CN107847490A - 改进的地拉罗司制剂及制备其的方法 - Google Patents

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Abstract

本公开内容提供了包含地拉罗司(DFX)的改进的药物组合物及制备其的方法。特别地，所述组合物是使用热动力学复合来制备的并且提供了改善的特性以及更有效的制造方法。

Description

改进的地拉罗司制剂及制备其的方法
背景
本申请要求于2015年6月17日提交的美国临时申请序列号62/180,998的优先权的权益，其全部内容通过引用在此并入本文。
1.领域
本公开内容一般地涉及药物制备和制造领域，并且更具体地涉及使用热动力学复合(thermokinetic compound)的地拉罗司(deferasirox)的药物制剂。
2.相关技术的描述
因为在开发期间因差的药代动力学谱或者因非最优的产品性能而被放弃，所以许多潜在治疗性分子的有益应用经常不能完全实现。或者，即使生产了，与配制这样的分子相关的成本可能对其广泛使用造成障碍。配制问题通常是由于溶解度差，导致生物利用度差，费用增加并最终终止产品。近年来，制药行业已经开始更加依赖于提高药物溶解度的配制方法。因此，旨在提高水溶性差的药物的溶出特性的先进配制技术对现代药物递送变得越来越重要。
地拉罗司(DFX；市售为 )是经口铁螯合剂。其主要用途是在接受用于病症(例如β地中海贫血和其他慢性贫血)的长期输血的患者中降低慢性铁过载。其为美国批准用于该目的的第一种经口药物。其在2005年11月由美国食品和药物管理局(United States Food and DrugAdministration，FDA)批准。根据FDA(2007年5月)，报道了在接受地拉罗司经口悬浮片剂的患者中的肾衰竭和血细胞减少。在欧盟，欧盟药品管理局(European MedicinesAgency，EMA)批准其用于6岁及以上儿童因反复输血导致的慢性铁过载。
经口施用的DFX的药代动力学可表征为高度可变性，其中可变性的最可能来源是其pH依赖性溶解度。当在没有合适递送系统的情况下暴露于酸性介质持续的时间时，在胃液中具有低溶解度的弱酸性化合物倾向于形成不溶性聚集结构。尽管游离化合物在肠液中相对好的溶解度，但是当在胃中形成这些不溶性结构时，化合物通过肠腔的溶出和吸收显著减少。由于胃肠pH可以根据营养和疾病状态和/或药物的影响在给定个体的不同日之间和在个体之间广泛变化，应理解的是DFX的溶解度特性可能导致不稳定的经口吸收，并且因此导致治疗结果降低。
因此，虽然地拉罗司对慢性铁过载具有显著的治疗价值，但对于药物制剂，其也表现出极具挑战性的特性。因此，非常需要提供该药物的改进的组合物和制造方法。
发明概述
因此，根据本公开内容，提供了制备药物组合物的方法，其包括(a)提供结晶地拉罗司(DFX)和一种或更多种可药用赋形剂；(b)在小于或等于200℃下使步骤(a)中的材料在热动力学混合器中复合小于约300秒，其中DFX与所述一种或更多种可药用赋形剂的热动力学复合形成熔体共混的药物复合材料(pharmaceutical composite)。除了DFX之外，药物可包含第二活性药物成分，例如其中所述第二活性药物成分为第二铁螯合剂、用于治疗或预防骨质疏松症的药剂、抗真菌剂或提高红细胞生成速率的药剂，例如两性霉素B、去铁酮、去铁胺、红细胞生成素或利塞膦酸盐(risedronate)。步骤(b)可包括使步骤(a)中的材料在热动力学混合器中复合小于约240秒、小于约180秒、小于约120秒、小于约90秒、小于约60秒或小于约30秒。
一种或更多种可药用赋形剂可包含药用聚合物、表面活性剂、或者一种或更多种表面活性剂和一种或更多种聚合物载体。复合材料可以是无定形分散体。药用聚合物可包含选自以下的物质：聚(乙酸乙烯酯)-共-聚(乙烯吡咯烷酮)共聚物、乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙酸丁酸纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(乙烯醇)、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、聚(乙酸乙烯酯)邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸乙酯)(1∶1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1∶1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1∶2)共聚物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
一种或更多种表面活性剂可包含选自以下的物质：十二烷基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯、甘油聚乙二醇氧基硬脂酸酯-脂肪酸甘油聚二醇酯-聚乙二醇-甘油乙氧基化物(glycerolethoxylate)、甘油-聚乙二醇蓖麻醇酸酯-聚乙二醇的脂肪酸酯-聚乙二醇-乙氧基化甘油、维生素E TPGS和山梨聚糖月桂酸酯。
在一些特定情况下，表面活性剂包含选自以下的物质：十二烷基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯、甘油聚乙二醇氧基硬脂酸酯-脂肪酸甘油聚二醇酯-聚乙二醇-甘油乙氧基化物、甘油-聚乙二醇蓖麻醇酸酯-聚乙二醇的脂肪酸酯-聚乙二醇-乙氧基化甘油、维生素E TPGS和山梨聚糖月桂酸酯，并且药用聚合物包含选自以下的物质：聚(乙酸乙烯酯)-共-聚(乙烯吡咯烷酮)共聚物、乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙酸丁酸纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(乙烯醇)、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、聚(乙酸乙烯酯)邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸乙酯)(1∶1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1∶1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1∶2)共聚物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
在开放容器中于约40℃、约75％的相对湿度下储存五周后，根据x射线衍射分析，组合物可保持无定形。组合物可包含约30％至60％DFX、约40％至60％DFX、约30％DFX、35％DFX、40％DFX、45％DFX、50％DFX、55％DFX或60％DFX。步骤(b)可在约100℃、约125℃、约150℃、约180℃或约100℃至200℃的温度下进行。组合物可具有单一玻璃化转变温度。所述组合物中DFX的纯度可为约95％、为约99％、为约99.5％或为约95％至约100％。DFX与药用聚合物之比可为约2∶8至约7∶3，包括约3∶7、约4∶6、约1∶1或约6∶4。
一种或更多种可药用赋形剂可包含加工助剂，例如增塑剂。或者，组合物可不包含加工助剂/增塑剂。一种或更多种可药用赋形剂包含水溶性药用聚合物，例如选自以下的水溶性聚合物：聚(乙酸乙烯酯)-共-聚(乙烯吡咯烷酮)共聚物、聚(乙烯吡咯烷酮)、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚(乙酸乙烯酯)邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸乙酯)(1：1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1：1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1：2)共聚物、羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚(乙烯醇)和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
一种或更多种可药用赋形剂可包含交联药用聚合物，例如卡波姆、交聚维酮或交联羧甲基纤维素钠。一种或更多种可药用赋形剂可包含高熔体粘度的药用聚合物。一种或更多种可药用赋形剂可包含热不稳定的药用聚合物。一种或更多种可药用赋形剂可包含聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸乙酯)(1∶1)共聚物或聚(乙酸乙烯酯)-共-聚(乙烯吡咯烷酮)。一种或更多种可药用赋形剂可包含聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸乙酯)(1∶1)共聚物和聚(乙酸乙烯酯)-共-聚(乙烯吡咯烷酮)。一种或更多种可药用赋形剂可包含聚(乙酸乙烯酯)-共-聚(乙烯吡咯烷酮)和乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素。
在另一个实施方案中，提供了包含地拉罗司(DFX)与一种或更多种可药用赋形剂的无定形分散体的药物组合物。该组合物可具有单一玻璃化转变温度。在开放容器中于约40℃、约75％的相对湿度下储存五周后，根据x射线衍射分析，组合物可保持无定形。一种或更多种可药用赋形剂可包含一种或更多种聚合物、加工助剂和/或表面活性剂。组合物可表现出约30％至60％DFX、约40％至60％DFX、约30％DFX、35％DFX、40％DFX、45％DFX、50％DFX、55％DFX或60％DFX的药物载量。组合物可具有小于约1.0％的地拉罗司(DFX)降解产物。DFX与药用聚合物之比可为约2：8至约7：3，包括约3∶7、约4∶6、约1∶1或约6∶4。所述组合物中使用的DFX的纯度可为约95％、为约99％、为约99.5％或为约95％至约100％。所述组合物的纯度可为约95％、约99％、约99.5％或约95％至约100％。药物组合物可包含约90mgDFX、约125mg DFX、约250mg DFX、约360mg DFX或约500mg DFX。
除了DFX之外，药物组合物可包含第二活性药物成分，例如其中所述第二活性药物成分为第二铁螯合剂、用于治疗或预防骨质疏松症的药剂、抗真菌剂或提高红细胞生成速率的药剂，例如两性霉素B、去铁酮、去铁胺、红细胞生成素或利塞膦酸盐。
一种或更多种药用聚合物可包含选自以下的物质：聚(乙酸乙烯酯)-共-聚(乙烯吡咯烷酮)共聚物、乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙酸丁酸纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(乙烯醇)、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、聚(乙酸乙烯酯)邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸乙酯)(1：1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1：1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1：2)共聚物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
表面活性剂可包含选自以下的物质：十二烷基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯、甘油聚乙二醇氧基硬脂酸酯-脂肪酸甘油聚二醇酯-聚乙二醇-甘油乙氧基化物、甘油-聚乙二醇蓖麻醇酸酯-聚乙二醇的脂肪酸酯-聚乙二醇-乙氧基化甘油、维生素E TPGS和山梨聚糖月桂酸酯，并且药用聚合物包含选自以下的物质：聚(乙烯吡咯烷酮)、羟丙基纤维素、聚(乙烯醇)、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、和羧甲基纤维素钠和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
药物组合物可包含或可不包含加工助剂，例如增塑剂。该组合物可为复合材料，并且可为均质的、异质的或异质均匀的组合物。一种或更多种药用聚合物为水溶性聚合物，例如选自以下的水溶性聚合物：聚(乙酸乙烯酯)-共-聚(乙烯吡咯烷酮)共聚物、聚(乙烯吡咯烷酮)、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚(乙酸乙烯酯)邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸乙酯)(1∶1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1∶1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1∶2)共聚物、羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚(乙烯醇)和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。DFX与水溶性药用聚合物之比可为约1∶2、约2∶3、约1∶1、约3∶2或约2∶1。一种或更多种可药用赋形剂可包含高熔体粘度的药用聚合物。一种或更多种可药用赋形剂可包含热不稳定的药用聚合物。
在pH范围为4至8的水性缓冲液中，药物组合物可表现出组合物中DFX的以下峰值溶解度：大于400至600μg/mL，例如400、425、450、475、500、525、550、575或600μg/mL。在pH范围为4至8的水性缓冲液中的8小时溶出测试之后，DFX与参照标准DFX的峰值溶解度之比可大于4∶1。组合物中DFX的AUC与参照标准DFX的AUC之比可大于4：3，例如5：3、2：1、7：3和4：1。与未经加工的地拉罗司(DFX)相比，药物组合物可具有地拉罗司(DFX)至少约97％的药物效力。
药物组合物可被配制成经口剂型，例如片剂、胶囊剂或小药囊，其中片剂可为圆形扁平片剂、圆形凹面片剂、细长片剂或小片剂(minitab)。经口剂型可为持续释放形式或立即释放形式。经口剂型为崩解片剂或侵蚀片剂。
还提供了通过包括以下步骤的方法产生的药物组合物：(a)提供结晶地拉罗司(DFX)和一种或更多种可药用赋形剂；(b)在小于或等于约200℃下使步骤(a)中的材料在热动力学混合器中复合小于约300秒，其中DFX与一种或更多种可药用赋形剂的热动力学复合形成熔体共混的药物组合物。一种或更多种可药用赋形剂可包含一种或更多种水溶性药用聚合物，例如聚(乙酸乙烯酯)-共-聚(乙烯吡咯烷酮)共聚物、聚(乙烯吡咯烷酮)、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚(乙酸乙烯酯)邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸乙酯)(1：1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1：1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1∶2)共聚物、羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚(乙烯醇)或聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。组合物可为纳米复合材料，或者可为部分或完全无定形的分散体。步骤(b)可包括使步骤(a)中的材料在热动力学混合器中复合小于约240秒、小于约180秒、小于约120秒、小于约90秒、小于约60秒或小于约30秒。
药物组合物可包含表面活性剂。药物组合物可与第二活性药物成分被共加工，例如其中所述第二活性药物成分为第二铁螯合剂、用于治疗或预防骨质疏松症的药剂、抗真菌剂或提高红细胞生成速率的药剂，例如两性霉素B、去铁酮、去铁胺、红细胞生成素或利塞膦酸盐。
在开放容器中于约40℃、约75％的相对湿度下储存五周后，根据x射线衍射分析，药物组合物可保持无定形。药物组合物可包含约30％至60％DFX、约40％至60％DFX、约30％DFX、35％DFX、40％DFX、45％DFX、50％DFX、55％DFX或60％DFX。组合物的纯度可为约95％、为约99％、为约99.5％或为约95％至约100％。所述组合物中使用的DFX的纯度可为约95％、约99％、约99.5％或约95％至约100％。步骤(b)可在约100℃、约125℃、约150℃、约180℃或约100℃至200℃的温度下进行。组合物可具有单一玻璃化转变温度。
另外，提供了包含热加工成复合材料的地拉罗司(DFX)与一种或更多种可药用赋形剂的的无定形分散体的药物组合物，其中所述复合材料具有小于约1.0％的地拉罗司(DFX)降解产物。药物组合物具有小于约0.5％的DFX降解产物、小于约0.25％的DFX降解产物或小于约0.1％的DFX降解产物。药物组合物可不包含加工助剂。组合物可被配制成经口剂型，例如片剂、胶囊剂、小药囊或丸剂(pellet)。片剂可为圆形扁平片剂、圆形凹面片剂、细长片剂或小片剂。经口剂型可为持续释放形式或立即释放形式。经口剂型为崩解片剂或侵蚀片剂。
在开放容器中于约40℃、约75％的相对湿度下储存五周后，根据x射线衍射分析，组合物可保持无定形。组合物可包含约30％至60％DFX、约40％至60％DFX、约30％DFX、35％DFX、40％DFX、45％DFX、50％DFX、55％DFX或60％DFX。在pH范围为4至8的水性缓冲液中，药物组合物可表现出组合物中DFX的以下峰值溶解度：大于400至600μg/mL，例如400、425、450、475、500、525、550、575或600μg/mL。在pH范围为4至8的水性缓冲液中的8小时溶出测试之后，DFX与参照标准DFX的峰值溶解度之比可大于4∶1。组合物中DFX的AUC与参照标准DFX的AUC之比大于4∶3。
一种或更多种可药用赋形剂可包含一种或更多种水溶性药用聚合物，例如聚(乙酸乙烯酯)-共-聚(乙烯吡咯烷酮)共聚物、聚(乙烯吡咯烷酮)、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚(乙酸乙烯酯)邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸乙酯)(1∶1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1∶1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1∶2)共聚物、羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚(乙烯醇)或聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。DFX与水溶性药用聚合物之比可为约1∶2、约2∶3、约1∶1、约3：2或约2：1。药物组合物可包含约90mg DFX、约125mg DFX、约250mg DFX、约360mg DFX或约500mg DFX。组合物可具有单一玻璃化转变温度。
在另一些实施方案中，提供了：
药物组合物，其包含热加工成复合材料的地拉罗司(DFX)与一种或更多种可药用赋形剂的无定形分散体，其中所述组合物不具有地拉罗司(DFX)和每种赋形剂的显著降解；
药物组合物，其包含热加工成复合材料的地拉罗司(DFX)与一种或更多种可药用赋形剂的无定形分散体，其中所述组合物具有小于约1.0％的地拉罗司(DFX)降解产物，不具有每种赋形剂的显著降解，并且所述组合物不包含加工助剂；
药物组合物，其包含热加工成复合材料的地拉罗司(DFX)与一种或更多种可药用赋形剂的无定形分散体，其中所述组合物具有小于约1.0％的地拉罗司(DFX)降解产物，并且所述组合物不包含加工助剂；
药物组合物，其包含热加工成复合材料的地拉罗司(DFX)与一种或更多种可药用赋形剂的无定形分散体，其中所述复合材料表现出单一玻璃化转变温度，并且其不具有地拉罗司(DFX)的显著降解，而通过热动力学复合以外的方法热加工的地拉罗司(DFX)与相同可药用赋形剂的制剂表现出两个或更多个玻璃化转变温度；以及
药物组合物，其包含热加工成复合材料的地拉罗司(DFX)与一种或更多种可药用赋形剂的无定形分散体，其中玻璃化转变温度显著高于通过热动力学复合以外的方法热加工的地拉罗司(DFX)与相同可药用赋形剂的制剂的玻璃化转变温度，并且其不具有地拉罗司(DFX)的显著降解，并且其中所述组合物不包含加工助剂。
与未经加工的地拉罗司(DFX)相比，前述实施方案中的任一个的药物组合物可具有地拉罗司(DFX)至少约97％的药物效力。药物组合物可被配制成经口剂型。经口剂型可为片剂、胶囊剂、小药囊或丸剂。片剂可为圆形扁平片剂、圆形凹面片剂、细长片剂或小片剂。经口剂型可为持续释放形式或立即释放形式。经口剂型可为崩解片剂或侵蚀片剂。
在开放容器中于约40℃、约75％的相对湿度下储存五周后，根据x射线衍射分析，药物组合物可保持无定形。组合物可包含约30％至60％DFX、约40％至60％DFX、约30％DFX、35％DFX、40％DFX、45％DFX、50％DFX、55％DFX或60％DFX。在pH范围为4至8的水性缓冲液中，药物组合物可表现出组合物中DFX的以下峰值溶解度：大于400至600μg/mL，例如400、425、450、475、500、525、550、575或600μg/mL。在pH范围为4至8的水性缓冲液中的8小时溶出测试之后，DFX与参照标准DFX的峰值溶解度之比可大于4：1。组合物中DFX的AUC与参照标准DFX的AUC之比可大于4：3。
一种或更多种可药用赋形剂可包括一种或更多种水溶性药用聚合物，例如聚(乙酸乙烯酯)-共-聚(乙烯吡咯烷酮)共聚物、聚(乙烯吡咯烷酮)、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚(乙酸乙烯酯)邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸乙酯)(1：1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1：1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1：2)共聚物、羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚(乙烯醇)或聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。DFX与水溶性药用聚合物之比可为约1：2、约2：3、约1：1、约3：2或约2：1。药物组合物可包含约90mg DFX、约125mg DFX、约250mg DFX、约360mg DFX或约500mg DFX。
另外，通过TKC制备的和以上讨论的新的药物组合物或复合材料可根据本领域技术人员公知的方法被进一步加工成最终产品，这些方法包括但不限于：模压成型、片剂压制、胶囊填充、膜包衣或注射成型。在某些实施方案中，通过TKC制备的复合材料是最终产品。另一个实施方案涉及以以下比率添加DFX和一种或更多种可药用赋形剂：约1∶2、1∶2.5、1∶3、1∶3.5、1∶4、1∶4.5、1∶5、1∶5.5、1∶6、1∶6.5、1∶7、1∶7.5、1∶8、1∶8.5、1∶9、1：9.5或1∶10。又一个实施方案涉及以以下比率添加DFX和一种或更多种可药用助剂；约1∶2、1∶2.5、1∶3、1∶3.5、1∶4、1∶4.5、1∶5、1∶5.5、1∶6、1：6.5、1：7、1：7.5、1：8、1：8.5、1：9、1：9.5、1：10、1：15、1：201：25、1∶30、1∶40、1∶50、1∶60、1∶70、1：80、1：90、1：100、1：150、1：200、1：300、1：400或1：500。另一个实施方案涉及添加DFX和一种或更多种另外的活性药物成分(activepharmaceutical ingredient，“API”)。DFX与其他API之比可为20：1、16：1、6：1、2：1、1：1、1：2、1：6、1：16、1：20。
热动力学加工可在热动力学室中进行。热动力学室是其中发生TKC的封闭容器或室。在一个方面中，在加工期间使室内的平均温度升高至预定的最终温度，以实现将DFX与一种或更多种可药用赋形剂、助剂、另外的API、或其任意组合最优热动力学混合成复合材料。在另一个方面中，在单一旋转连续的TKC运行期间使用多级速度以实现将DFX与一种或更多种可药用赋形剂、助剂、另外的API、或其任意组合最优热动力学混合成复合材料，并具有最低热降解。在热动力学混合期间加工和暴露于升高的温度或速度的时长通常低于DFX、赋形剂、助剂或另外的API的热敏感阈值。在另一个方面中，热动力学加工在DFX、赋形剂、助剂或另外的API的熔点或低于其熔点的平均温度下进行；热动力学加工在DFX、赋形剂、助剂或另外的API的玻璃化转变温度或低于其玻璃化转变温度的平均温度下进行；或者热动力学加工在DFX、赋形剂、助剂或另外的API的熔融转变点或低于其熔融转变点的平均温度下进行。
在某些实施方案中，热动力学加工基本上消除了DFX、赋形剂、助剂或另外的API降解。例如，TKC可产生具有小于约2.0％、1.0％、0.75％、0.5％、0.1％、0.05％或0.01％的DFX、助剂、赋形剂或另外的API之降解产物的组合物和复合材料。在另一些实施方案中，TKC可产生最少具有DFX的至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或99.9％的药物效力的组合物。TKC的实例可进行小于5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、75、100、120、150、180、240和300秒。通常，TKC可进行小于5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、75、100、120、150、180、240和300秒，以及其中的任何范围。在某些实施方案中，DFX具有无定形形态。
在某些实施方案中，通过将DFX与可药用聚合物、载体、表面活性剂、赋形剂、助剂、或其任意组合混合，制剂可提供提高的DFX溶解度。因此，例如，表现提高的溶解度的组合物由DFX与表面活性剂、DFX与药用载体(热黏合剂)、或者DFX与表面活性剂和药用载体的组合构成。
本公开内容的另一个实施方案是包含DFX和一种或更多种可药用赋形剂、助剂、另外的API、或其组合的药物组合物，其中在介质从约pH1.2的水性介质变成pH为4至8的水性缓冲液后两小时内，大于约80％的剂量溶解。
本公开内容的另一个实施方案是包含DFX和一种或更多种可药用赋形剂、助剂、另外的API、或其组合的药物组合物，其中组合物中DFX的峰值溶解度与参照标准DFX的峰值溶解度之比大于约2：1、3∶1、约4∶1、约5∶1、约6∶1、约7∶1、约8∶1、约9∶1或约10：1。
本公开内容的另一个实施方案是包含DFX和一种或更多种可药用赋形剂、助剂或另外的API的药物组合物，其中当经口递送时组合物中DFX的AUC与参照标准DFX的AUC之比大于约4：3、5：3、2：1或约5：1。
本公开内容的另一个实施方案是通过TKC配制包含DFX和一种或更多种可药用赋形剂、助剂、另外的API、或其任意组合的药物组合物以提高DFX的生物利用度的方法，其包括热动力学加工DFX与一种或更多种可药用赋形剂、助剂、另外的API、或其任意组合直到熔体共混成复合材料。
本公开内容的另一个实施方案是包含DFX和一种或更多种可药用赋形剂、助剂、另外的API、或其任意组合的药物组合物，其中所述组合物为具有单一玻璃化转变温度的均质的、异质的或异质均匀的组合物。
本公开内容的另一个实施方案是包含加工成复合材料的DFX与一种或更多种可药用赋形剂、助剂、另外的API、或其任意组合的药物组合物，其中所述复合材料为均质的、异质的或异质均匀的组合物，其具有小于约1.0％、约2％、约3％、约4％或约5％、约6％、约7％、约8％、约9％或约10％的DFX降解产物。
本公开内容的另一个实施方案是其中DFX不混溶、不相容或者不混溶或不相容的赋形剂载体系统中DFX的粒度降低。粒度降低可以通过在与熔融赋形剂载体混合的同时根据TKC方法赋予的机械力磨损API颗粒来实现。粒度降低也可以通过在升高的温度下通过TKC加工使DFX与载体熔化并随后在骤冷后迫使载体中的DFX重结晶成细颗粒来实现。通过这种方法，可能还需要二次退火步骤以使重结晶过程完成。在一个方面中，DFX是具有赋形剂载体系统的纳米复合材料的形式。
可施用通过TKC制备和本文中公开的新的药物组合物或复合材料以治疗哺乳动物，包括但不限于人患者或对象，从而降低对象中的慢性铁过载，例如，在接受用于诸如血液病症(包括但不限于β地中海贫血，非输血依赖性地中海贫血(non-transfusion-dependentthalassemia，NTDT)综合征和其他慢性贫血)的病症之长期输血的对象中。慢性铁过载可能是由于输血，特别是在2岁及以上的患者中。在某些实施方案中，这样的组合物或复合材料可用于治疗对目前可用的DFX制剂(例如， )的最大批准剂量具有非最优或不足响应的对象的方法。这样的非最优或不足响应可导致这些对象没有达到负铁平衡。可通过这样的组合物或复合材料治疗的对象包括任何年龄的儿童、青少年、年轻人和成年人。在一些特定实施方案中，这样的组合物或复合材料的生物利用度不依赖于食物效应(food effect)。例如，这样的组合物或复合材料的生物利用度不依赖于在施用这样的组合物或复合材料之前、同时或不久之后对象对高脂肪膳食的任何摄入。无论对象是否已经禁食或在临施用所述组合物之前已经摄入了高脂肪膳食，向哺乳动物施用药物组合物可导致统计学上等效的AUC值。
还提供了包含通过热动力学复合热加工成复合材料的地拉罗司(DFX)与一种或更多种可药用赋形剂的无定形分散体的药物组合物，其中所述复合材料是单相无定形复合材料，其中当通过热动力学复合以外的方法热加工时，可药用赋形剂中的至少一种与DFX不混溶。
特别地，提供了在经历对地拉罗司(DFX)的非无定形分散体或结晶形式的非最优或不足响应的对象中治疗对象的慢性铁过载的方法，其包括向对象施用包含DFX和一种或更多种可药用赋形剂的无定形分散体的药物组合物。DFX的无定形分散体可通过热动力学复合热加工成复合材料，DFX的非无定形分散体或结晶形式可通过热动力学复合以外的方法热加工。对象可患有血液病症，例如β地中海贫血、非输血依赖性地中海贫血(NTDT)综合征或慢性贫血。DFX无定形分散体的生物利用度可不依赖于任何食物效应，例如来自摄入高脂肪膳食的食物效应。
还提供了包含通过热动力学复合热加工成复合材料的地拉罗司(DFX)和一种或更多种可药用赋形剂的药物组合物，其中当与包含通过热动力学复合以外的方法热加工的DFX和一种或更多种可药用赋形剂的药物组合物的施用相比时，向禁食的人对象施用所述组合物提供的AUC0-T值大至少15％。AUC0-T值可大至少25％。
还提供了包含通过热动力学复合热加工成复合材料的地拉罗司(DFX)和一种或更多种可药用赋形剂的药物组合物，其中当与包含通过热动力学复合以外的方法热加工的DFX和一种或更多种可药用赋形剂的药物组合物的施用相比时，向人对象施用所述组合物提供至少50％的AUC提高。
还提供了包含通过热动力学复合热加工成复合材料的地拉罗司(DFX)和一种或更多种可药用赋形剂的药物组合物，其中向禁食的人对象施用所述组合物提供小于30％的Cmax标准偏差和小于35％的AUC0-∞标准偏差。
附图说明
以下附图形成了本说明书的一部分，并且被包含以进一步证明本公开内容的某些方面。通过结合本文中给出的一些特定实施方案的详细描述来参考这些附图中的一个或更多个，可以更好地理解本公开内容。
图1.批号13-004-50(40％DFX，60％Eudragit L100-55)的处理谱(processing profile)。
图2.批号13-004-79(50％API，50％共聚维酮)的处理谱。
图3.批号13-004-37(40％DFX，60％共聚维酮)的XRD分析。顶部迹线代表产物的初始状态，顶部下方的迹线代表在40℃、75％RH(开放容器)下储存2个月后的产物。对应于结晶DFX的峰的缺失证明在这两种条件下制剂中的药物是基本上无定形的。
图4.批号13-004-38(40％DFX，60％共聚维酮)的XRD分析。顶部迹线代表产物的初始状态，顶部迹线下方的迹线代表在40℃、75％RH(开放容器)下储存2个月后的产物。对应于结晶DFX的峰的缺失证明在这两种条件下制剂中的药物是基本上无定形的。
图5.批号13-004-58(50％DFX，50％共聚维酮)的XRD分析。顶部迹线下方的迹线代表产物的初始状态，顶部迹线代表在40℃、75％RH(开放容器)下储存5周后的产物。对应于结晶DFX的峰的缺失证明在这两种条件下制剂中的药物是基本上无定形的。
图6.批号13-004-79(50％DFX，50％共聚维酮)的XRD分析。顶部迹线代表产物的初始状态，顶部迹线下方的迹线代表在40℃、75％RH(开放容器)下储存4周后的产物。对应于结晶DFX的峰的缺失证明在这两种条件下制剂中的药物是基本上无定形的。
图7.批号13-004-40(60％DFX，40％共聚维酮)的XRD分析。顶部迹线代表产物的初始状态，顶部迹线下方的迹线代表在40℃、75％RH(开放容器)下储存2个月后的产物。对应于结晶DFX的峰的缺失证明在这两种条件下制剂中的药物是基本上无定形的。
图8.批号13-004-41(20％DFX，80％HPMCAS-LF)的XRD分析。顶部迹线代表产物的初始状态，顶部迹线下方的迹线代表在40℃、75％RH(开放容器)下储存3周后的产物。对应于结晶DFX的峰的缺失证明在这两种条件下制剂中的药物基本上是无定形的。
图9.批号13-004-50(40％DFX，60％Eudragit L100-55)的XRD分析。顶部迹线代表产物的初始状态，顶部迹线下方的迹线代表在40℃、75％RH(开放容器)下储存8周后的产物。对应于结晶DFX的峰的缺失证明在这两种条件下制剂中的药物是基本上无定形的。
图10.批号13-004-57(40％DFX，30％Eudragit L100-55，30％共聚维酮)的XRD分析。顶部迹线代表产物的初始状态，顶部迹线下方的迹线代表在40℃、75％RH(开放容器)下储存5周后的产物。对应于结晶DFX的峰的缺失证明在这两种条件下制剂中的药物是基本上无定形的。
图11.批号13-004-60(50％DFX，25％Eudragit L100-55，25％共聚维酮)的XRD分析。顶部迹线下方的迹线代表产物的初始状态，顶部迹线代表在40℃、75％RH(开放容器)下储存4周后的产物。对应于结晶DFX的峰的缺失证明在这两种条件下制剂中的药物是基本上无定形的。
图12.批号13-004-47(50％DFX，33.33％共聚维酮，16.67％HPMCAS-LF)的XRD分析。顶部迹线代表产物的初始状态，顶部迹线下方的迹线代表在40℃、75％RH(开放容器)下储存8周后的产物。对应于结晶DFX的峰的缺失证明在这两种条件下制剂中的药物是基本上无定形的。
图13.胶囊中的比较物(comparator)(和)、纯API和无定形中间体的溶出谱。-360mg片剂；两个360mg胶囊，共720mg；API-两个180mg纯API胶囊，共360mg；37-两个包含批号13-004-37(40％API，60％共聚维酮)无定形中间体的胶囊，相当于共360mg DFX；40-两个包含批号13-004-40(60％API，40％共聚维酮)无定形中间体的胶囊，相当于共360mg DFX；47-两个包含批号13-004-47(50％API，33.33％共聚维酮，16.67％HPMCAS L)无定形中间体的胶囊，相当于共360mg DFX；50-两个包含批号13-004-50(40％API，60％Eudragit L100-55)无定形中间体的胶囊，相当于共360mg DFX；57-两个包含批号13-004-57(40％API，30％共聚维酮，30％Eudragit L100-55)无定形中间体的胶囊，相当于共360mg DFX；58-两个包含批号13-004-58(50％API，50％共聚维酮)无定形中间体的胶囊，相当于共360mg DFX；39-两个包含批号13-004-39(60％API，40％共聚维酮)部分结晶中间体的胶囊，相当于共360mg DFX。
图14.包含无定形中间体的崩解片剂和侵蚀片剂的溶出谱。73-片剂批号13.004.73，包含批号13-004-58(50％API，50％共聚维酮)无定形中间体的崩解片剂；74-片剂批号13.004.74，包含批号13-004-58(50％API，50％共聚维酮)无定形中间体的侵蚀片剂；75-片剂批号13.004.75，包含批号13-004-60(50％API，25％共聚维酮，25％EudragitL100-55)无定形中间体的崩解片剂；76-片剂批号13.004.76，包含批号13-004-60(50％API，25％共聚维酮，25％Eudragit L100-55)无定形中间体的侵蚀片剂；77-片剂批号13.004.77，包含批号13-004-50(40％API，60％Eudragit L100-55)无定形中间体的崩解片剂；78-片剂批号13.004.78，包含批号13-004-50(40％API，60％Eudragit L100-55)无定形中间体的侵蚀片剂。
图15.包含批号13-004-40(60％API，40％共聚维酮)无定形中间体的具有不同几何形状的侵蚀片剂溶出谱。细长：片剂批号13.004.84#1，一个片剂；圆形：片剂批号13.004.84#2，一个片剂；细长w/甘露醇：片剂批号13.004.84#3，一个片剂；小片剂：片剂批号13.004.84#4，三个片剂；胶囊中的小片剂：片剂批号13.004.84#4，填充在00号胶囊中的三个片剂；50％DFXAI片剂：参照；片剂批号13.004.74，包含批号13-004-58(50％API，50％共聚维酮)无定形中间体的一个片剂。
图16.治疗1(制剂30011，禁食)、治疗2(参照，禁食)、治疗4(制剂30012，禁食)和治疗5(参照，禁食)的血浆浓度相对于时间的图。
图17.治疗1(制剂30011，禁食)相对于治疗2(参照，禁食)的个体对象之血浆DFX浓度相对于时间的曲线。
发明详述
尽管下文详细讨论了制备和使用本公开内容的多个实施方案，但是应理解的是本公开内容提供了可体现在很多种不同的情况下的许多创造性构思。本文中讨论的特定方面和实施方案仅以制备和使用本公开内容的方式举例说明，而不限制本公开内容的范围。
本文中描述了改进的地拉罗司(DFX)组合物和其制造方法。所述方法允许热加工来产生具有高无定形药物载量的DFX无定形固体分散体。DFX的高熔点妨碍使用其他热加工技术(即，熔体挤出)来产生本文中所述的无定形分散体组合物，因为得到高药物载量的DFX无定形分散体所需的加工温度超过聚合物的降解温度。此外，在形成高药物载量的DFX无定形分散体所需的温度下，通常的熔体挤出方法的延长加工时间预期会导致产生高含量的药物相关杂质(＞1％)。此外，所述方法的非溶剂性质消除了与基于溶剂的方法相关的问题，即成本、安全性和环境废物。此外，所述方法比主要的基于溶剂的方法(即，喷雾干燥)很大程度上更有效，因为DFX在常见的挥发性有机溶剂中的溶解度有限，这导致大量的溶剂蒸发来获得相对少量的固体。本公开内容的方法允许DFX与大量药用载体(包括离子的、非离子的、交联的、高粘度的和热不稳定的药用聚合物)的独特无定形分散体组合物，其在药物制造和递送上具有另外的优点。
使用本文中所述的加工方法，实现了通过无定形固体分散体制剂的DFX溶出动力学提高和pH依赖性溶解度减轻，导致相对于包含结晶DFX的组合物改善的药代动力学(pharmacokinetic，PK)特性。例如，相对于包含结晶DFX的组合物，DFX的提高的总经口吸收(AUC)、DFX的提高的峰值血浆浓度(Cmax)、降低的PK可变性、减轻的食物效应、在人对象中完全且一致的吸收以及对结晶形式的化合物吸收很差的患者中提高的DFX效力均得以实现。
全世界数以万计的输血依赖(例如，地中海贫血)患者遭受慢性铁过载和其潜在致命的并发症。自2006年在许多国家可商购以来，DFX对于患有输血性含铁血黄素沉着症的患者是重大进步，一部分患者对最大批准剂量(30mg/kg每天)具有非最优响应，并且没有实现负铁平衡。Chirnomas等(2009)报道了经口地拉罗司药代动力学(PK)的前瞻性研究，比较了具有不足地拉罗司响应的10位输血患者(在地拉罗司剂量>30mg/kg每天的情况下升高的铁蛋白趋势或升高的肝铁)与具有足够响应的对照输血依赖患者。与对照患者相比，具有对地拉罗司不足响应的患者具有显著较低的全身性药物暴露。组之间的Cmax、分布体积/生物利用度(Vd/F)和消除半衰期(t(1/2))没有差异，表明生物利用度是可能的判别。
由于用本文中所述的组合物得到的DFX溶出和溶解度提高优于目前可用的组合物，所以这些新的制剂能够在之前被确定为对以基本上结晶形式经口施用的DFX为不足响应者的患者中以显著较低的剂量达到治疗浓度。这通过以合理的剂量达到治疗血液水平并实现更快速和一致的剂量滴定提高了这些患者中DFX的效力，并且由于这些制剂显著减少施用剂量并因此降低不良事件的频率和严重程度，提高了DFX在这些患者中的安全谱。
下文详细讨论本公开内容的这些和另一些方面。
I.定义
为了有助于理解本公开内容，下文中定义了若干术语。本文中定义的术语具有本公开内容相关领域普通技术人员通常理解的含义。没有数量词修饰的名词不旨在仅指单数实体，而是包括可使用特定实例来说明的一般性类别。
对于本文中记载的值或范围，术语“约”旨在包括指出的数字之上和之下的变化，所述变化可以与指出的数字取得基本相同的结果。在本公开内容中，多种指出的范围中的每一个旨在是连续的，以使得包括每个范围指出的最小值和最大值之间的每个数值参数。例如，约1至约4的范围包括约1、1、约2、2、约3、3、约4和4。本文中的术语用于描述本公开内容的一些特定实施方案，但是其使用不限制本公开内容，除了在权利要求中所概述的。
说明书中提及的所有出版物和专利申请表示本公开内容所属领域的技术人员的技术水平。所有出版物和专利申请通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物或专利申请具体地和单独地指出通过引用并入。
当在权利要求书和/或说明书中与术语“包括/包含”结合使用时，使用没有数量词修饰的名词可意指“一个/种”，但是其还符合“一个/种或更多个/种”、“至少一个/种”和“一个/种或多于一个/种”的含义。权利要求书中使用术语“或”用于意指“和/或”，除非明确指出仅指替代方案或替代方案是相互排斥的，尽管本公开内容支持仅指替代方案和“和/或”的定义。贯穿本申请，术语“约”用于表示值包括用于确定该值的装置、所用方法的误差的固有变化或者研究对象之间存在的变化。
如在本说明书和权利要求书中使用的，词语“包含”(以及任何形式的包含)、“具有”(以及任何形式的具有)、“包括”(以及任何形式的包括)或“含有”(以及任何形式的含有)是包含性的或开放式的，不排除另外的未记载的要素或方法步骤。
如本文中使用的，术语“或其组合”是指在该术语之前列出的项目的所有排列和组合。例如，“A、B、C或其组合”旨在包括以下中的至少一种：A、B、C、AB、AC、BC或ABC，并且如果在特定情况下顺序是重要因素的话，也包括BA、CA、CB、CBA、BCA、ACB、BAC或CAB。继续这一示例，明确包括包含一个或更多个项目或术语的重复的组合，例如BB、AAA、MB、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABB等。本领域技术人员将理解，通常对于任意组合中的项目或术语的数量没有限制，除非从上下文来看明显。
如本文中使用的，术语“热动力学复合”或“TKC”是指热动力学混合直至熔体共混的方法。TKC也可以描述为其中有时在聚集前的时间点结束工艺的热动力学混合方法或热动力工艺。该工艺的商业名是
如本文中使用的，短语“均质的、异质的或异质均匀的复合材料或无定形复合材料”是指可以使用TKC方法制备的多种组合物。
如本文中使用的，术语“异质均匀的复合材料”是指具有在整个体积中均匀且一致地分布的至少两种不同材料的材料组合物。
如本文中使用的，短语“参照标准活性药物成分”意指目前可获得的活性药物成分的热动力学最稳定形式。
如本文中使用的，与术语“DFX”或“另外的API”结合的术语“显著降解”是指导致产生超过毒理学研究限定的阈值或超过未知杂质的允许阈值的水平的杂质的降解。参见，例如Guidance for Industry，Q3B(R2)Impurities in New Drug Products(InternationalCommittee forHarmonization，由the U.S.Department of Health and Human Services，Food and Drug Administration，Center for Drug Evaluation and Research(CDER)，Center for Biologics Evaluation and Research出版，2006年7月。如本文中使用的，与术语“赋形剂”结合的术语“显著降解”是指赋形剂分解至赋形剂不再满足公认药典(例如，美国药典)的官方专著中说明的规格的程度。
如本文中使用的，术语“高熔体粘度”是指大于10,000Pa＊s的熔体粘度。
如本文中使用的，术语“热不稳定API”是指在其晶体熔点下降解的API或当为非结晶(无定形)形式时在低于晶体熔点的温度下降解的API。如本文中使用的，术语“热不稳定聚合物”是指在约200℃或低于约200℃下降解的聚合物。
无论本公开内容的组合物是均质的、异质的或异质均匀的组合物、无定形组合物、或者其组合，例如在使用或没有使用增塑剂下，TKC加工条件可以产生这样的组合物，其玻璃化转变温度高于热加工或使用MBP方法加工的药物与可药用赋形剂、助剂、另外的API、或其任意组合的相同组合的玻璃化转变温度。TKC加工条件还可以产生具有单一玻璃化转变温度的组合物，其中热加工的相同的API与可药用赋形剂、助剂、另外的API、或其任意组合的相同组合具有两个或更多个玻璃化转变温度。在另一些实施方案中，本公开内容的药物组合物具有比热加工的相同组合的最低玻璃化转变温度高至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的单一玻璃化转变温度。或者，使用热动力学加工制备的组合物可以产生最少具有每种药物的至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或99.9％的治疗效力的组合物。
如本文中使用的，术语“热动力学室”是指其中使用TKC方法来制备本公开内容的新的组合物的封闭容器或室。
如本文中使用的，“热加工”或“热处理”意指通过热熔体挤出、熔体造粒、模压成型、片剂压制、胶囊填充、膜包衣或注射成型加工组分。
如本文中使用的，“挤出”是向潮湿或熔化的组合物施加压力直到其流过孔或限定的开口的公知方法。可挤出的长度根据待挤出材料的物理特征、挤出方法和挤出后颗粒的操作方法而改变。可以使用多种类型的挤出装置，例如螺杆挤出机、筛和篮式挤出机、辊式挤出机及柱塞式挤出机。此外，挤出可以通过熔体挤出进行。本公开内容的组分可以在包括或没有包括添加剂的情况下用连续的无溶剂挤出方法熔化和挤出。这样的方法是本领域技术人员公知的。
如本文中使用的，“喷雾凝结”是通常用于改变材料结构以从液体获得自由流动粉末和提供丸剂的方法。喷雾凝结是这样的方法：其中使目标物质熔化，分散或溶解在其他添加剂的热熔体中，然后将其喷到温度低于制剂组分的熔点的空气室中，以提供凝结的丸剂。这样的方法是本领域技术人员公知的。
如本文中使用的，“溶剂脱水”或“喷雾干燥技术”通常用于通过用热气体快速干燥来从液体或浆料产生干燥粉末。这是干燥许多热敏材料(例如食品和药物)的一种优选方法。基于水或有机溶剂的制剂可以通过使用惰性工艺气体(例如氮气、氩气等)来喷雾干燥。这样的方法是本领域技术人员公知的。
如本文中使用的，术语“生物利用度”的含义为在向机体施用后靶组织可利用药物的程度。差的生物利用度是药物组合物(特别是包含非高度可溶性药物的那些)的开发中遇到的重要问题。
如本文中使用的，短语“可药用的”是指通常在向人施用时不产生过敏或类似不良反应的分子实体、组合物、材料、赋形剂、载体等。
如本文中使用的，“差可溶性”是指其溶解度使得待施用的剂量不能完全溶解在pH为1至7.5的250ml水性介质中的药物，具有慢溶出速率的药物，和具有低的平衡溶解度的药物，例如导致递送的治疗药物的药理学作用的生物利用度降低。
如本文中使用的，“衍生物”是指仍保留原始药物的期望作用或特性的经化学修饰的抑制物或刺激物。这样的衍生物可以通过在母体分子上添加、除去或替换一个或更多个化学部分获得。这样的部分可以包括但不限于元素(例如氢或卤化物)或分子基团(例如甲基)。这样的衍生物可以通过本领域技术人员已知的任何方法制备。这样的衍生物的特性可以通过本领域技术人员已知的任何方式测定其期望的特性。如本文中使用的，“类似物”包括结构等同物或模拟物。
溶液中使用的溶液剂可以是水性(例如水)、一种或更多种有机溶剂、或其组合。使用时，有机溶剂可以是水可混溶的或非水可混溶的。合适的有机溶剂包括但不限于乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙腈、丙酮、叔丁醇、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、二乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、甲苯、己烷、庚烷、戊烷、及其组合。
“立即释放(immediate release)”意指一旦释放开始，API经过数秒至不超过约30分钟的时间释放到环境中，并且释放在施用后不超过约2分钟内开始。立即释放并不表现出药物释放的显著延迟。
“迅速释放(rapid release)”意指一旦释放开始，API经过1至59分钟或者0.1分钟至三小时的时间释放到环境中，并且释放可以在施用后数分钟内开始，或者在施用后延迟时间(滞后时间(lag time))结束后开始释放。
如本文中使用的，术语“持续释放(extended release)”谱采用了药物科学领域广泛承认的定义。持续释放剂型将以基本上恒定的速率经过延长的时间段释放API，或者基本上恒定量的API将经过延长的时间段渐进地释放。与常规剂型(例如，溶液剂或迅速释放的常规固体剂型)中存在的API相比，持续释放片剂一般导致给药频率降低至少2倍。
“控制释放(controlled release)”意指API经过约8小时至约12小时、16小时、18小时、20小时、1天或超过1天的时间释放到环境中。“缓释释放(sustained release)”意指活性剂持续释放以保持施用装置的对象的血液或靶组织中恒定的药物水平。
关于药物释放的术语“控制释放”包括术语“持续释放”、“延长释放(prolongedrelease)”、“缓释释放”或“缓慢释放(slow release)”，如这些术语在药物科学中使用的。控制释放可以在施用后数分钟内开始，或者在施用后延迟时间(滞后时间)结束后开始。
“缓慢释放剂型”是提供缓慢的API释放速率，使得API缓慢并且大致连续地释放例如3小时、6小时、12小时、18小时、1天、2天或更多天、1周、2周或更多周的时间的剂型。
本文中使用的术语“混合释放”是指包括一种或更多种活性药物成分的两种或更多种释放谱的药剂。例如，混合释放可以包括立即释放部分和持续释放部分，其各自可为相同的API或各自可为不同的API。
“定时释放(timed release)剂型”是在如从开始暴露于使用环境的时刻测量的预定时间段后开始释放API的剂型。
“靶向释放(targeted release)剂型”一般是指经口剂型，其被设计为将API递送到对象胃肠道的特定部分。示例性靶向剂型是肠剂型，其将药物递送到中至下肠道但是不进入对象的胃或口(mouth)中。另一些靶向剂型可以递送到胃肠道的其他部分，例如胃、空肠、回肠、十二指肠、盲肠、大肠、小肠、结肠或直肠。
“延迟释放(delayed release)”意指API的初始释放发生在约延迟(或滞后)时间结束之后。例如，如果来自持续释放组合物的API释放延迟两小时，则API的释放在组合物或剂型向对象施用后约2小时开始。一般地，延迟释放与立即释放相反，立即释放中API的释放在施用后不超过数分钟后开始。因此，来自特定组合物的API释放谱可以是延迟的持续释放或延迟的迅速释放。“延迟持续(delayed-extended)”释放谱是其中API的持续释放在初始延迟时间结束后开始的谱。“延迟迅速(delayed-rapid)”释放谱是其中API的迅速释放在初始延迟时间结束后开始的谱。
“脉冲释放(pulsatile release)剂型”是提供高API浓度的脉冲，并散布有低浓度谷(trough)的剂型。包含两个峰的脉冲谱可描述为“双峰(bimodal)”。超过两个峰的脉冲谱可描述为多峰(multi-modal)。
“拟一级(pseudo-first order)释放谱”是近似于一级释放谱的谱。一级释放谱表征这样的剂型的释放谱，其每单位时间释放恒定百分比的初始API载量(charge)。
“拟零级释放谱”是近似于零级释放谱的谱。零级释放谱表征这样的剂型的释放谱，其每单位时间释放恒定量的API。
II.热动力学复合
在某些实施方案中，本公开内容的药物制剂在美国专利号8,486,423中公开的热动力学室中加工，其通过引用并入本文。本公开内容涉及在热动力混合器中共混某些热敏或热不稳定组分的方法，通过在单一旋转连续运行期间在包含热不稳定组分的批次上使用多级速度以使任何显著热降解最小化来进行，从而使得所得药物组合物具有提高的生物利用度和稳定性。
在TKC室中，在加工期间使室内的平均温度升高至预定的最终温度，以实现将API与一种或更多种可药用赋形剂、助剂、另外的API、或其组合热动力学复合成复合材料。在热动力学复合期间加工和暴露于升高的温度的时长通常低于API、赋形剂、助剂、另外的API或所有这些的热敏感阈值。在单一旋转连续的TKC运行期间可以使用多级速度以实现将API与一种或更多种可药用赋形剂、助剂和另外的API、或其组合最优热动力学混合成复合材料，并具有最低热降解。选择预定的最终温度和速度以降低加工期间API、赋形剂、助剂、另外的API和/或加工助剂降解或其功能性受损的可能性。通常，选择预定的最终温度、压力、加工时间和其他环境条件(例如，pH、湿度、缓冲液、离子强度、O2)以基本上消除API、赋形剂、助剂、另外的API和/或加工助剂降解。
另一些实施方案包括：
通过在低温下加工非常短的持续时间来产生具有或不具有另外的API的DFX固体分散体；
通过在低温下加工非常短的持续时间来产生在热不稳定聚合物和赋形剂中的具有或不具有另外的API的DFX固体分散体；
使具有或不具有另外的API的DFX为无定形，同时分散在聚合物的、非聚合物的或组合的赋形剂载体系统中；
使具有或不具有另外的API的DFX为无定形，同时分散在聚合物的、非聚合物的或组合的赋形剂载体系统和助剂中；
在不使用加工助剂的情况下产生包含具有或不具有另外的API的DFX和一种或更多种热不稳定聚合物的复合材料；以及
另外，本公开内容的组合物可使用本领域技术人员已知的任何技术(包括熔解(fusion)或基于溶剂的技术)加工以产生固体制剂。这些技术的具体实例包括挤出、熔体挤出、热熔体挤出、喷雾凝结、喷雾干燥、热旋转混合、超声压制和静电纺丝。
III.地拉罗司
A.背景
地拉罗司(DFX)是指示用于治疗慢性铁过载的经口活性离子(如Fe3+)螯合剂。其为以2∶1的比与铁以高亲和力结合的三配位基配位体。以下提供了DFX的分子结构：
其分子式为C21H15N3O4，相应分子量为373.4g/mol。DFX的熔点为264℃至265℃，并且其LogP值为6.3(Merck Index)。其pKa值为4.57、8.71和10.56，表明化合物是弱酸性[1]。DFX表现出pH依赖性溶解度：其在酸性介质中不溶，并且随着pH的升高逐渐更可溶[1]。报道的DFX的水溶性在25℃下为0.4mg/ml[1]。
如上所述，经口施用DFX的药代动力学可表征为高度可变性，其中可变性的最可能来源是其pH依赖性溶解度。当在没有合适递送系统的情况下暴露于酸性介质持续的时间时，在胃液中具有低溶解度的弱酸性化合物倾向于形成不溶性聚集结构[2]。尽管游离化合物在肠液中相对好的溶解度，但是当在胃中形成这些不溶性结构时，化合物从肠腔的溶出和吸收显著减少。由于胃肠pH可以根据营养和疾病状态和/或药物的影响在给定个体的不同日之间和在个体之间广泛变化，应理解的是DFX的溶解度特性可能导致不稳定的经口吸收，并且因此导致治疗结果降低。
已报道与静脉内剂量相比经口混悬剂的DFX片剂的绝对生物利用度为70％(参见说明书)。但还报道了很大比例的输血性铁过载患者是DFX的差的响应者，这与最近临床研究中[3]的低全身暴露直接相关。此外，对于DFX已报道了大量正的食物效应，当DFX与高脂肪膳食一起施用时，铁过载患者表现出两倍的更高暴露。在稳定状态
下(7天给药)，DFX总剂量的84％作为未改变的药物在粪便中回收，这部分地归因于不完全的肠吸收[4]。这些临床结果表明改进的DFX经口递送系统可以通过以下来改善治疗结果：(1)降低患者内和患者间的可变性，(2)改善非响应者的吸收/使得能够治疗非响应者，以及(3)消除食物效应。最后，通过提高生物利用度和减轻可变性来降低治疗剂量还可以导致与DFX毒性相关的不良事件频率的降低。
B.铁毒性
铁过载也被称为血色素沉积症，是指任何原因造成的体内铁的积累。最重要的原因是遗传病症遗传性血色素沉积症(hereditaryhemochromatosis，HHC)和输血性铁过载(其可由反复输血造成)。
1.体征和症状
血色素沉积症通常影响的器官是肝、心脏和内分泌腺。血色病可能伴有以下临床综合征：
肝硬化(从区域性铁沉积到纤维化)
由于胰岛β细胞中的选择性铁沉积导致功能衰竭和细胞死亡而导致的糖尿病
心肌病
关节炎(关节中的焦磷酸钙沉积)
睾丸衰竭
皮肤的板岩灰变色(slate grey discoloration)
关节疼痛和骨痛。
2.发展
原发性病例(遗传或基因决定的)和较不常见的继发性病例(生命期间获得)之间的原因可进行区别。凯尔特人(爱尔兰人、苏格兰人、威尔士人、康沃尔人、布列塔尼人等)、英国人和斯堪的纳维亚人来源的发病率特别高，其中约10％是与HLA-A3有关的HFE基因上的C282Y突变的携带者并且1％患有该病症。
原发性血色素沉积症.尽管在20世纪大部分已知大多数血色素沉积症病例是遗传的，但是其被错误地假设为是取决于单个基因。绝大多数实际上取决于1996年发现的HFE基因的突变，但自此之后，已发现其他，并且有时被一起归类为“非典型遗传性血色素沉积症”、“非HFE相关的遗传性血色素沉积症”或“非HFE血色素沉积症”。大多数类型的遗传性血色素沉积症为常染色体隐性遗传，而4型为常染色体显性遗传。
继发性血色素沉积症.任何原因的严重慢性溶血，包括：血管内溶血和无效红细胞生成(骨髓内溶血)；高频率输血(全血或仅红细胞)，其通常是具有遗传性贫血(如重型β地中海贫血症、镰状细胞贫血和Diamond-Blackfan贫血)的个体或具有严重获得性贫血(如在骨髓增生异常综合征中)的年长患者所需要的。过量的肠胃外铁补充，如铁中毒中可剧烈发生的那些。
一些病症虽然本身通常不造成血色素沉积症，但在其他诱发因素的存在下可能会如此。这些包括肝硬化(特别是与酒精滥用有关的)、任何原因的脂肪性肝炎、迟发性皮肤卟啉症(porphyria cutanea tarda)、长期血液透析和门腔静脉分流后。
3.检测
有多种方法可用于诊断和检测铁负载，包括血清铁蛋白、肝活检、HFE和MRI。血清铁蛋白测试是用于评估身体铁储存的低成本、容易获得的微创方法。然而，使用其作为铁过载指标的主要问题在于，在一系列与铁水平无关的其他医学病症(包括感染、炎症、发热、肝病、肾病和癌症)中其可能升高。此外，总铁结合力可能低，但也可能是正常的。
阳性HFE分析确认了血液测试显示铁储存增加的无症状个体的血色素沉积症的临床诊断，或者用于具有血色素沉积症家族史的个体的预测性测试。通过HFE基因分析评估的等位基因在～80％的血色素沉积症患者中明显；HFE基因的阴性报告不排除血色素沉积症的可能性。在具有阴性HFE基因测试、无其他明显原因的升高的铁状态和肝病家族史的患者中，需要额外评估肝铁浓度。在这种情况下，血色素沉积症的诊断基于肝活检的生化分析和组织学检查。肝铁指数(hepatic iron index，HII)的评估被认为是用于血色素沉积症诊断的“金标准”。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)正在成为准确估计肝以及心脏、关节和脑垂体中铁沉积水平的非侵入性替代方法。
具有原发性血色素沉积症的那些的家族成员应进行筛选以确定其是否为携带者或其是否可发展该疾病。这可以允许采取预防措施。不推荐筛选一般人群。
4.治疗
其他方面健康的人的常规治疗由定期安排的抽血(放血)组成。首次诊断时，抽血可能相当频繁，也许每周一次，直到可以使铁水平在正常范围内。一旦铁和其他标志物在正常范围之内，根据患者的铁负载速率，可以每隔一个月或每三个月安排一次抽血。每次通常抽450cc至500cc。
对于不能忍受常规抽血的那些，可使用螯合剂。药物去铁胺与血流中的铁结合并增强其通过尿液和粪便的消除。慢性铁过载的典型治疗需要每天以8至12小时的时间段皮下注射。被许可用于接受定期输血(因此，由此发生铁过载)的患者以治疗地中海贫血的两种较新的铁螯合药物是地拉罗司和去铁酮。
5.预后
未经治疗的那些中有三分之一出现肝细胞癌。40岁以上或高血清铁蛋白水平的受影响个体有出现肝硬化的风险。约十分之一中出现重大问题。
C.递送
许多施用途径可用于将DFX递送至有需要的患者。选择的具体途径将取决于所选择的具体药物、患者的体重和年龄以及治疗效果所需的剂量。药物组合物可方便地以单位剂型存在。适于根据本公开内容使用的DFX以及其可药用盐、衍生物、类似物、前药和其溶剂化物可以单独施用，但通常以与根据预期的施用途径和标准制药实践选择的合适的药物赋形剂、助剂、稀释剂或载体的混合物施用，并且在某些情况下可以与一种或更多种另外的API(优选以相同的单位剂型)一起施用。
DFX可用于各种应用形式，包括作为片剂、胶囊剂或混悬剂的经口递送；肺部和鼻递送；作为乳剂、软膏或霜剂的表面递送；经皮递送；以及作为混悬剂、微乳剂或储库(depot)的肠胃外递送。如本文使用的，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内或输注途径施用。
D.赋形剂
可用于本文公开的组合物和复合材料同时自身潜在地具有一些活性(例如，抗氧化剂)的赋形剂和助剂对于本申请通常定义为增强DFX的效率和/或效力的化合物。在给定的技术方案中也可具有多于一种API，以使得所形成的颗粒包含多于一种API。
可以使用本领域技术人员已知的任何可药用赋形剂来产生本文公开的复合材料和组合物。用于本公开内容的赋形剂的实例包括但不限于，例如可药用聚合物、热不稳定聚合物赋形剂或非聚合物赋形剂。赋形剂的其他非限制性实例包括乳糖、葡萄糖、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸、水、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、干燥淀粉、藻酸钠、粉状琼脂、羧甲基纤维素钙(calcium carmelose)、淀粉和乳糖的混合物、蔗糖、黄油、氢化油、季铵碱与月桂基硫酸钠的混合物、甘油和淀粉、乳糖、膨润土、胶体硅酸、滑石、硬脂酸酯和聚乙二醇、山梨聚糖酯、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、泊洛沙姆(聚乙二醇-聚丙二醇嵌段共聚物)、蔗糖酯、月桂基硫酸钠、油酸、月桂酸、维生素E TPGS、聚氧乙烯化乙二醇化甘油酯(polyoxyethylated glycolysed glyceride)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(dipalmitoylphosphadityl choline)、乙醇酸和盐、脱氧胆酸和盐、夫西地酸(fusidate)钠、环糊精、聚乙二醇、聚乙二醇化甘油酯、聚乙烯醇、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、磷脂酰胆碱衍生物、纤维素衍生物，选自聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)的生物相容的聚合物，及其共混物、组合和共聚物。
如指出的，赋形剂和助剂可用于增强API的效力和效率。可以包含的化合物的另外的非限制性实例是黏合剂、载体、冷冻保护剂、冻干保护剂、表面活性剂、填充剂、稳定剂、聚合物、蛋白酶抑制剂、抗氧化剂、生物利用度增强剂和吸收增强剂。可选择赋形剂以通过改善流动性或生物利用度来改变活性成分的预期功能，或者控制或延缓API的释放。具体的非限制性实例包括蔗糖、海藻糖、Span 80、Span 20、Tween 80、Brij 35、Brij 98、Pluronic、蔗糖酯7、蔗糖酯11、蔗糖酯15、月桂基硫酸钠(SLS、十二烷基硫酸钠、SDS)、二辛基磺基琥珀酸钠(DSS、DOSS、二辛基多库酯(docusate)钠)、油酸、月桂醇聚醚-9、月桂醇聚醚-8、月桂酸、维生素E TPGS、EL、RH、50/13、53/10、44/14、HS、二棕榈酰基磷脂酰胆碱、乙醇酸和盐、脱氧胆酸和盐、夫西地酸钠、环糊精、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和泰洛沙泊。使用本公开内容的方法，可以改变活性成分的形态，得到高度多孔的微粒和纳米颗粒。
可用于本文公开的组合物和复合材料的示例性聚合物载体或热黏合剂包括但不限于：聚环氧乙烷；聚环氧丙烷；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯；丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物；聚乙烯；聚己内酯；聚乙烯-共-聚丙烯；烷基纤维素，例如甲基纤维素；羟基烷基纤维素，例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维素；羟基烷基烷基纤维素，例如羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素；淀粉、果胶；多糖，例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、瓜尔豆胶和黄原胶。黏合剂的一个实施方案是聚(环氧乙烷)(PEO)，其可从例如以下公司商购：DowChemical Company，所述公司以POLY销售PEO，其示例性级别可包括平均分子量为约200,000、1,000,000和2,000,000的WSR N80。
可需要或可不需要增塑剂的合适的聚合物载体或热黏合剂包括例如RS PO、S100、SR(聚(乙酸乙烯酯)-共-聚(乙烯吡咯烷酮)共聚物)、(乙基纤维素)、HPC(羟丙基纤维素)、乙酸丁酸纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)(PVP)、聚(乙二醇)(PEG)、聚(环氧乙烷)(PEO)、聚(乙烯醇)(PVA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素钠(CMC)、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(GA-MMA)、C-5或60SH-50(Shin-Etsu Chemical Corp.)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、乙酸偏苯三酸纤维素(cellulose acetate trimelletate，CAT)、聚(乙酸乙烯酯)邻苯二甲酸酯(PVAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸乙酯)(1∶1)共聚物(MA-EA)、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1∶1)共聚物(MA-MMA)、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1∶2)共聚物、L-30-D(MA-EA，1∶1)、L100-55(MA-EA，1∶1)、EPO(聚(甲基丙烯酸丁酯-共-甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯-共-甲基丙烯酸甲酯)1：2：1)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、(PVAP)、(CAP)和(HPMCAS)、(聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，BASF)、K 30(聚乙烯吡咯烷酮，PVP)、(聚乙烯吡咯烷酮，PVP)、聚己内酯、淀粉、果胶；多糖，例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、瓜尔豆胶和黄原胶。
载体还可包含多种功能性赋形剂，例如：亲水聚合物、抗氧化剂、超级崩解剂、表面活性剂(包括两亲性分子)、润湿剂、稳定剂、延缓剂(retardant)、类似功能赋形剂、或其组合，以及增塑剂(包括柠檬酸酯、聚乙二醇、PG、三乙酸甘油酯(triacetin)、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油)，以及本领域技术人员已知的其他赋形剂。挤出材料还可包含：酸化剂、吸附剂、碱化剂、缓冲剂、着色剂、矫味剂、甜味剂、稀释剂、遮光剂(opaquant)、络合剂、香料、防腐剂、或其组合。
可以包含在本文中公开的复合材料或组合物中的可以是初级或次级聚合物载体的示例性亲水聚合物包括聚(乙烯醇)(PVA)、聚乙二醇-聚丙二醇(例如，)、卡波姆、聚卡波菲(polycarbophil)或壳聚糖(chitosan)。用于本公开内容的亲水性聚合物还可包括以下中的一种或更多种：羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、天然树胶(例如瓜尔豆胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶或黄原胶)和聚维酮。亲水性聚合物还包括：聚环氧乙烷、羧甲基纤维素钠、羟乙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧聚乙烯(carboxypolymethylene)、聚乙二醇、藻酸、明胶、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚膦嗪(polyphosphazine)、聚唑烷(polyoxazolidine)、聚(羟烷基羧酸)、角叉菜胶藻酸盐(carrageenate alginate)、卡波姆(carbomer)、藻酸铵、藻酸钠、或其混合物。
具有提高的溶解度的组合物可包含DFX与提高DFX溶解度的添加剂的混合物。这样的添加剂的实例包括但不限于表面活性剂、聚合物载体、药用载体、热黏合剂或其他赋形剂。具体实例可以是DFX与表面活性剂、DFX与聚合物、或者DFX与表面活性剂和聚合物载体的组合的混合物。另外的实例是其中DFX是其衍生物或类似物的组合物。
先前已列出可以用于所公开的组合物以提高溶解度的表面活性剂。这样的表面活性剂的具体实例包括但不限于十二烷基硫酸钠、二辛基多库酯钠、Tween 80、Span 20、EL或维生素E TPGS。先前已列出可以用于所公开的组合物以提高溶解度的聚合物载体。这样的聚合物载体的具体实例包括但不限于L100-55、EPO、VA 64、K 30、和因此本公开内容的组合物可以是一种或更多种API，本文列出的零种、一种或更多种表面活性剂或者零种、一种或更多种聚合物的任意组合。
溶解度可以由峰值溶解度来表示，其是在指定介质中进行的溶解度实验期间随着时间的推移目标物质达到的最高浓度。提高的溶解度可以表示为在相同条件下本公开内容的药物组合物中药剂的峰值溶解度与参照标准药剂的峰值溶解度之比。优选地，具有以下pH范围的水性缓冲液可用于测定峰值溶解度：约pH 4至pH 8，约pH 5至pH 8，约pH 6至pH7，约pH 6至pH 8或约pH 7至pH 8，例如pH 4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.2、6.4、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.4、7.6、7.8或8.0。该峰值溶解度之比可以为约2：1、3：1、4：1、5：1、6：1、7：1、8：1、9：1、10：1、12：1、15：1、20：1、25：1、30：1、35：1、40：1、45：1、50：1、55：1或更高。
生物利用度可通过在体内测试期间确定的DFX的AUC来表示，其中AUC是DFX的血液浓度相对于时间曲线下面积。提高的生物利用度可表示为在相同条件下本公开内容的药物组合物中DFX的AUC与参照标准DFX的AUC之比。反映提高的生物利用度的该AUC之比可以为约4：3、5：3、2：1、5：1、6：1、7：1、8：1、9：1、10：1、12：1、15：1、20∶1、25：1、30：1、35：1、40：1、45∶1、50：1、55：1、60：1、65：1、70：1、75：1、80∶1、85∶1、90∶1、95∶1、98∶1、99∶1、100∶1或更高。
E.另外的API
在一个实施方案中，第二活性药物成分可与根据所公开的方法产生的DFX组合。本领域技术人员熟悉合适的片剂构造(并列式片剂(side-by-side tablet)、分层片剂、包衣片剂等)以实现共配制。第二活性药物成分可以是第二铁螯合剂、用于治疗或预防骨质疏松症的药剂、抗真菌剂或提高红细胞生成速率的药剂，例如两性霉素B、去铁酮、去铁胺、红细胞生成素或利塞膦酸盐。
IV.实施例
应理解，本文描述的特定实施方案是作为举例说明示出，而不作为本公开内容的限制。本公开内容的主要特征可用在多个实施方案中，而不脱离本公开内容的范围。本文公开和要求保护的所有组合物和/或方法可根据本公开内容制备和执行，而无需过度的实验。尽管已根据优选实施方案描述了本公开内容的组合物和方法，但是对于本领域技术人员而言明显的是，可以对本文描述的组合物和/或方法以及步骤或方法的步骤顺序中进行改变，而不脱离本公开内容的概念、精神和范围。对于本领域技术人员明显的是，所有这些类似的替代和修改被认为在由所附权利要求限定的本公开内容的精神、范围和概念内。
实施例1-多种地拉罗司组合物的处理
用由DisperSol Technologies设计的cGMP TC-254B复合机进行处理。在复合之前，准确称量DFX和赋形剂并分配到PE袋中并手动共混5分钟。然后将共混物手动装入室中用于每个试验。在处理期间中，持续监测温度、转速和电动机安培数，直到达到设定点温度时瞬时释放产物。在从复合机中排出产物后，立即将熔融产物快速转移到气动压机，在此将其在15cm圆形不锈钢模具内在高压下进行骤冷。
骤冷之后，将每一产物批次使用装配有0.020”筛网的锤构造的L1A粉碎机(The Fitzpatrick Company，Elmhurst，IL)以6500RPM至8000RPM研磨。研磨产物通过60目筛(250μm)进行筛分。
表1.通过产生的无定形DFX组合物的总结
图1是包含DFX和Eudragit L100-55的无定形中间体的代表性处理谱。该谱证明，药物和聚合物暴露于升高的温度的时间限于约10秒，并且最大处理温度为170℃；比DFX的熔点低约95℃。通过在远低于熔点的温度下热处理非常短的持续时间产生了具有高药物载量的完全无定形DFX组合物是出人意料的结果，所述结果通过处理能够独特地实现。此外，限制热暴露的持续时间和程度对于获得这种具有可接受的药物和聚合物纯度的组合物产物是关键的。
图2示出包含DFX和共聚维酮的无定形中间体的代表性处理谱。该谱证明，药物和聚合物暴露于升高的温度的时间限于约3秒，并且最大处理温度为170℃；比DFX的熔点低约95℃。如前所述，在批号79的条件下获得了具有高药物载量的完全无定形DFX组合物是处理独特的出人意料的结果。如上所述，限制热暴露的持续时间和程度对于获得这种具有可接受的药物和聚合物纯度的组合物产物是关键的。
实施例2：通过X-射线衍射和调制差示扫描量热法对经处理的地拉罗司组合物进行固相分析
XRD方法和结果.在制造后以及在加速条件下储存时，立即使用Equinox 100独立台式X射线衍射仪(INEL，Inc.，Stratham NH)来分析固体分散体中DFX结晶度的存在。将样品放入铝坩埚中并装入旋转样品保持器中。使用在42kV和0.81mA下操作的Cu K辐射源(λ＝1.5418)分析样品600秒。
图3至12中提供的结果说明，通过制造了不同组合物的基本上无定形DFX固体分散体。这些图中还包含的结果证明，这些组合物在加速条件下(40℃/75％RH，开放容器)长期储存时保持无定形。因此，该分析证实，虽然化合物的高熔化温度妨碍其他热处理技术的使用，但是处理能够产生高药物载量的DFX无定形固体分散体。
mDSC方法和结果.使用在50ml/分钟的高纯度氮气流量下操作的TA InstrumentsModel Q20调制差示扫描量热计(New Castle，Delaware)进行调制差示扫描量热法(mDSC)分析。将10mg至15mg样品重量范围的样品等分试样称量到Tzero铝样品盘中。然后用Tzero盖子盖上盘，并且使用Tzero样品压机折边。通过调制方法，以5℃/分钟的升温速率、1℃的幅度在25℃至310℃的温度范围对样品进行分析60秒的时间。
表2.通过产生的数种无定形DFX分散体的mDSC分析的选择结果
表2中示出的结果说明，如通过其单一玻璃化转变温度(Tg)证明的，通过实现了在多种聚合物系统中的DFX单相无定形分散体。此外，所有系统的Tg明显大于预期的最大储存温度(～40℃)，这表明所有系统在药学相关储存时间(≤2年)期间将是物理上稳定的。这些Tg也明显大于当用其他热技术(如果这些技术可以通过引入增塑剂来实现的话)处理时这些系统所能实现的Tg。随着增塑剂的添加，组合物的Tg将明显降低，并相应地缩短产品的保质期。
实施例3-经处理的地拉罗司组合物的HPLC分析
通过反向HPLC分析来分析地拉罗司样品的效力和杂质。标准品和样品稀释剂是乙腈和甲醇的50/50混合物。制备每mL溶液0.05mg地拉罗司API的浓度的标准品和样品。必要时进行短暂超声以增加样品的溶解。所有样品在分析之前通过0.45μm尼龙注射过滤器过滤。
使用pH调节至8.00的50mM磷酸二氢铵缓冲液作为流动相A，并使用100％乙腈作为流动相B。该方法利用梯度(下文)以0.25mL/分钟的恒定流量调节流动相组成。总梯度运行时间为14分钟。标准品和测定样品注射体积为2μL，杂质注射体积为10μL。将样品保持在环境温度。所使用的柱是来自Phenomenex的部件号00D-4446-B0的Luna 2.5umC18(2)HST柱，其在分析期间保持在40℃。地拉罗司的检测波长为247nm，典型的地拉罗司保留时间为3.3分钟。梯度法参数如下所示：
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 70 30
2 70 30
9 20 80
10 20 80
11 70 30
14 70 30
表3中所示的HPLC分析结果显示，所有批次的纯度值超过99.5％，大多数超过99.9％纯度。这些数据证明通过能够产生多种聚合物系统中的DFX的基本上无定形分散体，并且几乎不产生工艺相关的杂质。由于其中获得了高熔化DFX的高药物载量无定形分散体的短的处理时间和低温，该结果通过独特地实现。
表3.多种经处理的DFX无定形固体分散体的通过HPLC的效力和纯度分析的总结
实施例4-地拉罗司的经处理的无定形中间体的制片(Tableting)或封装
为了评估多种DFX无定形固体分散体相对于商业和产品的性能，将无定形中间体进一步加工成最终剂型，即片剂和胶囊。以下提供了产生这些片剂和胶囊的方法及其定量组成。
制片程序.在配备有瓶共混附件的MaxiBlend Lab Blender(GlobePharma，NorthBrunswick，NJ)内，在玻璃瓶中将经研磨的DFX无定形固体分散体与所有非润滑剂赋形剂共混10分钟。然后添加润滑剂，并将混合物再共混5分钟。称量共混物的个体部分并使用Manual Tablet Compaction Machine(MTCM-1，Globe Pharma，Inc.，New Brunswick，NJ)在3,000psig至4,000psig的压缩力下压制成9.28mm×19mm的改进的胶囊形片剂(除非另有说明)。
表4.批号13.004.73的片剂组成-用于溶出分析
组分 ％w/w mg/片
批号13-004-58 90.0 720.0
微晶纤维素 5.0 40.0
交联羧甲基纤维素 3.0 24.0
氯化钠 1.5 12.0
硬脂酸镁 0.5 4.0
总计 100.0 800.0
表5.批号13.004.74的片剂组成-用于溶出分析
组分 ％w/w mg/片
批号13-004-58 99.5 716.4
硬脂酸镁 0.5 3.6
总计 100.0 720.0
表6.批号13.004.75的片剂组成-用于溶出分析
组成 ％w/w mg/片
批号13-004-60 90.0 720.0
微晶纤维素 5.0 40.0
交联羧甲基纤维素 3.0 24.0
氯化钠 1.5 12.0
硬脂酸镁 0.5 4.0
总计 100.0 800.0
表7.批号13.004.76的片剂组成-用于溶出分析
组成 ％w/w mg/片
批号13-004-60 99.5 716.4
硬脂酸镁 0.5 3.6
总计 100.0 720.0
表8.批号13.004.77的片剂组成-用于溶出分析
表9.批号13.004.78的片剂组成-用于溶出分析
组成 ％w/w mg/片
批号13-004-50 99.5 895.5
硬脂酸镁 0.5 4.5
总计 100.0 900.0
表10.批号13.004.84.1至4：用于溶出测试的不同几何形状的片剂
封装程序。通过将预先称量的无定形中间体的等分试样(相当于180mg DFX)手动填充到0号硬明胶胶囊中来制备包含DFX经研磨无定形中间体的胶囊。将两个胶囊(相当于360mg DFX)用于体外溶出测试。
实施例5-包含地拉罗司的经处理的无定形中间体的片剂和胶囊的体外溶出分析
使用USPApparatus 2溶出测试仪研究了多种地拉罗司样品的溶出特性，利用反相HPLC方法进行定量。制备0.1N HCl(pH1.1)和0.2M磷酸三钠溶液用于溶出介质。在使用之前，对两者都进行脱气和预热。此外，制备由50/50乙腈/水构成的稀释剂用于溶出样品稀释。使用溶出介质和稀释剂的适当组合以进行溶解，以每mL溶液0.05mg地拉罗司API的标称浓度制备标准品。向每个分析容器中添加750mL的0.1N HCl并使其平衡至37℃。向每个容器中添加360mg当量的地拉罗司API，并以50rpm起始桨式旋转。在1小时和2小时，从每个分析容器中抽取5mL等分试样，并通过0.45μm尼龙注射过滤器过滤。在2小时抽取后，立即将250mL预热的0.2M磷酸三钠溶液快速添加到每个分析容器中以产生6.8的pH。在2.25小时、2.5小时、3小时、4小时、6小时和8小时的总运行时间，从每个分析容器中抽取5mL等分试样，并通过0.45μm尼龙注射过滤器过滤。使用稀释因子10将所有经过滤样品用稀释剂快速稀释，然后转移至HPLC小瓶用于分析。
使用pH调节至8.00的50mM磷酸二氢铵缓冲液作为流动相A，并使用100％乙腈作为流动相B。该方法使用具有0.25mL/分钟的恒定流量的60/40流动相A/流动相B的等度比(isocratic ratio)。总梯度运行时间为4分钟。标准品和样品注射体积为2μL，并且将样品保持在环境温度。所使用的柱是来自Phenomenex的部件号00D-4446-B0的Luna 2.5umC18(2)HST柱，其在分析期间保持在40℃。地拉罗司的检测波长为247nm，典型的地拉罗司保留时间为2.0分钟。
图13示出了比较填充到胶囊中的纯DFX API、和多种无定形DFX固体分散体的溶出结果。由于DFX在酸性介质中高度不溶的性质，所有测试的制剂在测试的前2个小时(酸阶段)期间表现出最小的释放。在介质改变为pH6.8的缓冲液之后，所有的结晶DFX制品(纯API、和)显示出相对快但有限限的释放，没有组合物释放大于其理论药物含量的约25％。这个结果是出人意料的，因为基于所报道的DFX的水溶度，在该溶出测试的中性阶段中400mg的药物应可溶；因此，不清楚为什么结晶制剂会开始达到近20％药物释放的渐近线。相对于结晶对照(包括部分结晶的批号39)，所有经处理的制剂表现出快速且广泛的溶出。所有基本上无定形制剂集中到理论药物含量约80％释放的极限；为结晶DFX对照样品的约四倍。除批号50之外，所有基本上无定形DFX制剂在第一时间点达到其最大药物浓度，说明包含共聚维酮的制剂极快地溶出。仅包含Eudragit L100-55和DFX的批号50相对于其他无定形组合物表现出稍慢的释放速率，但达到接近相同的稳定浓度。
图14中提供的溶出结果证明，通过将多种DFX无定形中间体配制成崩解片剂或侵蚀片剂可以获得不同的释放谱。快速崩解片剂表现出与无定形中间体非常相似的DFX释放，而可以产生具有明显降低的释放速率的侵蚀片剂。如果将这种体外释放调节转化为体内可调的药代动力学特性，则可代表本公开内容的组合物的一个明显优势，因为其可以潜在地实现最有治疗效果的PK谱。
图15中示出的结果证明片剂几何形状对包含DFX：共聚维酮(60：40w/w)无定形分散体的侵蚀片剂的释放速率的作用。这些结果表明，改变片剂表面积提供了可以通过其调节侵蚀性无定形DFX片剂的释放速率的另一种模式。
实施例6-包含地拉罗司的经处理的无定形中间体的片剂和胶囊在犬中的药代动力学评价
在雄性比格犬中在经口施用包含新的DFX无定形分散体组合物和Jadenu(对照)的三种原型DFX制剂之后进行药代动力学分析。每组犬(n＝4)在给药前禁食过夜；在给药后4小时采血后恢复进食。对体重8kg至12kg的每只动物用包含360mg DFX的单个单位进行给药。使用肝素钠作为1mL血液样品的抗凝剂，所述血液样品通过头静脉的直接静脉穿刺收集，并置于2℃至8℃的湿冰上。在给药后0.5小时、1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时、6小时、12小时、24小时和48小时收集样品。在2℃至8℃下，将样品以3500rpm离心10分钟以分离血浆。将得到的血浆转移到独立聚丙烯管中并立即置于干冰上，直到在标称-20℃储存用于分析。使用研究级LC-MS/MS测定分析血浆样品的总DFX物质(游离的和铁结合的DFX)浓度。在WinNonlin 2.1版中进行线性梯形非区室药代动力学分析。制剂测试的定量组成和犬药代动力学分析的结果在表11至13中提供。
表11.制剂1(侵蚀片剂)的定量组成
组分 ％w/w mg/片
批号13-004-79 99.50 720.00
硬脂酸镁 0.50 3.62
总计 100.00 723.62
表12.制剂2(崩解片剂)的定量组成
组分 ％w/w mg/片
批号13-004-79 80.0 720.00
微晶纤维素 12.0 108.00
交联羧甲基纤维素 5.0 45.00
氯化钠 2.5 22.50
硬脂酸镁 0.5 4.50
总计 100.0 900.00
表12.制剂3(胶囊)的定量组成
组分 ％w/w mg/胶囊
批号13-004-50 100.0 900.0
表13.新DFX无定形分散体制剂和商品(对照)在经口施用之后的药代动力学参数
这些结果表明，相对于制剂2和3分别使得DFX的生物利用度提高了58％和44％(基于平均AUC0-∞)。还发现相对于制剂3提供了降低的总DFX暴露的可变性(AUC0-∞)。发现相对于被设计为从侵蚀片剂中延长DFX释放的制剂1提供了明显更低的经口吸收(平均AUC0-∞的47％)。
结合体外溶出结果的PK结果证明DFX的无定形分散体制剂在提高溶出特性和经口生物利用度方面的重大优点。考虑到制剂1和2包含相同的无定形固体分散体制剂(50％DFX，50％共聚维酮)并且其仅是片剂设计不同，显然可以通过简单调节片剂组合物的外相和侵蚀片剂的几何形状来调节这种中间体的PK性能。该特征提供了调节最终剂型以获得多种潜在的理想PK谱的能力。
实施例7-人中的药代动力学实验
当在禁食条件下的健康对象中作为单一经口剂量施用时，进行人体内研究以评估在施用两种测试地拉罗司制剂后获得的经口生物利用度和最大地拉罗司血浆浓度，并与利用JadenuTM片剂(地拉罗司)获得的结果进行比较。此外，还进行了食物对测试地拉罗司360mg片剂制剂号30011和号30012的作用，在禁食和进食条件下健康对象中不同地拉罗司剂型之间Tmax、t1/2和其他药代动力学参数的比较，以及当在禁食和/或进食条件下施用于健康对象时，监测单一剂量的每个测试地拉罗司制剂和JadenuTM的安全性。
该研究是单中心、随机化、单剂量、实验室盲性、3阶段、3顺序、交叉形式。计划纳入24名患者(每臂(arm)12名对象)，并且研究完全登记。患者停药后，对24名患者进行分析。在药代动力学和统计分析中考虑了24名患者(在治疗6和治疗5比较的食物效应中排除了对象013，阶段3)，并且在安全性分析中考虑了24名患者。
对象是男性或女性，至少18岁但不超过60岁。主要的入选标准是：
·轻度吸烟、不吸烟或戒烟者
·体重指数(BMI)≥20.00kg/m2且＜30.00kg/m2
·体重至少65kg，但低于90kg
·在进入研究时进行的12项主要ECG中没有发现临床上明显的异常
·女性对象为妊娠测试阴性
·根据病史、全面体检(包括生命体征)和实验室测试(一般生物化
学、血液学和尿分析)为健康
测试1使用根据实施例1所述的方法生产的地拉罗司(制剂号30011)。以14mg/kg的单一剂量(四舍五入到最接近的完整360mg片剂)施用用于经口施用的片剂剂型。批次号为15L001。
测试2使用根据实施例1所述的方法生产的地拉罗司(制剂号30012)。以14mg/kg的单一剂量(四舍五入到最接近的完整360mg片剂)施用用于经口施用的片剂剂型。批次号为15L002。
参照产品是JadenuTM(地拉罗司)。以14mg/kg的单一剂量(四舍五入到最接近的完整360mg片剂)施用用于经口施用的片剂剂型。批次号为F0007。
臂1(对象001至012)的治疗如下：
治疗-1：在10小时过夜禁食后的早晨用240mL水经口施用测试-1制剂
治疗-2：在10小时过夜禁食后的早晨用240mL水经口施用参照制剂
治疗-3：在10小时过夜禁食后的早晨，在开始高脂肪、高卡路里早餐后三十分钟用240mL水经口施用测试-1制剂。
臂2(对象013至024)的治疗如下：
治疗-4：在10小时过夜禁食后的早晨用240mL水经口施用测试-2制剂
治疗-5：在10小时过夜禁食后的早晨用240mL水经口施用参照制剂
治疗-6：在10小时过夜禁食后的早晨，在开始高脂肪、高卡路里早餐后三十分钟用240mL水经口施用测试-2制剂。
在各个研究阶段，在禁食(治疗-1、治疗-2、治疗-4和治疗-5)和进食(治疗-3和治疗-6)条件下施用单一14mg/kg地拉罗司，其四舍五入成最接近的完整360mg片剂。药物施用被7个日历日的洗出分开。
在各个研究阶段，收集19个血液样品。第一个血液样品在药物施用前收集，而其他在药物施用后收集直至48小时。
使用具有MS/MS检测的HPLC进行人血浆的地拉罗司分析。测定范围是0.100μg/mL至100.000μg/mL。
通过评估不良事件、标准实验室评价、生命体征和体检来评价安全性。
使用具有对数线性终末阶段假设的非区室方法来计算主要吸收和分布(disposition)参数。使用梯形法则估算曲线下的面积。终末阶段估计基于使确定系数最大化。该试验的药代动力学参数为Cmax、Tmax、AUC0-T、AUC0-∞、AUC0-T/∞、λz、CLToT/F、VD/F和Thalf。
统计学分析基于药代动力学参数的参数ANOVA模型；Cmax、AUC0-T和AUC0-∞的几何平均值之比的双侧90％置信区间基于ln转化数据；Tmax是秩(rank)转化的。
应用ANOVA模型并且使用对象的随机因素和阶段、治疗、顺序的固定因素(顺序内嵌套)。
通过比较施用测试-1和测试-2产品后禁食和进食条件下获得的Cmax、AUC0-T、AUC0-∞和Tmax来确定食物效应。在禁食条件下施用的地拉罗司将被视为参照治疗，而与高脂肪膳一起施用的地拉罗司被视为测试治疗。当有以下情况时，指示不存在对测试产品的药代动力学谱的食物效应：
·对于测试-1，对于ln转化参数Cmax、AUC0-T和AUC0-∞，具有由治疗-3和治疗-1之间的差异的指数计算的相应90％置信区间的几何LS平均值之比全部在80.00％至125.00％的生物等效性范围内。
·对于测试-2，对于ln转化参数Cmax、AUC0-T和AUC0-∞，具有由治疗-6和治疗-4之间的差异的指数计算的相应90％置信区间的几何LS平均值之比全部在80.00％至125.00％的生物等效性范围内。
这些研究的结果示于下表中。
表14-治疗1(制剂30011，禁食)相对于治疗2(Jadenu参照，禁食)的药代动力学参数
a中值(范围)
b对于λz、AUC0-∞、AUC0-T/∞、Thalf、VD/F和ClToT/F，n＝11
表15-治疗3(制剂30011，进食)相对于治疗1(制剂30011，禁食)的药代动力学参数
a Cmax的单位是μg/mL，AUC0-T和AUC0-∞的单位是μg·h/mL
表16-治疗4(制剂30012，禁食)相对于治疗5(Jadenu参照，禁食)的药代动力学参数
a中值(范围)
b对于λZ、AUC0-∞、AUC0-T/∞、Thalf、VD/F和ClToT/F，n＝11
表17-治疗6(制剂30012，进食)相对于治疗4(制剂30012，禁食)的药代动力学参数
Cmax的单位是μg/mL，AUC0-T和AUC0-∞。的单位是μg·h/mL
b治疗-6的AUC0-∞，n＝10
c治疗-4的AUC0-∞，n＝11
表14中提供的PK参数证明，相对于参照制剂制剂30011(根据实施例1中所述的方法制备的组合物)在禁食人对象中显示出更好的药代动力学性能。具体地，确定了Cmax值比大30％，并且通过AUC0-T和AUCinf指示的总经口吸收分别比大17％和13％。制剂30011相对于的更好PK谱也可以从图16中定性地观察到。从该图中，通过比较治疗1(30011)和治疗2的血浆浓度相对于时间的图，可以容易地认识到增强的Cmax和AUC。还观察到相对于30011制剂的药代动力学可变性降低，如由Cmax和AUC0-∞的百分比C.V.值指示。对于Cmax，30011和的百分比C.V.值分别为25.4％和38.8％；而对于AUC0-∞，30011和的百分比C.V.值分别为31.9％和46.4％。在检查图17后，可以看出，对于除对象3之外的所有研究对象，制剂30011表现得与相似或更好。对于对象5、7、9和12，发现30011的总经口吸收明显比多。这提供了一些证据：在已经观察到对结晶DFX具有差的吸收的患者中，本发明的组合物可以提供DFX的显著改善的治疗效力。最后，表15中所示的结果证明，当将禁食结果与在高脂肪膳食后施用制剂的结果进行比较时，制剂30011具有可忽略的食物效应。具体地，进食状态和禁食状态之间的AUC之比大于97％。总之，通过在健康人对象中的这些实验证明，制剂30011在禁食状态下相对于Jadenu具有更好的PK性能，并且在药物吸收方面基本上没有食物效应。
表16中提供的PK参数证明，相对于参照制剂制剂30012(根据实施例1中所述的方法制备的组合物)在禁食人对象中显示出更好的药代动力学性能。具体地，确定了Cmax值比大27％，并且通过AUC0-T和AUCinf指示的总经口吸收分别比大16％和13％。制剂30012相对于更好的PK谱也可以从图16中定性地观察到。从该图中，通过比较治疗4(30012)和治疗5的血浆浓度相对于时间的图，可以容易地认识到增强的Cmax和AUC。最后，表17中所示的结果证明，当将禁食结果与在高脂肪膳食后施用制剂的结果进行比较时，制剂30012具有有限的食物效应。具体地，进食状态和禁食状态之间的AUC之比大于87％。总之，通过在健康人对象中的这些实验证明，制剂30012在禁食状态下相对于具有更好的PK性能，并且在药物吸收方面具有有限的食物效应。
根据本公开内容，可以在无过多实验的情况下制备和实施本文公开和要求保护的所有组合物和方法。尽管已经依据一些优选实施方案描述了本公开内容的组合物和方法，但是对于本领域技术人员明显的是，可以对本文中所述组合物和方法以及方法的步骤或步骤的顺序进行改变而不脱离本公开内容的概念、精神和范围。更具体地，明显的是在化学和生理学两者上均相关的某些物质可以替代本文所述的物质，而获得相同或相似的结果。对于本领域技术人员明显的所有这些类似替代和修改被认为在由所附权利要求限定的本公开内容的精神、范围和概念内。
V.参考文献
在对本文给出的那些提供示例性程序或其他细节补充的程度上，以下参考文献明确地通过引用并入本文。
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Claims (138)

1.制备药物组合物的方法，其包括：
(a)提供结晶地拉罗司(DFX)和一种或更多种可药用赋形剂；
(b)在小于或等于200℃下使步骤(a)中的材料在热动力学混合器中复合小于约300秒，
其中DFX与所述一种或更多种可药用赋形剂的热动力学复合形成熔体共混的药物复合材料。
2.权利要求1所述的方法，其中除了DFX之外，所述药物还包含第二活性药物成分。
3.权利要求1所述的方法，其中所述一种或更多种可药用赋形剂包含药用聚合物。
4.权利要求1所述的方法，其中所述一种或更多种可药用赋形剂包含表面活性剂。
5.权利要求1所述的方法，其中所述一种或更多种可药用赋形剂包含一种或更多种表面活性剂和一种或更多种聚合物载体。
6.权利要求1所述的方法，其中所述复合材料是无定形分散体。
7.权利要求3所述的方法，其中所述药用聚合物包含选自以下的物质：聚(乙酸乙烯酯)-共-聚(乙烯吡咯烷酮)共聚物、乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙酸丁酸纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(乙烯醇)、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、聚(乙酸乙烯酯)邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸乙酯)(1∶1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1∶1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1∶2)共聚物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
8.权利要求4所述的方法，其中所述一种或更多种表面活性剂包含选自以下的物质：十二烷基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯、甘油聚乙二醇氧基硬脂酸酯-脂肪酸甘油聚二醇酯-聚乙二醇-甘油乙氧基化物、甘油-聚乙二醇蓖麻醇酸酯-聚乙二醇的脂肪酸酯-聚乙二醇-乙氧基化甘油、维生素E TPGS和山梨聚糖月桂酸酯。
9.权利要求5所述的方法，其中所述表面活性剂包含选自以下的物质：十二烷基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯、甘油聚乙二醇氧基硬脂酸酯-脂肪酸甘油聚二醇酯-聚乙二醇-甘油乙氧基化物、甘油-聚乙二醇蓖麻醇酸酯-聚乙二醇的脂肪酸酯-聚乙二醇-乙氧基化甘油、维生素E TPGS和山梨聚糖月桂酸酯，并且所述药用聚合物包含选自以下的物质：聚(乙酸乙烯酯)-共-聚(乙烯吡咯烷酮)共聚物、乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙酸丁酸纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(乙烯醇)、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、聚(乙酸乙烯酯)邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸乙酯)(1∶1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1∶1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1∶2)共聚物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
10.权利要求1所述的方法，其中在开放容器中于约40℃、约75％的相对湿度下储存五周后，根据x射线衍射分析，所述组合物保持无定形。
11.权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含约30％至60％DFX、约40％至60％DFX、约30％DFX、35％DFX、40％DFX、45％DFX、50％DFX、55％DFX或60％DFX。
12.权利要求1所述的方法，其中所述一种或更多种可药用赋形剂包含加工助剂，例如增塑剂。
13.权利要求1所述的方法，其中步骤(b)在约100℃、约125℃、约150℃、约180℃或约100℃至200℃的温度下进行。
14.权利要求1所述的方法，其中所述一种或更多种可药用赋形剂包含水溶性药用聚合物。
15.权利要求14所述的方法，其中所述水溶性药用聚合物包含选自以下的聚合物：聚(乙酸乙烯酯)-共-聚(乙烯吡咯烷酮)共聚物、聚(乙烯吡咯烷酮)、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚(乙酸乙烯酯)邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸乙酯)(1∶1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1∶1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1∶2)共聚物、羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚(乙烯醇)和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
16.权利要求1所述的方法，其中所述一种或更多种可药用赋形剂包含交联药用聚合物。
17.权利要求16所述的方法，其中所述交联药用聚合物为卡波姆、交聚维酮或交联羧甲基纤维素钠。
18.权利要求1所述的方法，其中所述一种或更多种可药用赋形剂包含高熔体粘度的药用聚合物。
19.权利要求1所述的方法，其中所述一种或更多种可药用赋形剂包含热不稳定的药用聚合物。
20.权利要求1所述的方法，其中所述一种或更多种可药用赋形剂包含聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸乙酯)(1∶1)共聚物或聚(乙酸乙烯酯)-共-聚(乙烯吡咯烷酮)。
21.权利要求1所述的方法，其中所述一种或更多种可药用赋形剂包含聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸乙酯)(1∶1)共聚物和聚(乙酸乙烯酯)-共-聚(乙烯吡咯烷酮)。
22.权利要求1所述的方法，其中所述一种或更多种可药用赋形剂包含聚(乙酸乙烯酯)-共-聚(乙烯吡咯烷酮)和乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素。
23.权利要求1所述的方法，其中所述组合物具有单一玻璃化转变温度。
24.权利要求1所述的方法，其中所述组合物中DFX的纯度为约95％、为约99％、为约99.5％或为约95％至约100％。
25.权利要求1所述的方法，其中所述DFX与药用聚合物之比为约2∶8至约7∶3，包括约1∶1。
26.药物组合物，其包含地拉罗司(DFX)与一种或更多种可药用赋形剂的无定形分散体。
27.权利要求26所述的药物组合物，其中所述组合物具有单一玻璃化转变温度。
28.权利要求26所述的药物组合物，其中在开放容器中于约40℃、约75％的相对湿度下储存五周后，根据x射线衍射分析，所述组合物保持无定形。
29.权利要求26所述的药物组合物，其中所述一种或更多种可药用赋形剂包含一种或更多种聚合物、加工助剂和/或表面活性剂。
30.权利要求26所述的药物组合物，其中所述组合物表现出约30％至60％DFX、约40％至60％DFX、约30％DFX、35％DFX、40％DFX、45％DFX、50％DFX、55％DFX或60％DFX的药物载量。
31.权利要求26所述的药物组合物，其中所述复合材料具有小于约1.0％的地拉罗司(DFX)降解产物。
32.权利要求26所述的药物组合物，其中所述组合物包含第二活性药物成分。
33.权利要求29所述的药物组合物，其中所述一种或更多种药用聚合物包含选自以下的物质：聚(乙酸乙烯酯)-共-聚(乙烯吡咯烷酮)共聚物、乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙酸丁酸纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(乙烯醇)、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、聚(乙酸乙烯酯)邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸乙酯)(1∶1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1∶1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1∶2)共聚物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
34.权利要求29所述的药物组合物，其中所述表面活性剂包含选自以下的物质：十二烷基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯、甘油聚乙二醇氧基硬脂酸酯-脂肪酸甘油聚二醇酯-聚乙二醇-甘油乙氧基化物、甘油-聚乙二醇蓖麻醇酸酯-聚乙二醇的脂肪酸酯-聚乙二醇-乙氧基化甘油、维生素E TPGS和山梨聚糖月桂酸酯，并且所述药用聚合物包含选自以下的物质：聚(乙烯吡咯烷酮)、羟丙基纤维素、聚(乙烯醇)、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、和羧甲基纤维素钠和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
35.权利要求26所述的药物组合物，其中所述组合物中使用的DFX的纯度为约95％、为约99％、为约99.5％或为约95％至约100％。
36.权利要求26所述的药物组合物，其中所述药物组合物不包含加工助剂，和/或不包含增塑剂。
37.权利要求26所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含约90mg DFX、约125mgDFX、约250mg DFX、约360mg DFX或约500mg DFX。
38.权利要求26所述的药物组合物，其中所述组合物为复合材料，并且为均质的、异质的或异质均匀的组合物。
39.权利要求29所述的药物组合物，其中所述一种或更多种药用聚合物为水溶性聚合物。
40.权利要求39所述的药物组合物，其中所述一种或更多种药用水溶性聚合物选自：聚(乙酸乙烯酯)-共-聚(乙烯吡咯烷酮)共聚物、聚(乙烯吡咯烷酮)、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚(乙酸乙烯酯)邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸乙酯)(1∶1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1∶1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1∶2)共聚物、羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚(乙烯醇)和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
41.权利要求26所述的药物组合物，其中所述DFX与水溶性药用聚合物之比为约2∶3。
42.权利要求26所述的药物组合物，其中所述DFX与水溶性药用聚合物之比为约1∶1。
43.权利要求26所述的药物组合物，其中所述DFX与水溶性药用聚合物之比为约3∶2。
44.权利要求26所述的药物组合物，其中所述一种或更多种可药用赋形剂包含高熔体粘度的药用聚合物。
45.权利要求26所述的药物组合物，其中所述一种或更多种可药用赋形剂包含热不稳定的药用聚合物。
46.权利要求26所述的药物组合物，其中所述组合物的纯度为约95％、为约99％、为约99.5％或为约95％至约100％。
47.权利要求26所述的药物组合物，其中在pH范围为4至8的水性缓冲液中，所述组合物中所述DFX的峰值溶解度大于400μg/mL。
48.权利要求26所述的药物组合物，其中在pH范围为4至8的水性缓冲液中的8小时溶出测试之后，所述DFX与参照标准DFX的峰值溶解度之比大于4∶1。
49.权利要求26所述的药物组合物，其中所述组合物中所述DFX的AUC与参照标准DFX的AUC之比大于4∶3。
50.权利要求26所述的药物组合物，其中所述组合物被配制成经口剂型。
51.权利要求51所述的药物组合物，其中所述经口剂型为片剂、胶囊剂或小药囊。
52.权利要求51所述的药物组合物，其中所述片剂为圆形扁平片剂、圆形凹面片剂、细长片剂或小片剂。
53.权利要求51所述的药物组合物，其中所述经口剂型为持续释放形式或立即释放形式。
54.权利要求51所述的药物组合物，其中所述经口剂型为崩解片剂或侵蚀片剂。
55.权利要求32所述的药物组合物，其中所述第二活性药物成分为第二铁螯合剂、用于治疗或预防骨质疏松症的药剂、抗真菌剂或提高红细胞生成速率的药剂，例如两性霉素B、去铁酮、去铁胺、红细胞生成素或利塞膦酸盐。
56.药物组合物，其通过包括以下步骤的方法产生：
(a)提供结晶地拉罗司(DFX)和一种或更多种可药用赋形剂；
(b)在小于或等于约200℃下使步骤(a)中的材料在热动力学混合器中复合小于约300秒，
其中DFX与所述一种或更多种可药用赋形剂的热动力学复合形成熔体共混的药物组合物。
57.权利要求56所述的药物组合物，其中所述一种或更多种可药用赋形剂包含一种或更多种水溶性药用聚合物。
58.权利要求57所述的药物组合物，其中所述水溶性药用聚合物为聚(乙酸乙烯酯)-共-聚(乙烯吡咯烷酮)共聚物、聚(乙烯吡咯烷酮)、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚(乙酸乙烯酯)邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸乙酯)(1∶1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1∶1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1∶2)共聚物、羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚(乙烯醇)和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
59.权利要求56所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含表面活性剂。
60.权利要求56所述的药物组合物，其中所述药物组合物与第二活性药物成分被共加工。
61.权利要求56所述的药物组合物，其中在开放容器中于约40℃、约75％的相对湿度下储存五周后，根据x射线衍射分析，所述组合物保持无定形。
62.权利要求56所述的药物组合物，其中所述组合物包含约30％至60％DFX、约40％至60％DFX、约30％DFX、35％DFX、40％DFX、45％DFX、50％DFX、55％DFX或60％DFX。
63.权利要求56所述的药物组合物，其中所述组合物的纯度为约95％、为约99％、为约99.5％或为约95％至约100％。
64.权利要求56所述的药物组合物，其中步骤(b)在约100℃、约125℃、约150℃、约180℃或约100℃至200℃的温度下进行。
65.权利要求56所述的药物组合物，其中所述组合物具有单一玻璃化转变温度。
66.药物组合物，其包含热加工成复合材料的地拉罗司(DFX)与一种或更多种可药用赋形剂的无定形分散体，其中所述复合材料具有小于约1.0％的地拉罗司(DFX)降解产物。
67.权利要求66所述的药物组合物，其中所述复合材料具有小于约0.5％的DFX降解产物、小于约0.25％的DFX降解产物或小于约0.1％的DFX降解产物。
68.权利要求66所述的药物组合物，其中所述药物组合物不包含加工助剂。
69.权利要求66所述的药物组合物，其中所述组合物被配制成经口剂型。
70.权利要求69所述的药物组合物，其中所述经口剂型为片剂、胶囊剂、小药囊或丸剂。
71.权利要求70所述的药物组合物，其中所述片剂为圆形扁平片剂、圆形凹面片剂、细长片剂或小片剂。
72.权利要求69所述的药物组合物，其中所述经口剂型为持续释放形式或立即释放形式。
73.权利要求69所述的药物组合物，其中所述经口剂型为崩解片剂或侵蚀片剂。
74.权利要求66所述的药物组合物，其中在开放容器中于约40℃、约75％的相对湿度下储存五周后，根据x射线衍射分析，所述组合物保持无定形。
75.权利要求66所述的药物组合物，其中所述组合物包含约30％至60％DFX、约40％至60％DFX、约30％DFX、35％DFX、40％DFX、45％DFX、50％DFX、55％DFX或60％DFX。
76.权利要求66所述的药物组合物，其中在pH范围为4至8的水性缓冲液中，所述组合物中所述DFX的峰值溶解度大于400μg/mL。
77.权利要求66所述的药物组合物，其中在pH范围为4至8的水性缓冲液中的8小时溶出测试之后，所述DFX与参照标准DFX的峰值溶解度之比大于4∶1。
78.权利要求66所述的药物组合物，其中所述组合物中所述DFX的AUC与参照标准DFX的AUC之比大于4∶3。
79.权利要求66所述的药物组合物，其中所述一种或更多种可药用赋形剂包含一种或更多种水溶性药用聚合物。
80.权利要求79所述的药物组合物，其中所述水溶性药用聚合物为聚(乙酸乙烯酯)-共-聚(乙烯吡咯烷酮)共聚物、聚(乙烯吡咯烷酮)、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚(乙酸乙烯酯)邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸乙酯)(1∶1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1∶1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1∶2)共聚物、羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚(乙烯醇)和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
81.权利要求79所述的药物组合物，其中所述DFX与水溶性药用聚合物之比为约2∶3。
82.权利要求79所述的药物组合物，其中所述DFX与水溶性药用聚合物之比为约1∶1。
83.权利要求79所述的药物组合物，其中所述DFX与水溶性药用聚合物之比为约3∶2。
84.权利要求66所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含约90mg DFX、约125mgDFX、约250mg DFX、约360mg DFX或约500mg DFX。
85.权利要求66所述的药物组合物，其中所述组合物具有单一玻璃化转变温度。
86.药物组合物，其包含热加工成复合材料的地拉罗司(DFX)与一种或更多种可药用赋形剂的无定形分散体，其中所述组合物不具有地拉罗司(DFX)和每种赋形剂的显著降解。
87.药物组合物，其包含热加工成复合材料的地拉罗司(DFX)与一种或更多种可药用赋形剂的无定形分散体，其中所述组合物具有小于约1.0％的地拉罗司(DFX)降解产物，不具有每种赋形剂的显著降解，并且所述组合物不包含加工助剂。
88.药物组合物，其包含热加工成复合材料的地拉罗司(DFX)与一种或更多种可药用赋形剂的无定形分散体，其中所述组合物具有小于约1.0％的地拉罗司(DFX)降解产物，并且所述组合物不包含加工助剂。
89.药物组合物，其包含热加工成复合材料的地拉罗司(DFX)与一种或更多种可药用赋形剂的无定形分散体，其中所述复合材料表现出单一玻璃化转变温度，并且其不具有地拉罗司(DFX)的显著降解，而通过热动力学复合以外的方法热加工的地拉罗司(DFX)与相同可药用赋形剂的制剂表现出两个或更多个玻璃化转变温度。
90.药物组合物，其包含热加工成复合材料的地拉罗司(DFX)与一种或更多种可药用赋形剂的无定形分散体，其中玻璃化转变温度显著高于通过热动力学复合以外的方法热加工的地拉罗司(DFX)与相同可药用赋形剂的制剂的玻璃化转变温度，并且其不具有地拉罗司(DFX)的显著降解，并且其中所述组合物不包含加工助剂。
91.权利要求86、89或90所述的药物组合物，与未经加工的地拉罗司(DFX)相比，其具有地拉罗司(DFX)至少约97％的药物效力。
92.权利要求86至90所述的药物组合物，其中所述组合物被配制成经口剂型。
93.权利要求86至90所述的药物组合物，其中所述经口剂型为片剂、胶囊剂、小药囊或丸剂。
94.权利要求93所述的药物组合物，其中所述片剂为圆形扁平片剂、圆形凹面片剂、细长片剂或小片剂。
95.权利要求92所述的药物组合物，其中所述经口剂型为持续释放形式或立即释放形式。
96.权利要求92所述的药物组合物，其中所述经口剂型为崩解片剂或侵蚀片剂。
97.权利要求86至90所述的药物组合物，其中在开放容器中于约40℃、约75％的相对湿度下储存五周后，根据x射线衍射分析，所述组合物保持无定形。
98.权利要求86至90所述的药物组合物，其中所述组合物包含约30％至60％DFX、约40％至60％DFX、约30％DFX、35％DFX、40％DFX、45％DFX、50％DFX、55％DFX或60％DFX。
99.权利要求86至90所述的药物组合物，其中在pH，范围为4至8的水性缓冲液中，所述组合物中所述DFX的峰值溶解度大于400μg/mL。
100.权利要求86至90所述的药物组合物，其中在pH范围为4至8的水性缓冲液中的8小时溶出测试之后，所述DFX与参照标准DFX的峰值溶解度之比大于4∶1。
101.权利要求86至90所述的药物组合物，其中所述组合物中所述DFX的AUC与参照标准DFX的AUC之比大于4∶3。
102.权利要求86至90所述的药物组合物，其中所述一种或更多种可药用赋形剂包含一种或更多种水溶性药用聚合物。
103.权利要求102所述的药物组合物，其中所述水溶性药用聚合物为聚(乙酸乙烯酯)-共-聚(乙烯吡咯烷酮)共聚物、聚(乙烯吡咯烷酮)、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚(乙酸乙烯酯)邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸乙酯)(1∶1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1∶1)共聚物、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1∶2)共聚物、羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚(乙烯醇)和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
104.权利要求102所述的药物组合物，其中所述DFX与水溶性药用聚合物之比为约2∶3。
105.权利要求102所述的药物组合物，其中所述DFX与水溶性药用聚合物之比为约1∶1。
106.权利要求102所述的药物组合物，其中所述DFX与水溶性药用聚合物之比为约3∶2。
107.权利要求86至90所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含约90mg DFX、约125mg DFX、约250mg DFX、约360mg DFX或约500mg DFX。
108.权利要求1所述的方法，其中步骤(b)包括使步骤(a)中的材料在热动力学混合器中复合小于约240秒、小于约180秒、小于约120秒、小于约90秒、小于约60秒或小于约30秒。
109.权利要求56所述的药物组合物，其中步骤(b)包括使步骤(a)中的材料在热动力学混合器中复合小于约240秒、小于约180秒、小于约120秒、小于约90秒、小于约60秒或小于约30秒。
110.权利要求56所述的药物组合物，其中所述复合材料为纳米复合材料。
111.治疗对象的慢性铁过载的方法，其包括向所述对象施用通过权利要求1至25或108中的任一项制备的所述药物组合物。
112.权利要求111所述的方法，其中所述对象患有血液病症。
113.权利要求112所述的方法，其中所述血液病症为β地中海贫血或非输血依赖性地中海贫血(NTDT)综合征。
114.权利要求112所述的方法，其中所述血液病症为慢性贫血。
115.权利要求111所述的方法，其中所述对象对地拉罗司(DFX)的非无定形分散体或结晶形式具有非最优或不足的响应。
116.权利要求111所述的方法，其中所述组合物的生物利用度不依赖于任何食物效应。
117.权利要求116所述的方法，其中所述食物效应为摄入高脂肪膳食。
118.权利要求116所述的方法，其中无论对象是否已经禁食或在临施用所述组合物之前已经摄入了高脂肪膳食，向所述对象施用所述药物组合物导致统计学上等效的AUC值。
119.药物组合物，其包含通过热动力学复合热加工成复合材料的地拉罗司(DFX)与一种或更多种可药用赋形剂的无定形分散体，其中所述复合材料为单相无定形复合材料，其中当通过热动力学复合以外的方法热加工时，所述可药用赋形剂中的至少一种与DFX不混溶。
120.治疗对象的慢性铁过载的方法，其包括向所述对象施用权利要求26至108、110或119中的任一项所述的药物组合物。
121.权利要求120所述的方法，其中所述对象患有血液病症。
122.权利要求121所述的方法，其中所述血液病症为β地中海贫血。
123.权利要求121所述的方法，其中所述血液病症为慢性贫血。
124.权利要求120所述的方法，其中所述对象对地拉罗司(DFX)的非无定形分散体或结晶形式具有非最优或不足的响应。
125.权利要求120所述的方法，其中所述组合物的生物利用度不依赖于任何食物效应。
126.权利要求125所述的方法，其中所述食物效应为摄入高脂肪膳食。
127.权利要求120所述的方法，其中无论对象是否已经禁食或在临施用所述组合物之前已经摄入了高脂肪膳食，向所述对象施用所述药物组合物导致统计学上等效的AUC值。
128.在经历对地拉罗司(DFX)的非无定形分散体或结晶形式的非最优或不足响应的对象中治疗对象的慢性铁过载的方法，其包括向所述对象施用包含DFX与一种或更多种可药用赋形剂之无定形分散体的药物组合物。
129.权利要求128所述的方法，其中DFX的无定形分散体被通过热动力学复合热加工成复合材料，而DFX的非无定形分散体或结晶形式是通过热动力学复合以外的方法热加工的。
130.权利要求128或129所述的方法，其中所述对象患有血液病症。
131.权利要求130所述的方法，其中所述血液病症为β地中海贫血。
132.权利要求130所述的方法，其中所述血液病症为慢性贫血。
133.权利要求128或129所述的方法，其中所述DFX的无定形分散体的生物利用度不依赖于任何食物效应。
134.权利要求133所述的方法，其中所述食物效应为摄入高脂肪膳食。
135.药物组合物，其包含通过热动力学复合热加工成复合材料的地拉罗司(DFX)和一种或更多种可药用赋形剂，其中当与包含通过热动力学复合以外的方法热加工的DFX和一种或更多种可药用赋形剂的药物组合物的施用相比时，向禁食的人对象施用所述组合物提供的AUC0-T值大至少15％。
136.权利要求135所述的方法，其中所述AUC0-T值大至少25％。
137.药物组合物，其包含通过热动力学复合热加工成复合材料的地拉罗司(DFX)和一种或更多种可药用赋形剂，其中当与包含通过热动力学复合以外的方法热加工的DFX和一种或更多种可药用赋形剂的药物组合物的施用相比时，向人对象施用所述组合物提供至少50％的AUC提高。
138.药物组合物，其包含通过热动力学复合热加工成复合材料的地拉罗司(DFX)和一种或更多种可药用赋形剂，其中向禁食的人对象施用所述组合物提供小于30％的Cmax标准偏差和小于35％的AUC0-∞标准偏差。
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