CN107875252A - 一种治疗慢性心衰的中药组合物、及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种中药组合物及其制备方法和用途，中药组合物其是由下述重量份原料制备得到的：生黄芪15‑60份、党参10‑30份、桃仁6‑15份、红花6‑15份、猪苓10‑15份、茯苓10‑15份、泽兰10‑15份、泽泻10‑15份、桑白皮10‑15份、葶苈子15‑30份、当归10‑15份、丹参10‑30份、远志6‑10份，具有治疗慢性心衰的作用。

Description

一种治疗慢性心衰的中药组合物、及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种医药领域，特别涉及一种治疗慢性心衰的中药组合物及其制备方法和用途。

背景技术

心力衰竭(以下简称心衰)为各种心脏疾病的严重和终末阶段，发病率高，是当今最重要的心血管病之一。据WHO统计：2013年心力衰竭死亡人数较1995年没有明显降低(28,4000VS 28,7000)，5年生存率仍然不足50％；《中国心血管病报告2016》指出：2000～2003年我国成人心力衰竭患病率为0.9％，且呈持续上升趋势，住院病死率高达5.4％，即使在有限的生存期内心衰患者生存质量仍然较差。尽管现代医学对慢性心衰的研究已取得很大进展，但仍存在5年生存率低于50％、生存质量较低，容易复发、西药副作用较多等问题。

中医药在治疗慢性心衰上具有一定优势，可通过中医药辨证论治，减轻患者症状，改善患者生存质量，降低心衰再住院率；另外，中医药副作用少、费用低、依从性好、疗效明显，便于随时调整用药方案。在中医医学领域，慢性心衰属“心衰病”范畴，中医认为慢性心衰的主要病机包括：气虚、血瘀、水停、阳虚等，其治疗主要以益气、活血、利水、补阳等为主。

陈可冀院士根据临床实践经验提出以“虚、瘀、水”概括慢性心衰病机全程,并将其分为三个阶段,这三个阶段的证候分别为早期气虚血瘀,中期阳虚水停,晚期阳虚水泛。将慢性心力衰竭分为三期、3个证型进行了辨证论治:①早期以气虚血瘀为主,治用加味保元汤,即在明朝魏桂岩“保元汤”(以补气为主)的基础上加丹参、川芎、赤芍三味活血药,名为加味保元汤,其症见心慌、气短,劳累后加重,可伴两颧暗红、头晕乏力、胸闷胸痛、失眠多梦、舌暗或见瘀点瘀斑、苔薄白、脉细涩数；②中期以中阳亏虚,水饮内停为主,治用苓桂术甘汤加味,其症见心慌气短,食欲不振或兼呕恶,形寒畏冷,水肿,肝脾肿大,小便短少,舌质淡苔白滑,脉沉细；③晚期发展为肾阳虚衰,水饮泛滥,治用真武汤加减,其症见心慌喘息气短,甚则端坐呼吸,或咳粉红色泡沫样痰,形寒肢厥,面色苍白,下肢水肿或重度水肿,尿少或无尿,唇舌紫暗,脉微细欲绝。

上述中医治疗中，药物需要按照早、中、晚分期辨证使用，每个方子适用范围较窄，并且分期辨证用药对于基层医院及西医医院应用有难度，因此急需一种符合基本证候而不必分期使用的药物来满足临床需求。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种慢性心衰的中药组合物，该组合物在临床上对于慢性心衰，中医辨证为气虚血瘀水停证，可发挥显著疗效。

本发明的另一目的在于该中药组合物的制备方法。

本发明的另一目的在于提供一种治疗慢性心衰的中药制剂。

本发明的另一目的在于提供中药组合物和中药制剂的用途。

为实现上述目的，本发明是通过下述技术方案实现的：

一种治疗慢性心衰的中药组合物，其是由下述重量份原料制备得到的：

生黄芪15-60份、党参10-30份、桃仁6-15份、红花6-15份、猪苓10-15份、茯苓10-15份、泽兰10-15份、泽泻10-15份、桑白皮10-15份、葶苈子15-30份、当归10-15份、丹参10-30份、远志6-10份。

优选地，上述技术方案中，一种治疗慢性心衰的中药组合物，其是由下述重量份原料制备得到的：

生黄芪30份、党参15份、桃仁10份、红花10份、猪苓15份、茯苓15份、泽兰15份、泽泻15份、桑白皮10份、葶苈子15份、当归10份、丹参15份、远志10份。

本发明中药组合物中的黄芪,味甘,性微温,归脾肺经。药用部位是豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪的根。《神农本草经》:“黄芪,甘微温,无毒……补虚。”并将其列为上品。《黄帝内经》曰:“壮火食气,少火生气”。《本草纲目》:“耆,长也。即言黄芪为补药之长。中药现代药理研究中发现,黄芪甲苷可保护心衰大鼠的受损心肌细胞线粒体,促进TERT的表达以促进心肌细胞分裂,抑制心肌细胞内MMP下降以延缓调亡,从而起到保护心肌的作用。

本发明中药组合物中的党参,味甘,性平,入脾、肺经。药用部位是桔梗科植物川党参的干燥根。具有补中益气、健脾益肺的作用。最早记载于清代吴仪洛所著的《本草从新》,因取代山西上党人参而得名。现代药理研究对心肌能量代谢紊乱的研究发现,补气中药党参、黄芪等所含的多糖经代谢的单糖可能成为心肌能量代谢的产物。中药党参、黄芪能够明显改善心衰大鼠血液动力学指标左室内压上升/下降最大速率,从一定程度上延缓心衰的发生发展。早期研究发现,随着年龄的增长,体内产生过量氧自由基无法得以清除,将导致细胞的衰老和死亡。心衰时,心肌细胞能量代谢出现紊乱,造成心肌细胞功能障碍,而超氧化物歧化酶(SOD)合成障碍,将导致氧自由基清除能力下降,引起心肌细胞超负荷代谢。

本发明中药组合物中的丹参,味苦,性微温,入心、肝经。药用部位为双子叶植物唇形科鼠尾草属植物丹参的干燥根和根至。有活血化瘀、调经止痛、清心除烦、养血安神的作用。最早记载于《神农本草经》:“主心腹邪气……益气。”被列为上品。复方丹参片以丹参、三七、冰片为主要成分,其药理研究显示复方丹参片浸膏灌胃或腹腔注射,均能显著延长小鼠常压缺氧时间。现代研究发现,注射用丹参多酸酸盐可抑制hs-CRP、TNF-a及IL-6炎症因子,从而减轻心肌损伤,改善心功能。

本发明中药组合物中的葶苈子,味苦、辛,性大寒,入肺、膀胱经。药用部位为十字花科植物独行菜(北葶苈)或播娘蒿(南葶苈)的成熟种子。有泻肺平喘、利水消肿之功。动物实验证明，葶苈子可增强家犬的心肌收缩力,增加冠脉血流,而在心率变化方面不增加心率,这一点优于异丙肾上腺素。

本发明中药组合物中的桃仁：具有活血祛瘀，润肠通便，止咳平喘的功效。

本发明中药组合物中的红花：性温，味辛，具有活血通经、散瘀止痛的作用。

本发明中药组合物中的泽泻：性寒、甘、淡，能够利水渗湿；泄热通淋，对热淋涩痛；水肿胀满；泄泻；痰饮眩晕；遗精有疗效。

本发明中药组合物中的当归：性甘、辛，温，具有补血和血，调经止痛，润燥滑肠、抗癌、抗老防老、免疫之功效。

本发明中药组合物中的猪苓:味甘、淡，平，具有利水渗湿作用。治小便不利，水肿、泄泻，淋浊，带下。

本发明中药组合物中的茯苓：性甘、淡，平，具有利水药、渗湿利尿药。

本发明中药组合物中的泽兰：性微温，味苦、辛，具有活血化瘀，行水消肿的作用。

本发明中药组合物中的桑白皮：性甘、寒，既有泻肺平喘，利水消肿的作用。

本发明中药组合物中的远志：性苦、辛，微温，具有安神益智，祛痰，消肿的作用。

本发明的中药组合物中生黄芪、党参为君药，生黄芪补益元气、补气生血，兼能利水，党参既能补气，又能补血，二药相伍，可资宗气之生成，助其贯心脉而行气血。桃仁、红花、泽泻、葶苈子共为臣药：桃仁破血行瘀，红花活血通经、祛瘀止痛，桃仁破瘀力强，红花行血力胜，二药伍用，共奏活血通经祛瘀之功；泽泻可泻水之有余，补火中不足；葶苈子泻肺中水饮而平喘咳，泄肺气之雍闭而通调水道以利水消肿。丹参、当归、猪苓、茯苓、泽兰、桑白皮同为佐助之药：丹参善通行血脉，助桃仁、红花活血通经、祛瘀止痛；当归为生血活血之药，又能宣通气分，使气血各有所归，当归补血之效大于祛瘀之力，丹参祛瘀之力大于补血之效，但能祛瘀生新血，二药相配，既能补血，又可祛瘀；茯苓泻心下之水饮以除惊悸，配以猪苓加强利水消肿之效，泽兰行血利水、补而不滞、行而不峻，三药共助泽泻利水消肿；桑白皮入肺经气分，可助葶苈子泻肺中实火、利水消肿。远志为使药，入心经，补益心气而通调营血，引药达心。方中益气活血药配伍祛瘀生血药，兼顾气血之虚实；补气活血药配伍养血调血药，活血而不伤血；再伍以利水消肿诸药，全方从益气的角度固本培元，同时解决血瘀、水饮等标实之证，共奏益气活血利水之效。

本发明中药组合物以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以kg为单位，或以t(吨)为单位；小规模制剂也可以以g为单位。重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。

以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，药效基本不变。

在制成药物制剂时可以制成任何可药用的剂型，这些剂型选自：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、贴剂。优选的是口服制剂形式，最佳优选的是片剂，胶囊剂，颗粒剂。

本发明的中药组合物，根据需要可以加入一些药物可接受的载体，可以采用制剂学常规技术制备该药物制剂，如将药物活性物质与药物可接受的载体混合。所述药物可接受的的载体选自：甘露醇、山梨醇、山梨酸或钾盐、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素A、维生素C、维生素E、维生素D、氮酮、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、丙二醇、乙醇、土温60-80、司班-80、蜂蜡、羊毛脂、液体石蜡、十六醇、没食子酸酯类、琼脂、三乙醇胺、碱性氨基酸、尿素、尿囊素、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β－环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。优选所述的载体为微晶纤维素、乳糖、淀粉、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、滑石粉中不含或含有一种或以上。

本发明的中药组合物，在制成药剂时，单位剂量的药剂可含有本发明的药物活性物质0.1-1000mg，其余为药学上可接受的载体。药学上可接受的载体以重量计可以是制剂总重量的0-99.9％。优选所述的药学上可接受的载体以重量计可以是制剂总重量的40-70％。

本发明的中药组合物或制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量。

本发明所述的中药组合物制剂，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂等，在溶出条件：浆法，转速为100rpm，温度为37℃，释放介质为：pH1.2的盐酸溶液1000ml，投药量：1粒胶囊/1片/1袋颗粒。其体外溶出2h累积溶出度不低于80％，30min时溶出度大于等于15％。

本发明的一种治疗慢性心衰的中药组合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)取生黄芪15-60份、党参10-30份、桃仁6-15份、红花6-15份、猪苓10-15份、茯苓10-15份、泽兰10-15份、泽泻10-15份、桑白皮10-15份、葶苈子15-30份、当归10-15份、丹参10-30份、远志6-10份，备用；

(2)上述药材水煎煮2-4次，每次0.5-2小时，过滤，浓缩调pH值至6-8，静置10-36小时，取上清液，即得。

进一步优选，本发明的一种治疗慢性心衰的中药组合物的制备方法，包括如下步骤：(1)取生黄芪30份、党参15份、桃仁10份、红花10份、猪苓15份、茯苓15份、泽兰15份、泽泻15份、桑白皮10份、葶苈子15份、当归10份、丹参15份、远志10份。(2)上述药材水煎煮3次，每次1小时，浓缩调pH值至7，静置24小时，取上清液，灭菌后，即得。

本发明的中药组合物的适应症：符合西医诊断为慢性心衰诊断的患者，中医辨证为气虚血瘀水停证。临床表现：心悸，乏力，胸闷(痛)，面肢浮脾，气喘或不得卧。咳喉痰，自汗，腹胀，食欲不振，口干，屎少，失眠。舌质紫暗或有瘀点、瘀斑，脉涩结代或滑。

与现有技术相比，本发明的中药组合物具有如下有益效果：

1.本发明中药组合物适用性广，临床上对于西医诊断为慢性心衰患者，中医辨证为气虚血瘀水停证，即可使用本发明中药组合物。本方是通过补益心气、活血化瘀、利水消肿、扶正祛邪而治疗慢性心衰。

2.本发明的中药组合物可降低中医证候和症状积分。

3.本发明的中药组合物可改善慢性心衰患者的心功能、提高6MWT距离。

4.本发明的中药组合物可降低NT-proBNP水平。

5.本发明的中药组合物可提高中西医结合生存质量量表评分。

6.本发明的中药组合物可降低心衰再住院率。

7.本发明中药组合物的制备方法简单易于操作，适用于产业化生产或医院常规制剂生产。

8.本发明中药组合物根据中医心衰病机而组方，针对心衰“气虚、血瘀、水停”主要病理因素，慢性心衰中医辨证为气虚血瘀水停证即可使用，可广泛应用于西医医院及基层医院。

为了更好的阐述本发明的有益效果，通过下述试验例说明。

试验例1临床研究

1.研究设计

本研究遵循随机对照、叠加设计的临床研究方法。

2.研究对象

研究对象为2013年3月-2014年3月于北京中医药大学东方医院心内科住院的患者共80例。

3.诊断标准

3.1西医诊断标准

参照Framingham研究慢性心力衰竭诊断标准(见表1),使用纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级(见表2)和ACC/AHA心功能分期:

表1.Framingham慢性心力衰竭诊断标准

诊断方法:具有两项主要条件或具有一项主要条件及两项次要条件即可诊断。

表2.纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级

3.2中医诊断标准

根据2002版《中药新药临床研究指导原则》结合专家建议,制定气虚血瘀水停证的诊断标准如下:

主症:心悸,乏力,胸闷(痛),面肢浮肿,气喘或不得卧。

次症:咳嗽咳痰,自汗,腹胀,食欲不振,口干,尿少,失眠。

舌脉:舌质紫暗或有瘀斑、瘀点,脉涩结代或滑。

具备主症4项,次症2项,结合舌脉即可诊断为气虚血瘀水停证。

3.2.1中医症状单项积分标准

中医症状按《中药新药临床研究指导原则》中《症状分级量化表》分为无、轻、中、重4级,分别赋予0、1、2、3分。

4纳入标准

1)符合慢性心衰西医诊断标准；

2)18岁<年龄<90岁；

3)NYHA心功能分级II、III、IV级；

4)中医辨证为气虚血瘀水停证。

5)取得知情同意。

5排除标准

1)急性心肌梗死患者；

2)妊娠、恶性肺瘤、痴呆或精神障碍者；

3)严重肝、功能障碍者。

6中止标准

1)患者依从性差,不能完成调查或签署知情同意后又拒绝调查者；

2)患者在纳入4周内出现符合排除标准者；

3)患者在随访期内出现死亡事件者。

7诊疗方案

对照组:依照2012年ESC急慢性心衰诊疗指南推荐的药物规范治疗。

治疗组:在对照组基础上加用“本发明中药组合物”(具体实施例1),每日一剂(浓煎100ml),早晚分两次服。

疗程:均为4周。

8观测指标

分别于治疗前、治疗后观测患者中医证侯和症状积分、LVEF、NT-proBNP、6MWT、中西医结合生存质量、心功能分级,6个月后随访心血管事件。(详见表3)。

表3观测指标

指标	治疗前	治疗后	6个月
				中医证候、症状积分	√	√	--
LVEF	√	√	--
				NT-proBNP	√	√	--
6MWT	√	√	--
				中西医结合生存质量	√	√	--
心功能分级	√	√	--
				心血管事件	--	---	√

8.1 LVEF检测方法

由心内科超声室医师对心衰患者进行LVEF检测,应用德国西门子公司AcusonS2000彩色多普勒超声诊断仪,采用双平面Simpson法测量患者LVEF。

8.2 NT-proBNP检测方法

所有患者取平卧位,经肘前静脉取血5ml,送本院检验科检测,使用德国罗氏诊断有限公司生产的脑利纳肽前体(NT-proBNP)检测试剂盒,Elecsys proBNPII电化学发光免疫分析法测定NT-proBNP.

8.3 6MWT操作步驟

按照2002美国胸科协会颁布的《6分钟步行试验指南》,让患者在平直的30米走廊上进行往返行走,记录其最大步行距离。

8.4中西医结合生存质量计分方法

釆用慢性心衰中西医结合生存质量量表评分。该量表共包含6个领域39个条目,包括:生理功能(1-17条目)、角色限制(18-24条目)、活力领域(25～29条目)、社会功能(30-33条目)、心理健康(34-36条目)、医疗支持(37-38条目),第39条为总体健康满意度,不参加计分。每一领域的各条目均按0-5的6段计分法,最低原始分0分,最高原始分5分,所有条目相加得总分。将各领域原始分及部分按逆向转换法进行转化。转化分越高,表明该患者生存质量越好。

转化分换算的公式为:

8.5心血管事件

本研究随访的心血管事件主要包括:心衰再住院、心源性死亡、心律失常、急性冠脉综合征、脑卒中等。

9随机方案

使用随机数字表法,从第6行第6列起,依次向右取80个随机数字,依次编号为1-80(入组序号),然后将随机数字按从小到大编排,若入组序号对应所随机数字排序为前60,则编入治疗组,否则编入对照组。

10疗效评价标准

10.1 NYHA心功能分级评价慢性心力衰竭疗效:

(1)显效:心衰基本控制,或心功能进步2级以上。

(2)有效:心功能进步1级,而不及2级者。

(3)无效:心功能提高不足1级者。

(4)恶化:心功能恶化1级或1级以上。

10.2中医证候疗效判定标准:

(1)显效:主次症基本或完全消失,治疗后证侯积分为0或减少70％。

(2)有效:治疗后证候积分减少>30％。

(3)无效:治疗后证侯积分减少<30％。

(4)加重:治疗后证候积分超过治疗前积分。

11统计学处理

使用Excel进行数据录入,运用SPSS 17.0统计软件包进行数据分析。计量资料统计结果使用均数±标准差(X土S)表示,差异比较釆用t检验(符合正态分布)或非参检验(不符合正态分布)；计数资料(有效率)比较使用卡方检验；等级资料比较釆用秩和检验。(检验标准α＝0.05)

结果

1一般资料对比

1.1性别分布

治疗组男35人、女25人,对照组男12人、女8人,两组性别分布无统计学差异(P>0.05)。(见表4)

表4性别分布(％)

组别	n	男	女
				治疗组	60	35(58.33)	25(41.67)
对照组	20	12(60.0)	8(40.0)

1.2年龄分布

龄最小54岁,最大89岁,对照组年龄最小53岁,最大86岁,两组患者年龄均值分别为72.28±6.64岁、71.95±6.48岁,两组年龄总体分布无统计学差异(P>0.05)。(见表5)

表5年龄分布

组别	n	平均年龄(岁)
			治疗组	60	72.28±6.64
对照组	20	71.9±6.48

1.3病程

治疗组慢性心衰病程最短1个月,最长30年,对照组病程最短1个月,最长30年,两组病程总体分布无统计学差异,将病程按<1年,1-5年,>5年分为3组,两组病程分组总体无显著差异(P>0.05)。(见表6)

表6.病程(年)

组别	n	＜1	病程1-5年	＞5年	平均病程(年)
						治疗组	60	29(43.33％)	11(18.33％)	20(33.33％)	6.03±9.19
对照组	20	8(40.0％)	5(25.0％)	7(35.0％)	5.30±7.08

1.4基础疾病

两组基础疾病总体分布比较无统计学差异(P>0.05)。(见表7)

表7.基础疾病

组别

n

冠心病

高血压

风心病

肺心病

扩心病

治疗组

60

50(83.33％)

4(6.67％)

5(8.33％)

1(1.67％)

0(0％)

对照组

20

13(60％)

3(15.0％)

2(10.0％)

1(10.0％)

1(5％)

1.5中医证候和主要症状积分

治疗前,将中医证候相关症状按《症状量化表》》分无、轻、中、重4级,分别赋予0、1、2、3分,两组中医证候积分别为治疗组11.22±4.04分,对照组11.60±4.81分,两组相比无统计学差异(P>0.05)，(见表8)。治疗前,两组主要症状积分相比无统计学差异(P>0.05)，(见表9)。

表8中医证候积分(分)

分组	n	中医证候积分(分)
			治疗组	60	11.22±4.04
对照组	20	11.60±4.81

表9主要症状积分

1.6心功能

治疗前,两组LVEF相比无统计学差异(P>0.05)。(见表10)

表10.治疗前两组LVEF(％)

分组	N	＜40	40-50	＞50	平均LVEF
						治疗组	60	17(28.33)	21(40.0)	19(31.67)	41.17±8.85
对照组	20	5(25.0)	9(45.0)	6(30.0)	40.65±6.75

治疗前、两组心功能分级相比无统计学差异P＞0.05，见表11

表11心功能分级

分级/期	治疗组(n＝60)	对照组(n＝60)
			I级	6(10.0％)	5(25.0％)
II级	36(60.0％)	11(55.0％)
			III级	18(30.0％)	4(20.0％)

1.7NT-proBNP

治疗前，两组NT-proBNP相比无统计学差异(P＞0.05)，见表12

表12 NT-proBNP对比(治疗前)

分级/期	n	治疗前(pg/ml))
			治疗组	60	3669.40±7352.82
对照组	20	3430.93±5380.93

1.8 6MWT距离

治疗前,两组6MWT距离相比无统计学差异(P>0.05)。(见表13)

表13 6MWT距离

分级/期	n	治疗前(m))
			治疗组	60	174.05±112.95
对照组	20	173.50±121.02

1.9中西医结合生存质量量表

治疗前,两组中西医结合生存质量量表各领域评分及总分无统计学差异(P>0.05)。(见表14、15)

表14.中西医结合生存质量各领域评分

表15中西医结合生存质量总分

分组	n	治疗前(m))
			治疗组	60	51.72±18.88
对照组	20	52.11±18.54

分析上述资料,治疗组与对照组组间相比均无统计学差异(P>0.05),具有可比性。

2治疗前后对比

2.1中医证侯和主要症状积分

2.1.1中医证侯积分

治疗后,两组中医证候积分均较治疗前显著下降(P<0.05),治疗组下降更明显降(P<0.05),见表16

表16中医证候积分(分)

分组	n	治疗前	治疗后
				治疗组	60	11.22±4.04	5.47±2.82*△
对照组	20	11.60±4.81	8.52±3.00**

注：治疗组与治疗前相比，^*P＜0.05，对照组与治疗前相比^**P＜0.05

2.2主要症状积分

治疗后,两组患者主要症状积分均较治疗前显著下降(P<0.05),其中乏力、心悸、胸闷、腹胀、食欲不振等症状积分,治疗组下降更明显(P<0.05)。(见表17)

表17主要症状积分

注：治疗后与治疗前相比，^*P＜0.05，与对照组相比，^△P＜0.05，对照组与治疗组相比^**P＜0.05。

2.1.3中医证候疗效对比

按照中医证候疗效判定标准,分别统计两组显效、有效、无效、加重,结果治疗组有效率85％显著高于对照组60％(P<0.05),(见表18)

表18.中医证侯疗效

分组	N	显效	有效	无效	加重	有效率(％)
							治疗组	60	19(31.67)	32(53.33)	9(15.0)	0(0.0)	85
对照组	20	3(15.0)	9(45.0)	8(40.0)	0(0.0)	60

2.2心功能

2.2.1 LVEF

治疗后,两组LVEF与治疗前相比均有显著提高,治疗组从41.17士8.85％提升至48.73土6.24％(P<0.05),对照组从40.65土6.75％提井至45.30±5.17％(P<0.05),治疗组显著优于对照组(P<0.05)。(见表19)

表19.治疗后两组LVEF对比

分组	治疗前(％)	治疗后(％)
			治疗组	41.17±8.85	48.73±6.24*△
对照组	40.65±6.75	45.30±5.174**

注：治疗后与治疗前相比，^*P＜0.05，与对照组相比，^△P＜0.05，对照组与治疗组相比^**P＜0.05。

2.2.2心功能分级

治疗后,两组心功能分级与治疗前相比均有显著降低(P<0.05),治疗组显著优于对照组(P<0.05)。(见表20)

表20.心功能分级

注：治疗后与治疗前相比，^*P＜0.05，与对照组相比，^△P＜0.05，对照组与治疗组相比^**P＜0.05。

2.2.3心功能分级疗效对比

按照心功能分级疗效判定标准,治疗组有效率显著高于对照组(P<0.05)。(见表21)

表21.治疗前后心功能分级疗效(％)

分组	n	显效	有效	无效	恶化	有效率(％)
							治疗组	60	17(28.33)	35(58.33)	8(13.33)	0	86.67*
对照组	20	3(15.0)	10(50.0)	7(35.0)	0	65.0

注：组间相比,^*P＜0.05.

2.3 NT-proBNP

治疗后,两组NT-proBNP较治疗前均有显著下降(P<0.05),治疗组下降更明显(P<0.05)。(见表22)

表22治疗前后两组NT-proBNP

分组	n	治疗前(pg/ml)	治疗后(pg/ml)
				治疗组	60	3669.40±7352.82	1079.12±1822.36*△
对照组	20	3430.93±5380.93	1572.83±2554.51**

注：治疗后与治疗前相比，^*P＜0.05，与对照组相比，^△P＜0.05，对照组与治疗组相比^**P＜0.05。

8.4 6MWT距离

治疗后,两组6MWT距离均较治疗前有显著提高(P<0.05),治疗组提高更明显(P<0.05)。(见表23)

表23 6MWT距离

分组	n	治疗前(m)	治疗后(m)
				治疗组	60	174.05±112.95	323.20±75.90*△
对照组	20	173.50±121.02	282.80±64.52**

注：治疗后与治疗前相比，^*P＜0.05，与对照组相比，^△P＜0.05，对照组与治疗组相比^**P＜0.05。

2.5中西医结合生存质量量表

中西医结合生存质量量表共包含6个领域,分别是:生理功能、角色限制、活力领域、社会功能、心理健康、医疗支持,每一领域的各条目均按0-5分为6段计分。

2.5.1生理功能领域

该领域包括:脚踝和下肢肿胀、憋气、喘促、气短、胸闷、咳嗽咳痰、胸痛、食欲下降、睡眠不好、大便异常、小便异常、不自主地出汗、腹胀、心慌、怕冷、腰酸腿软、口唇发青等共17个条目。

治疗后,两组评分均较治疗前有显著改善(P<0.05),治疗组优于对照组(P<0.05)。(见表24)

表24生理功能领域评分

分组	n	治疗前(分)	治疗后(分)
				治疗组	60	56.28±17.97	72.58±10.09*△
对照组	20	58.33±17.16	68.35±9.39**

注：治疗后与治疗前相比，^*P＜0.05，与对照组相比，^△P＜0.05，对照组与治疗组相比^**P＜0.05。

2.5.2角色限制领域

该领域包括:轻度活动困难如下蹲或步行100米的路程,日常生活中不能照顾自己、中度活动困难如上一层楼或步行1000米的路程、家务劳动困难、不得不因为身体不适而中止正要完成的事情、白天也必须坐着或躺下休息、不能适应季节变化等7个条目。

治疗后,两组评分均较治疗前有显著改善(P<0.05),治疗组优于对照组(P<0.05)。(见表25)

表25角色限制领域评分

分组	n	治疗前(分)	治疗后(分)
				治疗组	60	36.52±27.34	61.38±11.70*△
对照组	20	33.14±25.12	54.43±10.78**

注：治疗后与治疗前相比，^*P＜0.05，与对照组相比，^△P＜0.05，对照组与治疗组相比^**P＜0.05。

2.5.3活力领域

该领域包括:反应迟钝、说话有气无力、没有力气而不愿说话、记忆力减退、身体疲乏无力等5个条目。治疗后,两组评分均较治疗前有显著改善(P<0.05),治疗组优于对照组(P<0.05).(见表26)

表26活力领域评分

分组	n	治疗前(分)	治疗后(分)
				治疗组	60	53.33±25.80	65.53±8.63*△
对照组	20	55.20±21.97	61.80±7.76**

注：治疗后与治疗前相比，^*P＜0.05，与对照组相比，^△P＜0.05，对照组与治疗组相比^**P＜0.05。

2.5.4社会功能领域

该领域包括:不能参加正常的社交活动、感到成为家人负担、感觉兴趣爱好难以进行、难以胜任谋生的工作等4个条目。治疗后,两组评分均较治疗前有显著改善(P<0.05),组间无显著差异(P>0.05)。(见表27)

表27.社会功能领域评分

分组	N	治疗前(分)	治疗后(分)
				治疗组	60	49.17±30.44	59.25±8.41*
对照组	20	49.50±32.07	53.00±9.13**

注：治疗后与治疗前相比，^*P＜0.05，对照组与治疗组相比^**P＜0.05。

2.5.5心理健康领域

该领域包括:不能控制自己的情绪、担忧、感到心情郁闷或压抑等3个条目。治疗后,两组评分均较治疗前有显著改善(P<0.05),组间相比无统计学差异(P>0.05)。(见表28)

表28心理健康领域评分

分组	n	治疗前(分)	治疗后(分)
				治疗组	60	58.33±27.13	68.67±11.31*
对照组	20	58.00±26.23	66.67±10.13**

注：治疗后与治疗前相比，^*P＜0.05，对照组与治疗组相比^**P＜0.05。

2.5.6医疗支持领域

该领域包括:花钱看病、住院等2个条目。治疗后,两组患者积分较治疗前均无显著改变(P>0.05),组间相比无统计学差异(P>0.05)。(见表29)

表29医疗支持领域评分

分组	n	治疗前(分)	治疗后(分)
				治疗组	60	49.0±25.85	53.50±13.42
对照组	20	51.0±23.49	54.00±12.13

2.5.7生存质量总分

治疗后,两组中西医结合生存质量量表总分与治疗前相比均有显著提高(P<0.05),治疗组提高更明显(P<0.05)。(见表30)

表30.中西医结合生存质量总分

分组	n	治疗前(分)	治疗后(分)
				治疗组	60	51.72±18.88	77.45±15.21*△
对照组	20	52.11±18.54	71.10±14.05**

注：治疗后与治疗前相比，^*P＜0.05，与对照组相比，^△P＜0.05，对照组与治疗组相比^**P＜0.05。

2.6心血管事件

本研究中,心血管事件主要指慢性心衰经治疗出院后发生的与心衰相关的疾病事件,包括心衰再住院、心源性死亡、心律失常、急性冠脉综合征、脑卒中等。6个月后随访,两组心衰再住院率分别为20.0％、35.0％,治疗组显著低于对照组(P<0.05),两组心源性死亡和其他心血管事件相比,无统计学差异(P〉0.05)。(见表31)

表31心血管事件

注：组间相比^*P＜0.05

3结果讨论

本研究的结果证实,中医药治疗慢性心衰有良好的临床疗效,与对照组相比,能够显著提高慢性心衰现有治疗基袖上的临床疗效。下面分别就中医证侯和主要症状积分、心功能、NT-proBNP水平、6MWT距离、中西医结合生存质量量表、总有效率以及心血管事件等方面对结果进行分析讨论。

证候是中医立法、处方的依据,即“法随证立,方从法出,方以药成”。在本研究中,对符合气虚血瘀水停证的心衰患者使用本发明中药组合物治疗后,中医证候积分较对对照组显著下降,可见是否辨证以立法、处方、用药,对于中医治疗的效果有显著差别。辨证论治是中医治疗的核心理念之一,体现了中医个体策略、异病同治、同病异治、治病求本的特点。在当今中医现代化的趋势下,虽然强调与西医的对接,但我们仍应强调中医辨证论治的本色。同时,中医的现代化研究,首先应当树立证候诊断的标准,统一的标准也是同行业共同交流的基础,遗憾的是目前尚无诊断气虚血瘀水停证的统一标准,因此未来进行慢性心衰证候诊断标准的系统评价以制定该标准十分具有必要性。在心功能方面,由于中医是对证治疗,因些在临床上无论哪种类型的心力衰竭,只辨证为气虚血瘀水停证,即可使用本发明的中药组合物。本发明中药组合物是通过补益心气、活血化瘀、利水消肿、扶正祛邪,显著降低心功能分级,改善心衰症状。在西药治疗基础上仍有增加LVEF的获益。NT-proBNP主要是由心室容量或压力负荷增加时,由心肌细胞合成并分泌的一种肽类神经激素。NT-proBNP是BNP激素原分解的无活性片断,因其较BNP半衰期更长、血浆浓度更稳定,能反映新合成的BNP的分泌,更能反映心衰的程度。6分钟步行试验(6MWT)是一项安全、简便、客观、亚极量的运动,适宜于评价心衰患者心功能和药物疗效的操作,同时也是心脏病患者运动康复锻炼的安全选择。研究中发现,治疗组较对照组在治疗后6MWT距离更高,提示本发明的的中药组合物可以改善患者的心功能。另外,住院期间坚持锻炼的患者其6MWT距离往往较高,这与现有研究结果也是一致的。药物联合动康复可显著改善冠心病心衰患者的心功能,降低心衰再住院率,提高运动耐力和生存质量,并且这些获益随时间延长更加明显。服用本发明中药组合物的同时,坚持运动康复,有可能进一步提高心衰疗效。中西医结合生存质量量表是由课题组前期在明尼苏达生存质量量表(MLHFQ)的基础上,增加具有中医特点的条目制定的,共包含有生机功能、角色限制、活力、社会功能、心理健康、医疗支持等六个领域的评分。经过临床应用调查及与MLHFQ量表的对比,证明该量表对于评价慢性心衰具有良好信度、效度和反应度。本研究釆用该量表评价心衰患者的生存质量,结果发现,治疗较对照组能显著改善心衰患者的生存质量。生存质量作为患者报告结局,在生物-心理-社会医学模式的建立之后,越来越得到研究者的重视,更能体现对于患者主观感受的重视。在心血管事件方面,本发明的中药组合物可以在西药治疗基础上降低心衰再住院率,但6个月随访并未显示出心源性死亡率的降低。

具体实施方式

下面对本发明的具体实施方式进行详细描述，但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。

实施例1中药组合物合剂

取生黄芪30g、党参15g、桃仁10g、红花10g、猪苓15g、茯苓15g、泽兰15g、泽泻15g、桑白皮10g、葶苈子15g、当归10g、丹参15g、远志10g，备用。取上述药材水煎煮3次，每次1小时，浓缩调pH值至7，静置24小时，取上清液，灭菌后，即得。

实施例2中药组合物合剂

生黄芪60g、党参30g、桃仁15g、红花15g、猪苓15g、茯苓15g、泽兰15g、泽泻15g、桑白皮15g、葶苈子30g、当归15g、丹参30g、远志10g，取上述药材水煎煮3次，每次1小时，浓缩调pH值至7，静置24小时，取上清液，灭菌后，即得本发明中药组合物合剂。

实施例3中药组合物合剂

生黄芪15g、党参10g、桃仁6g、红花6g、猪苓10g、茯苓10g、泽兰10g、泽泻10g、桑白皮10g、葶苈子15g、当归10g、丹参10g、远志6g，取上述药材水煎煮3次，每次1小时，浓缩调pH值至7，静置24小时，取上清液，灭菌后，即得本发明中药组合物合剂。

实施例4中药组合物合剂

取生黄芪30g、党参15g、桃仁10g、红花10g、猪苓15g、茯苓15g、泽兰15g、泽泻15g、桑白皮10g、葶苈子15g、当归10g、丹参15g、远志10g，备用。取上述药材水煎煮2次，每次2小时，浓缩调pH值至8，静置12小时，取上清液，灭菌后，即得。

实施例5中药组合物合剂

取生黄芪30g、党参15g、桃仁10g、红花10g、猪苓15g、茯苓15g、泽兰15g、泽泻15g、桑白皮10g、葶苈子15g、当归10g、丹参15g、远志10g，备用。取上述药材水煎煮4次，每次0.5小时，浓缩调pH值至6，静置36小时，取上清液，灭菌后，即得。

实施例6中药组合物胶囊剂

取生黄芪30kg、党参15kg、桃仁10kg、红花10kg、猪苓15kg、茯苓15kg、泽兰15kg、泽泻15kg、桑白皮10kg、葶苈子15kg、当归10kg、丹参15kg、远志10kg，备用,上述药材水煎煮3次，每次1小时，过滤浓缩，干燥得到的中药组合物。

取中药组合物1000g，碳酸钙21000g，淀粉2100g，将碳酸钙与淀粉混匀，过筛，再与乙醇适量稀释的浸膏混匀，过七号筛，于60-70℃烘干，装胶囊，共制成10万粒胶囊。

实施例7

取生黄芪30kg、党参15kg、桃仁10kg、红花10kg、猪苓15kg、茯苓15kg、泽兰15kg、泽泻15kg、桑白皮10kg、葶苈子15kg、当归10kg、丹参15kg、远志10kg，备用,上述药材水煎煮3次，每次1小时，过滤浓缩，干燥得到的中药组合物。

取明胶100g，甘油30g，水130g，取明胶加入适量水使其膨胀成明胶液。中药组合物1000g与食用植物油3000g混合，充分搅拌得油液；将制备好的明胶液置明胶液贮槽中控制在60℃，将油液放入药液贮槽内，液状石蜡温度以10-17℃为宜。室温10-20℃，滴头温度为40-50℃，开始滴丸，干燥，擦丸、包装即得软胶囊剂。

实施例8

生黄芪60kg、党参30kg、桃仁15kg、红花15kg、猪苓15kg、茯苓15kg、泽兰15kg、泽泻15kg、桑白皮15kg、葶苈子30kg、当归15kg、丹参30kg、远志10kg，上述药材水煎煮3次，每次1小时，过滤浓缩，干燥得到的中药组合物。

中药组合物450g，聚乙二醇6000，基质熔融欧加入药物细粉混合均匀，在80℃左右保温，用内径为3.3mm，外径为5.1mm的滴管，以60-70di7/fenzhong滴速滴入甲基硅油中，收集滴丸，用滤纸吸出冷却液即得滴丸剂。

实施例9

取实施例5-8任一项中药组合物，用糊精改性后喷雾干燥，粉碎成细粉，加入蔗糖、糊精、甘露醇、矫味剂等辅料喷雾制粒，60℃干燥，加入适量硬脂酸镁，制成1000片，即得咀嚼片。

实施例10

取实施例5-8任一项处方按照实施例一的制备方法制得中药组合物，氢氧化钠16g，枸橼酸那50g，枸橼酸29g，单糖浆400ml，4％尼泊金乙酯溶液10ml，蒸馏水加至100ml即得混悬剂。

实施例11

实施例1的中药组合物合剂浸膏10g、蔗糖40g、润湿剂50％乙醇制粒，按照颗粒剂制备方法得到颗粒剂。

实施例12

实施例2中药组合物合剂浸膏组合物浸膏2g、微晶纤维素1g、95％乙醇，按照片剂制备方法制成片剂。

Claims (10)

1.一种中药组合物，其是由下述重量份原料制备得到的：

生黄芪15-60份、党参10-30份、桃仁6-15份、红花6-15份、猪苓10-15份、茯苓10-15份、泽兰10-15份、泽泻10-15份、桑白皮10-15份、葶苈子15-30份、当归10-15份、丹参10-30份、远志6-10份。

2.如权利要求1所述的中药组合物，其是由下述重量份原料制备得到的：生黄芪30份、党参15份、桃仁10份、红花10份、猪苓15份、茯苓15份、泽兰15份、泽泻15份、桑白皮10份、葶苈子15份、当归10份、丹参15份、远志10份。

3.如权利要求1或2所述中药组合物制成药学上接受的剂型。

4.如权利要求3所述的剂型，其特征在于：所述的剂型是合剂。

5.一种中药组合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)取生黄芪15-60份、党参10-30份、桃仁6-15份、红花6-15份、猪苓10-15份、茯苓10-15份、泽兰10-15份、泽泻10-15份、桑白皮10-15份、葶苈子15-30份、当归10-15份、丹参10-30份、远志6-10份，备用；

(2)上述药材水煎煮2-4次，每次0.5-2小时，过滤，浓缩调pH值至6-8，静置10-36小时，取上清液，即得。

6.如权利要求5所述的一种治疗慢性心衰的中药组合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)取生黄芪30份、党参15份、桃仁10份、红花10份、猪苓15份、茯苓15份、泽兰15份、泽泻15份、桑白皮10份、葶苈子15份、当归10份、丹参15份、远志10份，备用；

(2)上述药材水煎煮3次，每次1小时，浓缩调pH值至7，静置24小时，取上清液，灭菌后，即得。

7.一种中药组合物在制备治疗慢性心衰药物中的应用。

8.一种中药组合物在制备改善慢性心衰患者的心功能、提高6MWT距离药物中的应用或降低NT-proBNP水平药物中的应用。

9.一种中药组合物在制备降低慢性心衰所导致的心血管事件药物中的应用。

10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的心血管事件包括心衰再住院、心源性死亡、心律失常、急性冠脉综合征、脑卒中。