CN107898758A - 一种包埋红景天苷的peg化纳米脂质体的制备方法 - Google Patents

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胡娟
陈立典
韩静
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Abstract

本发明提出了一种包埋红景天苷的PEG化纳米脂质体的制备方法。该方法将胆固醇、大豆卵磷脂、1,2‑二硬脂酰‑SN‑甘油‑3‑磷酰乙醇胺‑N‑马来酰亚胺‑聚乙二醇2000（DSPE‑PEG2000）和红景天苷溶于无水乙醇中，通过减压蒸发形成脂质薄膜；加入磷酸盐缓冲液充分水化，通过振荡、超声分散得到悬浮液；再通过挤压形成PEG化红景天苷纳米脂质体胶体溶液。本发明中PEG化红景天苷纳米脂质体的平均粒径小于100 nm，Zeta电位为‑33.4 mV，红景天苷的包封率为50‑60%。一般的脂质体脂溶性较强，能够开启免疫应答被巨噬细胞快速清除。本发明制备了红景天苷PEG化纳米脂质体，可克服红景天苷纳米脂质体因脂溶性强而被快速清除的问题，延长了红景天苷在体内有效的血药浓度时间，提高了生物利用度。

Description

一种包埋红景天苷的PEG化纳米脂质体的制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种包埋红景天苷的PEG化纳米脂质体的制备方法。
背景技术
红景天为景天科红景天属（Rhodiola L.）的多年生草本植物，为我国传统的藏族药用植物，在《四部医典》和《本草纲目》中均有记载。研究表明，红景天具有与人参和刺五加类似的“适应原样”作用，即加强机体适应性和非特异性抵抗力，恢复机体正常功能。红景天苷是红景天根茎中的主要活性成分，药理学实验发现其在防治心血管疾病方面有显著疗效外，还具有抗神经细胞凋亡、促进神经修复、调节中枢神经递质等多种神经保护作用。目前在红景天的产品开发方面，已形成了以红景天苷为主要活性成分的治疗药品、保健食品和药材饮片的基本格局。然而，红景天苷分子中存在的酚羟基及其对位上的糖苷结构使得整个分子极性较大而脂溶性较小，因血药浓度波动大、生物半周期短、生物利用度低等问题，在应用过程中受到了较大限制。
为了克服红景天苷相关产品服用量大、服用次数多、体内生物利用度低等问题，研究人员尝试了制备壳聚糖-海藻酸钠微囊、壳聚糖纳米粒、纳米介孔硅、纳米脂质体用以包裹红景天粗提物或红景天苷以达到增强药理疗效、延长作用时间和提高生物利用度。利用壳聚糖-海藻酸钠微囊技术包裹红景天苷粗提物，虽然壳聚糖和海藻酸钠无毒、生物相容性好、可生物降解，但红景天苷粗提物中红景天苷含量不高且体内缓释性能不明确。何黎黎等采用溶剂扩散-离子交联法制备了红景天苷壳聚糖纳米粒，平均粒径大于200 nm，且稳定性较差，通过体外释药实验具有一定的缓释功效。陈莎等制备热敏性纳米介孔硅装载红景天苷，虽然42℃条件下在不同时间下的累积释药量明显高于室温下的释药量，但纳米介孔硅的生物安全性还处在研究阶段。范明辉对红景天苷纳米脂质体进行了较系统的研究，动物实验表明当红景天苷采用脂质体包封后，在血浆中吸收速率缓慢、半衰期明显延长，生物利用度得到较大提高。但是，脂质体具有较强脂溶性，能够开启免疫应答即快速被网状内皮系统中的巨噬细胞清除。
发明内容
针对上述红景天苷相关产品服用量大、服用次数多、体内生物利用度低以及一般脂质体易被免疫系统快速清除的缺点，本发明提供一种包埋红景天苷的PEG化纳米脂质体的制备方法；本方法的特点在于将DSPE-PEG2000嵌入脂质体的胆固醇组分，可阻止血浆蛋白吸附于脂质体表面，避免产生免疫应答，从而延长了红景天苷脂质体在体内的作用时间，以增强红景天苷药理疗效和提高生物利用度。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种包埋红景天苷的PEG化纳米脂质体的制备方法，即将胆固醇、大豆卵磷脂、1,2-二硬脂酰-SN-甘油-3-磷酰乙醇胺-N-马来酰亚胺-聚乙二醇2000（DSPE-PEG2000）和红景天苷溶于无水乙醇中，通过减压蒸发形成脂质薄膜；加入红景天苷溶液充分水化，通过振荡、超声分散得到悬浮液；再通过挤压形成PEG化红景天苷纳米脂质体胶体溶液。
其具体步骤如下：
（1）脂质薄膜的制备：称取所需质量的胆固醇、大豆卵磷脂、DSPE-PEG2000和红景天苷，加入无水乙醇，在45℃下水浴溶解将步骤（1）所得脂质溶液转移至圆底烧瓶中，水浴温度50℃、100rpm条件下旋转蒸发完全后继续抽真空30min，在圆底烧瓶瓶壁上形成均匀透明的脂质薄膜；
（2）脂质薄膜的水化：将 PBS缓冲溶液（pH7.0，离子浓度为20mmol.L-1）加入圆底烧瓶中，振摇3min后再超声20min使脂质膜完全水化，得到悬浮液；
（3）包埋红景天苷PEG化纳米脂质体的制备：将步骤（2）水化所得悬浮液在压力700-900bar条件下高压均质5min；在挤压压力5-15 bar，挤压温度50℃条件下反复挤压滤过即得红景天苷的PEG化脂质体胶体溶液。
其中，所述胆固醇与大豆卵磷脂的质量比为9:1-2:1； DSPE-PEG2000的添加量为胆固醇、大豆卵磷脂总质量的1/20-1/30。
所制得的PEG化红景天苷脂质体胶体溶液分别采用马尔文激光粒度仪和马尔文Zeta电位分析仪测定其粒径和Zeta电位，测定温度25℃，结果表明PEG化红景天苷脂质体约为90 nm，Zeta电位-33 mV左右。
本发明提出的红景天苷PEG化纳米脂质体的制备，第一次将DSPE-PEG2000修饰至红景天苷纳米脂质体上，可阻止血浆蛋白吸附于脂质体表面，避免产生免疫应答，进一步延长了红景天苷脂质体在体内的作用时间，血药浓度较平稳，其生物利用度有效提高。
附图说明
图1红景天苷PEG化纳米脂质体的粒径分布图；
图2红景天苷PEG化纳米脂质体的Zeta电位图。
具体实施方式
实施例1
准确称取大豆卵磷脂881.95 mg、胆固醇368.05 mg、DSPE-PEG2000 50 mg于250ml圆底烧瓶中，加入乙醇15ml，45℃水浴溶解，以转速100rpm旋转蒸发完全后继续抽真空30min，水浴温度50℃。取24ml pH7.0的PBS缓冲液（离子强度20mmol/L），加入0.36g红景天苷，搅拌溶解后加入圆底烧瓶中，震揺3min后超声20min，使脂质膜完全被水化，水化温度30-40℃。经高压均质机均质5min，压力800bar-850bar，均质完毕后再用挤压器（ATS）进行挤压，分别用400nm、200nm聚碳酸酯膜滤过2次，挤压压力5-7bar，挤压温度50℃，即得PEG化红景天苷纳米脂质体胶体溶液。
实施例2
准确称取大豆卵磷脂932.81 mg、胆固醇317.19 mg、DSPE-PEG2000 50 mg、红景天苷0.36 g于250ml圆底烧瓶中，加入乙醇15ml，45℃水浴溶解，以转速100rpm旋转蒸发完全后继续抽真空30min，水浴温度50℃。取24ml pH7.0的PBS缓冲液（离子强度20mmol/L）加入圆底烧瓶中，震揺3min后超声20min，使脂质膜完全被水化，水化温度30-40℃。经高压均质机均质5min，压力800bar-850bar，均质完毕后再用挤压器（ATS）进行挤压，分别用400nm、200nm聚碳酸酯膜滤过2次，挤压压力5-7bar，挤压温度50℃，即得红景天苷PEG化纳米脂质体胶体溶液。
实施例3
准确称取大豆卵磷脂1025.77 mg、胆固醇224.23 mg、DSPE-PEG2000 50 mg、和红景天苷0.36 g于250ml圆底烧瓶中，加入乙醇15ml，45℃水浴溶解，以转速100rpm旋转蒸发完全后继续抽真空30min，水浴温度50℃。取24ml pH7.0的PBS缓冲液（离子强度20mmol/L）加入圆底烧瓶中，震揺3min后超声20min，使脂质膜完全被水化，水化温度30-40℃。经高压均质机均质5min，压力800bar-850bar，均质完毕后再用挤压器（ATS）进行挤压，分别用400nm、200nm聚碳酸酯膜滤过2次，挤压压力5-7bar，挤压温度50℃，即得红景天苷PEG化纳米脂质体胶体溶液。
实施例4
准确称取大豆卵磷脂1108.63 mg、胆固醇141.37 mg、DSPE-PEG2000 50 mg、红景天苷0.36 g于250ml圆底烧瓶中，加入乙醇15ml，45℃水浴溶解，以转速100rpm旋转蒸发完全后继续抽真空30min，水浴温度50℃。取24ml pH7.0的PBS缓冲液（离子强度20mmol/L）加入圆底烧瓶中，震揺3min后超声20min，使脂质膜完全被水化，水化温度30-40℃。经高压均质机均质5min，压力800bar-850bar，均质完毕后再用挤压器（ATS）进行挤压，分别用400nm、200nm聚碳酸酯膜滤过2次，挤压压力5-7bar，挤压温度50℃，即得红景天苷PEG化纳米脂质体胶体溶液。
实施例5
准确称取大豆卵磷脂891.97 mg、胆固醇358.03 mg、DSPE-PEG2000 50 mg、红景天苷0.36 g于250ml圆底烧瓶中，加入乙醇15ml，45℃水浴溶解，以转速100rpm旋转蒸发完全后继续抽真空30min，水浴温度50℃。取24ml pH7.0的PBS缓冲液（离子强度20mmol/L）加入圆底烧瓶中，震揺3min后超声20min，使脂质膜完全被水化，水化温度30-40℃。经高压均质机均质5min，压力800bar-850bar，均质完毕后再用挤压器（ATS）进行挤压，分别用400nm、200nm聚碳酸酯膜滤过2次，挤压压力5-7bar，挤压温度50℃，即得红景天苷PEG化纳米脂质体胶体溶液。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (3)

1.一种包埋红景天苷的PEG化纳米脂质体的制备方法，其特征在于：将胆固醇、大豆卵磷脂、1,2-二硬脂酰-SN-甘油-3-磷酰乙醇胺-N-马来酰亚胺-聚乙二醇2000（DSPE-PEG2000）和红景天苷溶于无水乙醇中,通过减压蒸发形成脂质薄膜；加入磷酸盐缓冲液（PBS）充分水化，通过振荡、超声分散得到悬浮液；再通过挤压形成PEG化红景天苷纳米脂质体胶体溶液。
2.根据权利要求1所述的一种包埋红景天苷的PEG化纳米脂质体的制备方法，其特征在于：包括如下具体步骤：
（1）脂质薄膜的制备：取胆固醇、大豆卵磷脂、DSPE-PEG2000和红景天苷，加入无水乙醇，在45℃下水浴溶解；将所得溶液转移至圆底烧瓶中，水浴温度50℃、100rpm条件下旋转蒸发完全后继续抽真空30min，在圆底烧瓶瓶壁上形成均匀透明的脂质薄膜；
（2）脂质薄膜的水化：将pH7.0，离子浓度为20mmol.L-1的 PBS缓冲溶液加入圆底烧瓶中，振摇3min后再超声20min使脂质膜完全水化，得到悬浮液；
（3）包埋红景天苷PEG化纳米脂质体的制备：将步骤（2）水化所得悬浮液在压力700-900bar条件下高压均质5min；在挤压压力5-15 bar，挤压温度50℃条件下反复挤压滤过即得红景天苷的PEG化脂质体胶体溶液。
3.根据权利要求1所述的一种包埋红景天苷的PEG化纳米脂质体的制备方法，其特征在于：所述胆固醇与大豆卵磷脂的质量比为9:1-2:1；DSPE-PEG2000的添加量为胆固醇、大豆卵磷脂总质量的1/20-1/30。
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