肾炎。
85.如权利要求84所述的方法，其中该炎症性肠病选自下组，该组由以下各项组成：克罗恩病、溃疡性结肠炎和腹腔疾病。
86.如权利要求84所述的方法，其中该疾病或障碍是全身性红斑狼疮。
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