CN107847489B - 用于治疗听力损失的司琼类钙调神经磷酸酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于在需要的受试者中治疗听力损失的司琼类钙调神经磷酸酶抑制剂。

Description

用于治疗听力损失的司琼类钙调神经磷酸酶抑制剂
技术领域
本发明涉及听力损失的治疗，特别是用于治疗感觉神经性听力损失的司琼类(setron family)钙调神经磷酸酶抑制剂。
背景技术
全世界大约3亿6千万人遭受致残性听力损失。患有致残性听力损失的成人的百分比从45至54岁人群中的约2％增加至在55至64岁人群中的8.5％，在65至74岁人群中的约25％，在75岁以上受试者中的50％。因此，对用于治疗或预防听力损失的方法存在重要的需要。
感觉神经性听力损失是由对感觉耳蜗的毛细胞和神经元的损伤造成的，并且为最常见的永久性听力损失类型。在成人中，感觉神经性听力损失的两个主要原因为过多的噪声暴露和衰老，而其它原因包括但不限于疾病(包括但不限于高血压和糖尿病)、耳毒性药物、头部外伤、肿瘤、爆炸暴露、自身免疫性内耳疾病、自发性原因、病毒感染和细菌感染。
遭受听力损失的患者具有沟通困难并且常常出现耳鸣，因而由于孤独感、孤立感、挫败感、焦虑感和抑郁感而导致生活质量下降。听力损失还对儿童语言发展、教育机会和工作机会具有严重影响。感觉神经性听力损失的另一并发症包括加速认知衰退(Lin等人，2013，JAMA Intern Med 173:293-299)。
目前并不存在被认可的药物治疗，并且对皮质类固醇疗法的护理标准(standard-of-use)、标签外使用的最近荟萃分析(meta-analysis)已经认定全身给药和鼓室内给药均不具有任何显著的治疗效果(Crane等人，2015，Laryngoscope 125(1)：209-17)。
免疫抑制药物环孢菌素A(cyclosporine A)和他克莫司(tacrolimus)对蛋白质磷酸酶钙调神经磷酸酶(其在细胞应激和损伤(insult)之后通过发炎、结构退化、氧化应激和程序性细胞死亡途径介导神经退行性信号)的抑制已被证明减少在噪声诱发的听力损失的临床前模型(Uemaetomari等人，2005，Hearing Res 209:86-90；Bas等人，2009，Acta Oto-Laryngologica 129:385-389)以及2例自发性突发性感觉神经性听力损失和自身免疫突发性感觉神经性听力损失中的听力损失(McClelland等人，2005，Acta Oto-Laryngologica125:1356-1360；Di Leo等人，2011，Acta Otorhinolaryngologica Italica 31:399-401)。
然而，经批准的钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)环孢菌素A和他克莫司用于移植医学中的用途不仅为免疫抑制的，而且还与严重的不良反应(例如高脂血症、糖尿病、高血压病、肾毒性和神经毒性)以及不可预知的个体药物动力学和药效学有关(Naesens&Sarwal2010,Transplantation 89(11):1308-1309)。尽管差的剂量-水平相关、不可预知的水平-效果关系和不清楚的水平-毒性关系(Naesens等人，2009，Clin J Am Soc Nephrol 4(2)：481-508)结合导致窄的个体治疗窗口(使重点监测(intensive monitoring)成为必需)的严重不良反应在危及生命的病症(例如移植后抗排斥疗法)中可能是可接受的，但是这些特征不会使得传统的CNI成为用于治疗感觉神经性听力损失的可接受药物候选物质。
本发明的发明人令人惊奇地示出能够抑制蛋白质磷酸酶钙调神经磷酸酶的某些司琼类成员在声创伤之后给药时有效地治疗临床前动物模型中的听力损失。这一治疗效果导致比经安慰剂处理的动物中显著更好的听力结果，表现甚至比传统的CNI更好，尽管在钙调神经磷酸酶抑制方面的效力低得多。不具有钙调神经磷酸酶抑制能力的司琼化合物不具有这一治疗效果。
本发明因此涉及司琼类化合物的钙调神经磷酸酶抑制成员在感觉神经性听力损失的预防和治疗中作为安全、有效的治疗剂的用途。
发明内容
本发明由此涉及用于在需要的受试者中治疗听力损失的司琼类钙调神经磷酸酶抑制剂。
在一个实施方案中，所述司琼类钙调神经磷酸酶抑制剂选自包含阿扎司琼(azasetron)、托烷司琼(tropisetron)、雷莫司琼(ramosetron)、昂丹司琼(ondansetron)、及其类似物和药学上可接受的盐的组。优选地，所述司琼类钙调神经磷酸酶抑制剂为阿扎司琼或者其类似物或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，阿扎司琼的类似物为下式的苯并
Figure BDA0001546693690000034
嗪化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001546693690000031
其中R1和R2相同或不同，并且各自代表氢或C1-8烷基；R3代表氢、C1-8烷基、苯基烷基或被取代的苯基烷基；R4和R5相同或不同，并且各自代表氢、卤素、C1-8烷基、烷氧基、氨基、酰氨基、C2-5烷基氨基、羟基或硝基；X代表氧或NH；R6代表下式的基团：
Figure BDA0001546693690000032
其中m为0或1，
或下式的基团：
Figure BDA0001546693690000033
其中R7代表C1-8烷基、苯基C1-4烷基、苯氧基烷基、被取代的苯基C1-4烷基、或被取代的苯氧基烷基，R8代表氢或C1-8烷氧基并且m如上所定义，
或下式的基团：
Figure BDA0001546693690000041
其中R9代表C1-8烷基、苯基C1-4烷基、或被取代的苯基C1-4烷基，
n为0或1，并且m如上所定义。
在一个实施方案中，所述阿扎司琼类似物选自包含以下的组：6-氯-3,4-二氢-2-甲基-3-氧-N-(3-奎宁环基)-2H-1,4-苯并
Figure BDA0001546693690000042
嗪-8-甲酰胺、6-氯-3,4-二氢-2,4-二甲基-3-氧-N-(3-奎宁环基)-2H-苯并
Figure BDA0001546693690000043
嗪-8-甲酰胺、6-氯-2-乙基-3,4-二氢-4-甲基-3-氧-N-(3-奎宁环基)-2H-1,4-苯并
Figure BDA0001546693690000044
嗪-8-甲酰胺、6-氯-3,4-二氢-4-甲基-3-氧-N-(3-奎宁环基)-2H-1,4-苯并
Figure BDA0001546693690000045
嗪-8-甲酰胺、6-溴-3,4-二氢-2,4-二甲基-3-氧-N-(3-奎宁环基)-2H-1,4-苯并
Figure BDA0001546693690000046
嗪-8-甲酰胺和6-氯-3,4-二氢-2,2,4-三甲基-3-氧-N-(3-奎宁环基)-2H-1,4-苯并
Figure BDA0001546693690000047
嗪-8-甲酰胺，以及其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述听力损失为感觉神经性听力损失。
在一个实施方案中，所述听力损失为在至少三个连续频率上至少约20dB、30dB、40dB、50dB、60dB、70dB、80dB、90dB或更多的听力下降。在另一个实施方案中，所述听力损失为全聋。
在一个实施方案中，所述听力损失为单侧的或双侧的。
在一个实施方案中，所述听力损失为突发性感觉神经性听力损失。
在一个实施方案中，所述听力损失为噪声诱发的感觉神经性听力损失或年龄相关性听力损失。
在一个实施方案中，所述受试者患有听力损失不到7天。
在一个实施方案中，钙调神经磷酸酶抑制剂被全身给药的或局部给药或鼓室内注射。
在一个实施方案中，钙调神经磷酸酶抑制剂被一天给药1至3次。
在一个实施方案中，钙调神经磷酸酶抑制剂被给药达至少30天。
定义
在本发明中，以下术语具有以下含义：
—“听力损失”是指在标准听力图上在三个连续频率中至少10dB、优选至少20dB、更优选至少30dB的听力损失。听力损失可以是单侧的(即，其只影响受试者的一只耳朵)或双侧的(即，其影响受试者的双耳)。
—“感觉神经性听力损失”是指一种由耳蜗的感觉毛细胞和神经元、或者听神经或者中枢听觉感知或处理的较高方面的异常和/或损害造成的听力损失。耳蜗的感觉毛细胞和神经元或听神经可在出生时是异常的，或者可在寿命期间受损(以下参见所列的感觉神经性听力损失的可能原因)。
—“治疗(treatment或treating)”是指治疗性治疗和预防性(prophylactic或preventative)措施；其中对象待预防或减缓(减轻)听力损失。需要治疗的那些人包括已患有听力损失的那些以及易于具有听力损失的那些或要预防听力损失的那些。如果在接受治疗量的根据本发明的化合物之后受试者表现出可观察到的且/或可测量的改善的听力、且/或生活质量问题的改善，则成功地“治疗”了受试者的听力损失。用于评估成功的听力损失治疗和改善的以上参数可容易地通过医师所熟悉的常规程序(例如通过听力测验法)测量。
—“治疗有效量”意指不会对目标造成显著的负面或不利副作用的旨在以下为目的的化合物的水平或量：(1)延迟或预防听力损失的发病；(2)减缓或停止听力损失的进展、加重或恶化；(3)引起听力损失症状的改善；(4)降低听力损失的严重性或发病率；或者(5)治愈听力损失。可在听力损失发病之前给药给予有效量，以获得预防性作用。替代性地或者额外地，可在听力损失起始之后给予治疗有效量，以获得治疗作用。
—“药学上可接受的”是指药物组合物的成分可彼此相容且对被给药的受试者不是有害的。
—“药学上可接受的赋形剂”是指当给药至动物(优选人)时不产生不利的、变态的或其它不良反应的赋形剂。其包括任何的和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂、抗真菌剂、等渗吸收阻滞剂(isotonic and absorption delaying agent)等。对于人给药，制剂应当满足监管机构(例如，FDA办公室或EMA)所要求的无菌性、致热性、一般安全性和纯度标准。
—本文中的术语“受试者”是指哺乳动物，优选人。在一个实施方案中，受试者可为“患者”，即温血动物，更优选人，其等候接受医疗护理，或正在接受医疗护理，或者之前为/目前为/将为医疗程序的对象，或者正在被监测疾病的发展。
—“烷基”是指具有1至12个碳原子、优选1至8个碳原子的任何饱和的线性或支化烃链，更优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基或辛基。
—“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
—“烷氧基”是指任何-O-烷基基团，其中烷基如上定义。合适的烷氧基基团包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基(f-butoxy)、仲丁氧基、正戊氧基、戊氧基(pentyloxy)、己氧基、庚氧基或辛氧基。
—“氨基”是指由氨NH3通过用有机基团代替一个或多个氢原子而衍生的任何化合物。氨基优选是指-NH2、-NHR和-NRR'，其中R和R'优选为烷基。因此，“氨基”包括单烷基氨基和二烷基氨基。
—“酰氨基”是指–NRC(O)烷基、–NRC(O)环烷基、–NRC(O)环烯基、–NRC(O)烯基、–NRC(O)炔基、–NRC(O)芳基、–NRC(O)杂芳基和–NRC(O)杂环基团，其中R为氢或烷基。优选，“酰氨基”是指C2-5烷酰基氨基，例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基或新戊酰氨基。
—“烷基氨基”是指任何–N-烷基基团并且包括其中氨基部分被单烷基或二烷基取代的基团，其中烷基如上定义。合适的烷基氨基基团包括但不限于甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、己氨基、辛氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、二丁氨基、二己氨基或二辛氨基。
—“苯基烷基”是指包含烷基部分的苯基基团，优选所述苯基烷基为“苯基C1-4烷基”，即包含具有1至4个碳原子的烷基部分的基团。合适的苯基烷基化合物包括但不限于苄基、2-苯乙基、1-苯乙基、3-苯丙基和4-苯丁基。苯基核的取代基可选自包含以下的组：1至3个卤素原子、烷氧基、烷基、硝基、氨基、三氟甲基、羧基和烷氧基羰基。
—“苯氧基烷基”是指包含烷基部分的苯氧基基团，优选所述苯氧基烷基为“苯氧基C1-4烷基”，即包含具有1至4个碳原子的烷基部分的基团。合适的苯基烷基化合物包括但不限于苯氧基甲基、2-苯氧基乙基、3-苯氧基丙基和4-苯氧基丁基。苯基核的取代基可选自1至3个卤素原子、烷氧基、烷基、硝基、氨基、三氟甲基、羧基和烷氧基羰基。
—在数字之前的“约”意指所述数字的值的±10％。
具体实施方式
本发明的发明人示出(请见实施例)一些但非所有的司琼类化合物充当钙调神经磷酸酶抑制剂。此外，令人惊奇地证实这些司琼类钙调神经磷酸酶抑制剂具有治疗听力损失的治疗潜力。
本发明由此涉及用于在受试者中治疗听力损失的方法，其包括向受试者施用司琼类钙调神经磷酸酶抑制剂。
本发明还涉及司琼类钙调神经磷酸酶抑制剂用于在受试者中治疗听力损失或用于在受试者中治疗听力损失中使用。
司琼类为一类血清素(serotonin)5-HT3拮抗剂，包括但不限于以下化合物：阿扎司琼、昂丹司琼、帕洛诺司琼(palonosetron)、托烷司琼、来立司琼(lerisetron)、阿洛司琼(alosetron)、格拉司琼(granisetron)、多拉司琼(dolasetron)、贝美司琼(bemesetron)、雷莫司琼、伊他司琼(itasetron)、扎考必利(zacopride)和西兰司琼(cilansetron)。
用于确定这类化合物中的一种化合物是否为钙调神经磷酸酶抑制剂的方法为本领域中已知的。所述方法的一个实例示于实施例1中，并且对应于以下描述的试验A。
在一个实施方案中，本发明涉及能够在试验A的条件下抑制钙调神经磷酸酶活性的司琼类化合物。
根据试验A，通过使用比色分析检测试剂盒基于在孔雀石绿、钼酸盐和所释放的游离磷酸盐之间形成的绿色络合物的定量在小脑颗粒神经元(CGN)中评价磷酸酶钙调神经磷酸酶活性。将CGN从板上分离，例如通过刮去(scraping)；用冰冷的Tris缓冲盐溶液(TBS)冲洗并计数。将约1千万个细胞在1ml所提供的裂解缓冲液中裂解并以150,000×g在4℃下离心45分钟，可将上清液在-70℃下储存直到分析。在钙调神经磷酸酶活性测试之前，将游离的磷酸盐和核苷酸通过凝胶过滤从细胞提取物中除去。为了确保磷酸盐的完全去除，可加入孔雀石绿试剂，其在磷酸盐的存在下会变成绿色。将特异性的钙调神经磷酸酶底物添加到不含磷酸盐的细胞提取物，并且在合适的孵育期之后，施加孔雀石绿试剂。测量来自反应的快速绿色形成，例如用分光光度计测量。所形成的颜色与试样的钙调神经磷酸酶磷酸酶活性成正比。可由此将在620nm读取的吸收度值换算为相对于K25对照处理(100％)的钙调神经磷酸酶活性百分比。
在本发明的一个实施方案中，司琼类钙调神经磷酸酶抑制剂能够在以约10nM、50、100、200、300、400、500、600、700、800、900或1000nM的剂量使用时抑制至少约20％、优选至少约30、40、50、60、70、80％或更多的钙调神经磷酸酶活性。在一个实施方案中，司琼类钙调神经磷酸酶抑制剂能够在以约1000nM的剂量使用时抑制至少约50％、优选至少约60、70、80％或更多的钙调神经磷酸酶活性。
在一个实施方案中，司琼类钙调神经磷酸酶抑制剂选自包含阿扎司琼、昂丹司琼、托烷司琼、雷莫司琼、及其盐和类似物的组。
可用于本发明中的司琼化合物的药学上可接受的盐为药学上可接受的酸加成盐，例如：无机酸的盐，其中所述无机酸例如为盐酸、硫酸或磷酸；或者合适的有机羧酸或磺酸的盐，其中所述有机羧酸或磺酸例如为脂肪族一元羧酸或二元羧酸如三氟乙酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸或草酸，或氨基酸如精氨酸或赖氨酸，芳香族羧酸如苯甲酸、2-苯氧基-苯甲酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸，芳香族-脂肪族羧酸如杏仁酸或肉桂酸，杂芳香族羧酸如烟酸或异烟酸，脂肪酸磺酸如甲磺酸、乙磺酸或2-羟基乙磺酸(特别是甲磺酸)，或芳香族磺酸如苯-2-磺酸、对甲苯-2-磺酸或萘-2-磺酸。
在一个实施方案中，司琼类钙调神经磷酸酶抑制剂为阿扎司琼、昂丹司琼、或其盐、或其类似物。
优选，司琼类钙调神经磷酸酶抑制剂为阿扎司琼、或者其盐或类似物。
阿扎司琼为6-氯-3,4-二氢-N-(8-甲基-8-氮杂双环-[3.2.1]-辛-3-基)-2,4-二甲基-3-氧-2H-1,4-苯并
Figure BDA0001546693690000093
嗪-8-甲酰胺，其也可被称为N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-8-基)-6-氯-4-甲基-3-氧-1,4-苯并
Figure BDA0001546693690000094
嗪-8-甲酰胺。
在一个实施方案中，可用于本发明中的阿扎司琼的类似物为US专利US4,892,872中描述的阿扎司琼的类似物，其通过引用纳入本文。
US4,892,872中描述的阿扎司琼的类似物为下式的苯并
Figure BDA0001546693690000095
嗪化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001546693690000091
其中R1和R2相同或不同，并且各自代表氢或C1-8烷基；R3代表氢、C1-8烷基、苯基烷基或被取代的苯基烷基；R4和R5相同或不同，并且各自代表氢、卤素、(C1-C8)烷基、烷氧基、氨基、酰氨基、C2-5烷基氨基、羟基或硝基；X代表氧或NH；R6代表下式的基团：
Figure BDA0001546693690000092
其中m为0或1，
或下式的基团：
Figure BDA0001546693690000101
其中R7代表C1-8烷基、苯基C1-4烷基、苯氧基烷基、被取代的苯基C1-4烷基、或被取代的苯氧基烷基，R8代表氢或C1-8烷氧基并且m如上所定义，
或下式的基团：
Figure BDA0001546693690000102
其中R9代表C1-8烷基、苯基C1-4烷基、或被取代的苯基C1-4烷基，
n为0或1，并且m如上所定义。
阿扎司琼的类似物的实例包括但不限于6-氯-3,4-二氢-2-甲基-3-氧-N-(3-奎宁环基)-2H-1,4-苯并
Figure BDA0001546693690000103
嗪-8-甲酰胺、6-氯-3,4-二氢-2,4-二甲基-3-氧-N-(3-奎宁环基)-2H-苯并
Figure BDA0001546693690000104
嗪-8-甲酰胺、6-氯-2-乙基-3,4-二氢-4-甲基-3-氧-N-(3-奎宁环基)-2H-1,4-苯并
Figure BDA0001546693690000105
嗪-8-甲酰胺、6-氯-3,4-二氢-4-甲基-3-氧-N-(3-奎宁环基)-2H-1,4-苯并
Figure BDA0001546693690000106
嗪-8-甲酰胺、6-溴-3,4-二氢-2,4-二甲基-3-氧-N-(3-奎宁环基)-2H-1,4-苯并
Figure BDA0001546693690000107
嗪-8-甲酰胺和6-氯-3,4-二氢-2,2,4-三甲基-3-氧-N-(3-奎宁环基)-2H-1,4-苯并
Figure BDA0001546693690000108
嗪-8-甲酰胺，以及其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及听力损失的紧急治疗(acute treatment)。如本文中所用的，术语“听力损失的紧急治疗”是指在听力损失的发病之后尽快(例如在听力损失的发病之后至多7天)开始的治疗。在一个实施方案中，治疗在听力损失的发病的至多约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天或至多约7天之后开始。
在一个实施方案中，术语“听力损失的发病”可以是指暴露于听力损失的原因(例如，暴露于造成噪声诱发的听力损失的大的噪声)。在另一实施方案中，术语“听力损失的发病”可以是指医师所做的听力损失诊断。在另一实施方案中，术语“听力损失的发病”可以是指受试者感知听力能力的损失，优选听力能力的显著损失，或者是指受试者感知显著影响其生活质量的听力能力的损。
听力损失的紧急治疗特别受关注，因为其允许预防慢性听力损失和耳鸣，因为耳蜗中的退化过程(例如氧化应激和凋亡)不仅在损伤之后直接引发，而且继续具有活性长达4周，导致在损伤后2至3周持续显著的细胞死亡(Yang等人，2004，Hearing Res；Yamashita等人，2004，Brain Res)。因为显著的退化和细胞死亡在损伤后一周仍然进行，起码不超过该点开始的治疗具有显著改善长期结果的潜力。
在一个实施方案中，本发明涉及听力损失的慢性治疗，特别是用于治疗年龄引起的听力损失的或用于预防年龄引起的听力损失的恶化的。在一个实施方案中，术语“慢性治疗”意指不确定时间段的治疗，例如约1年的治疗，或者约2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20年或更长时间的治疗。
在一个实施方案中，术语“听力损失”是指在至少三个连续频率上至少约10dB、或者20、30、40、50、60、70、80、90或更多的听力下降。在一个实施方案中，“听力损失”是指全聋。
在一个实施方案中，听力损失为双侧听力损失，其意指在受试者的双耳中均观测到听力下降。在另一实施方案中，听力损失为单侧的，即只在一只耳朵中观测到，而另一只耳朵的听力能力保持正常。
正常听力范围通常为20Hz至20000Hz。在一个实施方案中，听力损失可能影响所有声音频率。在另一实施方案中，听力损失仅影响一些声音频率，例如低频率中的听力损失(例如，不高于约500、1000或2000Hz，而在较高频率的听力是正常的)或者在高频率中的听力损失(例如，在约4000Hz、6000、8000或10000Hz开始的听力损失)。
用于测量听力损失的方法是本领域技术人员公知的。所述方法的实例包括但不限于音叉检查法、骨导检查法、纯音听力图检查、ABR(听觉脑干反应)测量、DPOAE(畸变产物耳声发射(distortion product otoacoustic emissions))测量、TEOAE(瞬态诱发性耳声发射(transiently evoked otoacoustic emissions))测量、噪声下言语测试(speech innoise test)、单词理解试验(word comprehension test)等。
听力损失包括感觉神经性听力损失、传导性听力损失和混合性听力损失(其中混合性听力损失为感觉神经性听力损失与传导性听力损失的结合)。
传导性听力损失起因于外耳、鼓膜、中耳空间或小骨的异常。其可以起因于耳垢栓塞、中耳积液(middle ear fluid)、中耳炎、异物、穿孔的鼓膜、由外耳炎造成的耳道水肿(canal edema)、耳硬化、创伤或胆脂瘤(所有这些病症均可通过耳镜检查而诊断)。
感觉神经性听力损失和传导性听力损失可根据本领域技术人员公知的测试区别，所述测试包括但不限于Weber和Rinne测试、耳镜检查和听力测验法。
在一个实施方案中，听力损失是感觉神经性听力损失或混合性听力损失，优选感觉神经性听力损失。
在一个实施方案中，听力损失并非传导性听力损失，或并不包括传导性听力损失。
在一个实施方案中，听力损失为突发性听力损失(SHL)。突发性听力损失可以由以下测听标准定义：在3天或更短时间内发展的在至少三个连续频率上至少约10dB、20dB、30dB或更多的听力下降。因为发病前听力测验通常是无法获得的，对于单侧听力损失，听力损失可被定义为涉及相对侧耳朵的阈值。
在一个特别的实施方案中，听力损失为突发性感觉神经性听力损失(SSNHL)。
突发性听力损失——优选SSNHL——可起因于(但不限于)前庭神经鞘瘤(听神经瘤)、中风、恶性肿瘤、内耳的血管局部缺血、外淋巴瘘或自身免疫原因(包括但不限于IgE或IgG变态反应)或者其它原因(例如以下所列的原因)。然而，SSNHL的原因仅在10至15％的患者中于陈述(presentation)时被鉴定出来。
在一个实施方案中，突发性听力损失——优选SSNHL—为自发性的，这意味着尽管进行了足够的调查但是没有鉴定出原因。
感觉神经性听力损失的原因的实例包括但不限于过度的噪声暴露(例如暴露至高于约70dB、80dB、90dB、100dB、110dB、120dB、130dB或更高的噪声)、衰老、感染物(例如病毒感染和细菌感染)侵入内耳、自身免疫性(例如自身免疫内耳疾病)或血管病变、疾病(包括但不限于高血压和糖尿病)、耳毒性药物、头部创伤、肿瘤或爆炸暴露。
在一个实施方案中，听力损失——优选感觉神经性听力损失——为先天的，即耳蜗的感觉毛细胞和神经元或听神经在出生时是异常的。先天性听力损失——优选先天性感觉神经性听力损失——的原因的实例包括但不限于耳蜗的发育不足(发育不全)、染色体综合症、先天性胆脂瘤、迟发性家族性渐进性、先天性风疹综合征和在怀孕期间传播给正在发育的胎儿的人巨细胞病毒(HCMV)。
在另一个实施方案中，听力损失——优选感觉神经性听力损失——为后天性的，即耳蜗的感觉毛细胞和神经元或听神经在出生时是正常的，但随后受损。
后天性听力损失——优选后天性感觉神经性听力损失——的原因的实例包括但不限于发炎原因、耳毒性药物、物理创伤(例如头部损伤、影响耳蜗和中耳的颞骨折、或影响脑神经VIII的剪切性损伤)、噪声暴露、老年性耳聋、肿瘤或疾病。
感觉神经性听力损失的发炎原因的实例包括但不限于自身炎症性疾病(例如穆-韦二氏综合征(Muckle-Wells Syndrome))、化脓性迷路炎、脑膜炎、流行性腮腺炎或麻疹。
感觉神经性听力损失的病毒性原因的实例包括但不限于梅毒、流行性腮腺炎或麻疹。
可能造成感觉神经性听力损失的耳毒性药物的实例包括但不限于氨基糖苷(例如托普霉素(tobramycin))、化疗剂(例如铂类药物，包括但不限于顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、沙铂(satraplatin)、吡铂(picoplatin)、奥马铂(tetraplatin)、反铂(transplatin)、奈达铂(nedaplatin)、奥马铂(ormaplatin)、PtCl2[R,RDACH]、pyriplatin、ZD0473、BBR3464和Pt-1C3)、髓袢利尿药(例如利尿磺胺(furosemide))、抗代谢物(例如氨甲蝶呤(methotrexate))和水杨酸盐(例如阿司匹林(aspirin))。
老年性聋是指通常但不仅仅发生在高频率范围(4000Hz至8000Hz)中且主要发生在老年人中的听力损失。一些人认为其为退化过程，尽管从不存在经证实的与衰老的联系。
可能诱发感觉神经性听力损失的肿瘤的实例包括但不限于小脑脑桥角肿瘤，例如听神经瘤和脑脊膜瘤。
导致感觉神经性听力损失的疾病的非限制性实例为美尼尔病(Meniere’sdisease)。其通常但不仅仅造成在低频率范围(125Hz至1000Hz)中的感觉神经性听力损失。在本发明的一个实施方案中，感觉神经性听力损失不由美尼尔病造成或者不与美尼尔病有关。
感觉神经性听力损失的原因的其它实例包括但不限于自身免疫性疾病(例如肉芽肿性血管炎)、青春期不消失且引起耳咽管阻碍以及引起传导性听力减退和可扩展到中耳的鼻腔感染的腺状肿(adenoid)、AIDS、ARC、HIV(和继发性机会性感染)、衣原体、胎儿酒精综合征、早产、耳硬化、后循环梗死(posterior circulation infarct)和腓骨肌萎缩症(Charcot–Marie–Tooth disease)。
在一个实施方案中，听力损失——优选感觉神经性听力损失——为遗传性的，例如，其由受试者的遗传倾向性引起。40种以上的基团已被鉴定造成耳聋，包括但不限于DFNB1(亦称为接合素26或GJB)和MT-TL1。导致听力损失的综合征的实例包括但不限于斯蒂克勒综合征(Stickler syndrome)、瓦登伯革氏症候群(Waardenburg syndrome)、彭德莱综合征(Pendred syndrome)、大前庭水管综合征(large vestibular aqueduct syndrome)和乌谢尔综合征(Usher syndrome)。
在一个实施方案中，感觉神经性听力损失为自发性的，即无鉴定原因。
在一个实施方案中，感觉神经性听力损失为噪声诱发的感觉神经性听力损失。听力损失可以例如由暴露于大的噪声(例如高于约90dB、100dB、110dB、120dB、130dB或更高的噪声)或者由长期暴露于较小的大噪声而诱发。实际上，噪声越大，暴露的安全量越短。例如，在85dB时的安全日暴露量为约8小时，而其在91dB时仅为2小时。
在一个实施方案中，感觉神经性听力损失为年龄所致感觉神经性听力损失。因此，在一个实施方案中，根据本发明待治疗的受试者为至少30、40、50、60、70、80岁或更大。
在一个实施方案中，接受本发明的司琼化合物的受试者经受至少24小时的听力损失，即根据该实施方案，仅具有暂时性听力损失的受试者被排除在本发明范围之外。
因此，在一个实施方案中，受试者在听力损失的发病之后约24小时至约7天开始接受本发明治疗。在一个实施方案中，受试者在听力损失的发病之后约24小时至约2、3、4、5或6天开始接受本发明治疗。根据该实施方案，术语“听力损失的紧急治疗”可因此是指在听力损失发病之后约24小时至约2、3、4、5、6或7天开始的治疗。
在一个实施方案中，受试者具有听力损失的风险。听力损失的风险的实例包括但不限于听力损失的遗传倾向性、听力损失的家族史、之前听力损失事件的历史、噪声暴露、暴露于耳毒性剂(包括但不限于耳毒性药物)、衰老等。
在一个实施方案中，可将本发明的化合物在听力损失的发病之前给药，例如在暴露于噪声或可导致听力损失的药剂之前给药。如本文中所用的，当本发明的化合物用于治疗或预防噪声诱发的听力损失时，“在......之前”可以是指在暴露于噪声之前几小时或几分钟给药。在另一实施方案中，也可将本发明的化合物在暴露于噪声或可能导致听力损失的试剂期间或之后给药，例如在几分钟或几小时之后给药。
在另一实施方案中，可将本发明的化合物给药以减小正在进行中的年龄相关性听力损失。如本文中所用，当本发明的化合物用于治疗或预防年龄相关性听力损失时，“在......之前”是指在已经确定年龄相关性听力损失的风险之后或已经确定年龄相关性听力损失开始之后但在其持续恶化之前给药。
在一个实施方案中，受试者为儿童或青年。在另一实施方案中，受试者为成人，即至少约18或20岁或者更大的受试者。在另一实施方案中，受试者至少30、40、50、60、70、80岁或更大。
在一个实施方案中，受试者为男性。在另一实施方案中，受试者为女性。
在一个实施方案中，受试者不受前庭疾病侵袭且/或未诊断有前庭疾病，所述前庭疾病即负责前庭机能障碍的迷路、前庭神经或前庭核疾病。前庭疾病的实例包括但不限于眩晕(例如良性阵发性眩晕和家族性发作性眩晕)，前庭神经炎，美尼尔病(例如慢性美尼尔病)，内淋巴积水，外淋巴瘘，由头部创伤导致的前庭障碍、迷路出血、慢性或急性迷路(例如来源自病毒的、免疫的或细菌的)、浆液性(serous)迷路、前庭的气压伤(barotraumatism)，自身免疫性内耳疾病，前庭性偏头痛，与前庭症候群有关的偏头痛，由中耳的外科治疗导致的前庭症候群、中耳肿瘤、内淋巴囊肿瘤、脑桥小脑角肿瘤、涉及前庭神经和/或迷路的小脑脑桥肿瘤或颞骨肿瘤、与前庭障碍(例如多发性硬化、中风或脉管炎)有关的脑干肿瘤或损伤，内耳离子通道病(channelopathies)，前庭神经鞘瘤，老年性前庭症(presbyvestibulia)等。在一个实施方案中，受试者不受急性前庭机能障碍(例如气压伤、美尼尔病或偏头痛相关性眩晕)侵袭。在另一实施方案中，受试者不受慢性前庭机能障碍(例如急性前庭机能障碍或老年性前庭症的后遗症)侵袭。
在另一实施方案中，受试者不具有任何前庭损害或前庭损伤。损伤性前庭障碍的实例包括但不限于前庭神经炎、病毒性神经元炎、迷路炎、病毒性内淋巴迷路炎、药物所致耳毒性、美尼尔病、内淋巴积水、具有损伤性前庭缺乏的头部创伤、迷路出血、慢性或急性迷路感染、浆液性迷路、气压伤、自身免疫性内耳疾病、老年性前庭症和有毒的前庭损害。
在另一实施方案中，受试者不受耳鸣侵袭。
本发明还涉及包含上文所描述的司琼类钙调神经磷酸酶抑制剂或由其组成的组合物。
本发明还涉及包含上文所描述的司琼类钙调神经磷酸酶抑制剂组合至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，或由或基本上由上文所描述的司琼类钙调神经磷酸酶抑制剂组合至少一种药学上可接受的赋形剂所组成的药物组合物。
本发明还涉及包含上文所描述的司琼类钙调神经磷酸酶抑制剂的药物，或由或基本上由上文所描述的司琼类钙调神经磷酸酶抑制剂组成的药物。
本发明另外还涉及包含上文所描述的司琼类钙调神经磷酸酶抑制剂的营养食品组合物，或由或基本上由上文所描述的司琼类钙调神经磷酸酶抑制剂组成的营养食品组合物。特别是，本发明还涉及用于治疗需要其的受试者中的年龄相关性听力损失的本发明营养食品组合物。
如本文中所用，关于本发明药物组合物或药物或营养食品组合物的术语“基本上由......组成”意指至少一种司琼类钙调神经磷酸酶抑制剂为在所述药物组合物或药物或营养食品组合物中的唯一一种治疗剂或具有生物活性的试剂。
在本发明的组合物、药物组合物、药物或营养食品组合物中，可将司琼化合物单独或与另一种有效成分结合以单元给药形式、作为与常规药物载体的混合物，给予受试者。合适的单元给药形式包括经口途径形式，例如片剂、凝胶胶囊、粉剂、颗粒和口服混悬剂或溶液，舌下和口含给药形式、气雾剂、植入物、皮下给药形式、经皮给药形式、局部给药形式、腹膜内给药形式、肌肉内给药形式、静脉内给药形式、皮下给药形式、经皮给药形式、鞘内给药形式、鼓室内给药形式、鼻内给药形式和直肠给药形式。
优选，组合物、药物组合物、药物或营养食品组合物包含对于能够被注射——优选全身注射或鼓室内注射——的制剂而言药学上可接受的载体。这些载体可特别是等渗的、无菌的、盐水溶液(磷酸二氢钠或磷酸氢二钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙或氯化镁等或所述盐的混合物)、或干燥的——尤其是冷冻干燥的——组合物，其视情况而定在添加无菌水或生理盐水之后允许可注射溶液的构成。在一个实施方案中，组合物、药物组合物、药物或营养食品组合物为凝胶形式。
在一个实施方案中，组合物、药物组合物、药物或营养食品组合物包含持续释放的基质，例如生物可降解的聚合物。
适合于可注射使用的药物形式的实例包括但不限于无菌的含水溶液或分散体；凝胶制剂；包含芝麻油、花生油或含水丙二醇的制剂；和用于无菌可注射溶液或分散体的即用(extemporaneous)制备的无菌粉剂。在所有情况下，形式必须是无菌的，而且必须是流动的，流动至存在容易的可注射性的程度。其在制造储存条件下必须是稳定的，并且保存必须防止微生物(例如细菌和真菌)的污染。
包含游离碱或药学上可接受的盐形式的本发明司琼化合物的溶液可在与表面活性剂(例如羟丙基纤维素)合适混合的水中制备。分散体也可在丙三醇、液体聚乙二醇及其混合物以及在油中制备。在普通储存使用条件下，这些制剂包含防腐剂以避免微生物的生长。
本发明的司琼化合物可被配制成中性或盐形式的组合物。药学上可接受的盐包括酸加成盐(用蛋白质的游离氨基形成的)，以及用无机酸例如盐酸或磷酸、或者有机酸例如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等形成的酸加成盐。用游离羧基形成的盐也可由无机碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁)和有机碱(例如异丙胺、三甲胺、组氨酸、普鲁卡因(procaine)等)衍生。
载体也可为溶剂或分散介质，其包括例如水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其合适的混合物、以及植物油。可以维持合适的流动性，例如可以通过使用包衣(例如卵磷脂)、通过在分散体的情况下维持所需粒径以及通过使用表面活性剂维持合适的流动性。预防微生物的作用可以由各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯类、氯代丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞(thimerosal)等)产生。在很多情况下，其优选包括等渗剂，例如糖或氯化钠。可注射组合物的延长吸收可通过在组合物中使用延缓吸收剂(例如单硬脂酸铝和明胶)产生。
无菌的可注射溶液可通过将司琼化合物以所需量加入到具有所需要的本发明中所列举的一种或几种其它成分的合适溶剂中、然后过滤灭菌而制备。通常，分散体通过将各种经灭菌的活性成分加入到含有基本分散介质和来自以上列举的那些的所需其它成分的无菌载体中而制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉剂的情况下，优选制备方法为真空干燥技术和冷冻干燥技术，所述技术产生来自之前经过滤灭菌的溶液的活性成分加上任何另外的所需成分的粉末。
在配制之后，将溶液以与剂量制剂相容的方式且以治疗有效的量给药。制剂易于以各种剂型给药，例如以上描述的可注射溶液的类型，但是也可以使用药物释放胶囊等。
为了在含水溶液中肠胃外给药，例如如果需要则应对所述溶液合适地缓冲，并且应首先用足够的盐水或葡萄糖使液体稀释剂为等渗的。这些具体的含水溶液尤其适合于静脉内给药、肌肉内给药、皮下给药和腹膜内给药。为此，可以使用的无菌含水介质对于本领域技术人员而言鉴于本公开将是已知的。例如，可将一个剂量溶解在1mL等渗NaCl溶液中，并且或者加入到1000mL皮下输液流体中或者注射在推荐的输注位点处。根据正在被治疗的受试者的状况，一些剂量变化将是必要的。
负责给药的人在任何情况下会确定对于个体受试者而言合适的剂量。本发明的司琼化合物可以在治疗混合物中配制以包含每剂量约0.01至1000毫克、优选约1至400毫克、更优选约5至100mg左右。也可以多剂给药。
除了为肠胃外给药(例如静脉内注射或肌肉内注射)而配制的本发明化合物之外，其它药学上可接受的形式包括例如用于口服给药的片剂或其它固体；脂质体制剂；定时释放胶囊；和目前使用的任何其它形式。
在一个实施方案中，将治疗有效量的所述司琼类钙调神经磷酸酶抑制剂给药给受试者。
在一个实施方案中，治疗有效量为约1至约10000mg/ml的本发明的司琼化合物，优选50至约5000mg/ml、更优选约200至约2000mg/ml的本发明的司琼化合物。在一个实施方案中，治疗有效量为约1至约10000mg/ml的本发明的司琼化合物，优选2至约2000mg/ml、更优选约5至约500mg/ml的本发明的司琼化合物。
在一个实施方案中，治疗有效量为约1至约10000mg/g的本发明的司琼化合物，优选50至约5000mg/g、更优选约200至约2000mg/g的本发明的司琼化合物。在另一实施方案中，治疗有效量为约1至约10000mg/g的本发明的司琼化合物，优选2至约2000mg/g、更优选约5至约500mg/g的本发明的司琼化合物。
应理解本发明的司琼化合物、本发明的组合物、药物组合物、药物或营养食品组合物的总日用量由主治医师在声音医学判断的范围内决定。任何特定患者的具体治疗有效的剂量水平取决于多种因素，包括正被治疗的听力损失和听力损失的严重性；所用特定司琼化合物的活性；所使用的具体组合物、受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所使用的特定司琼化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗的持续时间；与所用的特定多肽结合使用的或与其同时使用的药物；以及医学领域中公知的类似因素。例如，本领域技术人员公知，化合物的剂量的开始水平低于实现所需治疗效果所需的水平以及逐渐提高剂量直到实现所需效果。然而，司琼化合物的日剂量可以在约0.01至500mg每成人每天的宽范围内变化。在另一实施方案中，司琼化合物的日剂量可以在约1至10000mg每成人每天、优选约2至约2000mg每成人每天、更优选约5至约500mg每成人每天的宽范围内变化。优选地，组合物包含约0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、100、150、200、250、300、350、400、450、500mg、1000或2000mg的活性成分，用于根据待治疗的患者进行剂量的对症调整(symptomatic adjustment)。药物通常包含约0.01mg至约500mg的活性成分，优选1mg至约100mg活性成分。在一个实施方案中，本发明的组合物包含约1mg至约10000mg活性成分，优选约2mg至约2000mg，更优选约5mg至约500mg活性成分。本发明的组合物可以包含约1mg至约100mg、优选约5mg至约20mg、更优选约10mg的司琼化合物。本发明的组合物也可以包含约1mg至约10000mg、优选约2mg至约2000mg、更优选约5mg至约500mg的司琼化合物。通常将有效量的药物以约0.01mg/kg至约2mg/kg体重每天、尤其是约0.05mg/kg至约0.4mg/kg体重每天、更优选约0.1至0.3mg/kg体重每天的剂量水平供给。在一个实施方案中，将有效量的司琼化合物以约0.01mg/kg至约100mg/kg体重每天、尤其是约0.02mg/kg至约20mg/kg体重每天、更优选约0.05mg/kg至约5mg/kg体重每天的剂量水平供给。
在一个实施方案中，本发明的化合物被(或将被)局部给药，优选局部给药在外耳上或在耳道上。适应局部给药的制剂的实例包括但不限于滴耳剂、溶液或局部用凝胶。
在一个实施方案中，将本发明的化合物鼓室内注射。适应鼓室内注射的制剂的实例包括但不限于溶液，例如无菌含水溶液，凝胶剂、分散体、乳剂、混悬剂、适合用以在使用之前添加液体时制备溶液或混悬剂的固体形式(例如粉剂)、脂质体形式等。
在一个优选实施方案中，本发明的司琼化合物被(或将被)全身给药，例如经口给药、鼻内给药或注射(包括例如腹膜内、静脉内、皮下或肌肉内注射)。
在一个实施方案中，本发明的司琼化合物、组合物、药物组合物、药物或营养食品组合物被(或将被)经口给药。适应经口给药的形式的实例包括但不限于片剂、口腔分散/口腔崩解片剂、泡腾片剂、粉剂、颗粒剂、丸剂(包括糖衣丸剂)、糖锭剂、胶囊(包括软明胶胶囊)、糖浆、液体、凝胶或其它可饮溶液、混悬剂、浆液、脂质体形式等。
在一个实施方案中，本发明的司琼化合物、组合物、药物组合物、药物或营养食品组合物为注射的。因此，根据该实施方案，本发明的司琼化合物、组合物、药物组合物、药物或营养食品组合物为适应注射的形式，例如适应肌肉内、皮下、皮内(intradermal)、经皮或静脉内注射或输液的形式。适应注射的形式的实例包括但不限于溶液，例如无菌含水溶液，凝胶剂、分散体、乳剂、混悬剂、适合用以在使用之前添加液体时制备溶液或混悬剂的固体形式(例如粉剂)、脂质体形式等。
在一个实施方案中，本发明的营养食品组合物被(或将被)经口给药给受试者。适应于经口给药的形式的实例包括但不限于片剂、口腔分散/口腔崩解片剂、泡腾片剂、粉剂、颗粒剂、丸剂(包括糖衣丸剂)、糖锭剂、胶囊(包括软明胶胶囊)、糖浆、液体、凝胶剂或其它可饮溶液、混悬剂、浆液、脂质体形式等。在一个实施方案中，本发明的营养食品组合物为食品添加剂、饮品添加剂、膳食补充剂或营养产品的形式。
在一个实施方案中，将本发明的司琼化合物一天三次、一天两次、一天一次、每两天一次、每三天一次、一周两次、一周一次或更低频率给药或用于以此给药，优选将本发明的司琼化合物一天一至三次给药。
在一个实施方案中，将司琼化合物给药或用于给药达约一周的一段时间、或者约2、3、4、5、6、7、8周或更长的一段时间、或者约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月或更长的一段时间。在一个实施方案中，将司琼化合物给药或用于给药，直到听力正常，或者直到受试者恢复其听力能力的约50％、60％、70％、80％、90％或更多。听力能力的恢复可以通过本领域技术人员公知的方法测量，包括但不限于音叉检查法、骨导检查法、纯音听力图检查、ABR(听觉脑干反应)测量、DPOAE(畸变产物耳声发射)测量、TEOAE(瞬态诱发性耳声发射)测量、噪声下言语测试、单词理解试验等。
在一个实施方案中，本发明的方法在于将本发明的司琼化合物给药，这意味着本发明的司琼化合物为给药至受试者用于治疗听力损失的唯一一种治疗化合物。
在另一实施方案中，可将司琼化合物与另一种用于治疗听力损失的治疗化合物结合给药，所述治疗化合物包括但不限于硫代硫酸钠、血管扩张剂、镁、乙酰基-L-肉碱(ALCAR)、正乙酰基半胱氨酸(n-Avetyl-Cysteine(NAC))、依布硒啉(ebselen)、D-蛋氨酸、抗氧化剂和ROS清除剂、银杏萃取物(gingko biloba)、谷氨酸受体拮抗剂、JNK激酶抑制剂、α硫辛酸(alpha lipoic acid)、前列腺素激动剂、类固醇、维生素E、A和/或C等。在一个实施方案中，将司琼化合物和另外的治疗化合物同时或相继给药。
本发明还涉及改善需要其的受试者的听力的方法，其中所述方法包括或在于将司琼类钙调神经磷酸酶抑制剂施用给受试者。优选地，将治疗有效量的司琼类钙调神经磷酸酶抑制剂施用给受试者。
在一个实施方案中，受试者受到听力损失的影响，优选地诊断有听力损失，所述听力损失优选为感觉神经性听力损失，更优选噪声诱发的感觉神经性听力损失或年龄相关性感觉神经性听力损失。
在一个实施方案中，听力能力的改善可对应于降低的ABR阈值和/或增加的DPOAE幅值。
本发明还涉及减少需要其的受试者中耳蜗外毛细胞的损失的方法，其中所述方法包括将司琼类钙调神经磷酸酶抑制剂施用给受试者。优选地，将治疗有效量的司琼类钙调神经磷酸酶抑制剂施用给受试者。
在一个实施方案中，外毛细胞的损失可能是由声创伤引起的，所述声创伤例如为大的噪声暴露、衰老、疾病(包括但不限于高血压和糖尿病)、耳毒性药物、头部创伤、肿瘤、爆炸暴露、自身免疫性内耳疾病、自发性原因、病毒感染或细菌感染。
附图说明
图1为示出司琼化合物施用在4DIV之后对钙调神经磷酸酶活性的效果的一组柱状图。(A)昂丹司琼，(B)格拉司琼，(C)托烷司琼，(D)雷莫司琼和(E)阿扎司琼。*表示p≤0.05。
图2为示出对于6个治疗组在基线处(A)、在声创伤诱导后24小时(B)和在声创伤之后14天(C)记录的听觉脑干反应(ABR)阈值的一组柱状图。
图3为示出对于6个治疗组在基线处(A)、在声创伤诱导后24小时(B)和在声创伤之后14天(C)确定的畸变产物耳声发射(DPOAE)幅值的一组柱状图。
图4为示出对于所有治疗组从基线到D14的ABR阈移的柱状图。
图5为示出对于所有治疗组从声创伤之后24h到D14的ABR阈值恢复的柱状图。
图6为示出对于所有治疗组从基线到D14的DPOAE幅值损失的柱状图。
图7为示出对于所有治疗组从声创伤之后24h到D14的DPOAE幅值恢复的柱状图。
图8为示出对于经安慰剂、格拉司琼、他克莫司或阿扎司琼处理的组，在声创伤之后D14固定的耳蜗中的平均外毛细胞损失作为归一化距顶部距离的函数的图。
实施例
本发明通过以下实施例进一步示例说明。
实施例1：通过司琼化合物进行的钙调神经磷酸酶活性的体外抑制
细胞培养
将小脑颗粒细胞从7日龄Wistar大鼠仔鼠的小脑中按照所描述的离解出来(Kramer等人，2003，Mol Cell Neurosci 23:325-330)。简要地说，将小脑移出，用HBSS-BSA冲洗，切碎，用0.025％胰蛋白酶消化并在37℃孵育15分钟。为了停止消化，添加包含10％胎牛血清的DMEM；然后通过用移液管吸上吸下经沉淀的组织获得单细胞悬浮液。在离心之后，将细胞在比尔克尔室(Burker chamber)中使用台盼蓝不相容试验计数。该方法基于活细胞由于其完整的细胞膜而排斥台盼蓝的能力从而使得它们保持未染色，而无活性细胞吸收染料。将3.2×105/cm2个细胞接种于经聚-L-赖氨酸涂布的聚苯乙烯12-孔组织培养板(CELLSTAR)上在用10％胎牛血清、100μg/ml丙酮酸盐和100μg/ml庆大霉素(gentamicin)补充的DMEMHepes改良培养基(modification)中。在24h之后，添加10μM阿糖胞苷(cytosinearabinofuranoside)以抑制非神经元细胞的生长。所有药物介入均在此时于包含25mM KCl(K25)的培养基中开始，这会造成颗粒细胞的去极化和因此活化的基因表达机构。此外，颗粒神经元的存活力在这种环境中较高并且因此提供维持细胞几天的可能性。实际上，在用于CGN培养的培养基中需要25mM KCl以维持合适的钙调神经磷酸酶活性以及细胞成熟和去极化(Kramer等人，2003，Mol Cell Neurosci 23:325-330；Vallano等人，2006，Neuropharmacology 50:651-660)。
培养物体外(DIV)接受简单介质(K25对照组)或者包含10nM、100nM或1000nM浓度的HCl盐形式的司琼化合物(Tocris Bioscience,Bristol,UK)的介质4天。
钙调神经磷酸酶活性测试
通过使用比色分析检测试剂盒基于在孔雀石绿、钼酸盐和所释放的游离磷酸盐之间形成的绿色络合物的定量在CGN中评价磷酸酶钙调神经磷酸酶活性。将CGN通过刮去从板上分离，用冰冷的Tris缓冲盐溶液(TBS)冲洗并计数。将约1千万个细胞在1ml所提供的裂解缓冲液中裂解并以150,000×g在4℃下离心45分钟，将上清液在-70℃下储存直到分析。在钙调神经磷酸酶活性测试之前，将游离的磷酸盐和核苷酸通过凝胶过滤从细胞提取物中除去。为了确保磷酸盐的完全去除，加入孔雀石绿试剂，其在磷酸盐的存在下会变成绿色。将特异性的钙调神经磷酸酶底物添加到不含磷酸盐的细胞提取物，并且在合适的孵育期之后，施加孔雀石绿试剂。用分光光度计测量来自反应的快速绿色形成。所形成的颜色与试样的钙调神经磷酸酶磷酸酶活性成正比。将在620nm读取的吸收度值换算为相对于K25对照处理(100％)的钙调神经磷酸酶活性百分比。对于每一单个处理，评价五个独立的培养物并且每个试样进行三个重复。
统计
统计分析通过使用单因素方差分析(One-way ANOVA)、然后使用用于多重比较的图基事后试验(Tukey post-hoc test)而进行。结果作为平均值±SD给出，并且小于或等于0.05的p值被认为是显著的。
结果
如图1中所示，昂丹司琼HCl、托烷司琼HCl、雷莫司琼HCl和阿扎司琼HCl均显著抑制钙调神经磷酸酶活性，而格拉司琼HCl不具有效果。昂丹司琼HCl和托烷司琼HCl的钙调神经磷酸酶抑制从10-1000nM是显著的，雷莫司琼HCl的钙调神经磷酸酶抑制在100和1000nM时是显著的；而阿扎司琼HCl的钙调神经磷酸酶抑制效果仅在1000nM时由于该特定测定运行的对照条件和试验条件的变异性增加而达到显著。随着托烷司琼HCl、雷莫司琼HCl和阿扎司琼HCl的浓度增加，钙调神经磷酸酶抑制不同程度地提高；而随着昂丹司琼HCl浓度提高，钙调神经磷酸酶抑制相反地降低。这表明通过司琼类化合物进行的钙调神经磷酸酶抑制为化合物特异性的，并非类效果(class effect)。
实施例2:通过司琼化合物进行的声创伤所致的听力损失的体内治疗
动物
所有试验均通过使用7周龄Wistar大鼠(CERJ，Le Genest，France)根据法国农业部条例(French Ministry of Agriculture regulations)和欧洲共同体理事会指令(European Community Council Directive)第86/609/EEC,OJL 358号进行。将大鼠用标准饮食随意饲养并维持12h光暗周期。
测听
通过使用RZ6听觉工作站(Tucker-Davis Technologies,Alachua,FL,USA)用经90mg/kg氯胺酮(ketamine)和10mg/kg甲苯噻嗪(xylazine)深度麻醉的动物记录听觉脑干反应(ABR)和畸变产物耳声发射(DPOAE)，将所述动物在整个试验期间置于位于声音衰减室(Med Associates Inc.,St.Albans,VT,USA)内部的35℃循环加热垫上。
为了ABR记录，将三个不锈钢针电极皮下置于每只动物的头顶上、右乳突、右后腿。将8、16和24kHz频率的短音(以21/s速率持续5毫秒)通过使用经校准的MF-1扬声器在闭域配置(closed-field configuration(Tucker-Davis Technologies,Alachua,FL,USA))中以衰减强度传递给右耳直到不能记录到可重现的反应。在接近ABR阈值时，以5dB阶梯将对1000听觉刺激的反应平均化。将反应以3kHz低通滤波。
通过使用ER10B+低噪声DPOAE扩音器(Etymotic Research,Inc.,Elk GroveVillage,IL,USA)用由两个经校准的MF-1扬声器传递的听觉刺激在闭域配置(Tucker-Davis Technologies,Alachua,FL,USA)中记录DPOAE。将DPOAE以固定的刺激水平(L1＝L2＝70dB SPL)进行记录，其中f2/f1比为1.2。在4、8、16、24和32kHz时记录反应。
声创伤
将动物以4只大鼠一组暴露于121dB倍频带噪声(8至16kHz)2h，将其置于定制圆形罐笼的单独隔室中，所述定制圆形罐笼置于以3转/分钟旋转的30cm直径平台(AqilaInnovation,Valbonne,France)上。将RZ6SigGen软件产生的经校准的倍频带噪声通过Crown D-75放大器(CrownAudio,Elkhart,IN,USA)以桥模式进一步放大，并通过4个BeymaCP16压缩高频扬声器(Acustica Beyma S.L.,Moncada,Valencia,Spain)传递，所述高频扬声器位于正在旋转的平台上方39cm处，且各自距平台中心10cm。
药物治疗
将动物通过每日腹膜内注射达14天进行治疗，治疗在声创伤诱导之后立即开始且随后每24小时重复。将司琼化合物格拉司琼HCl、昂丹司琼HCl、托烷司琼HCl和阿扎司琼HCl(Tocris Bioscience,Bristol,UK)溶解于盐水溶液(1.6mL/kg)中而递送，而将他克莫司(Selleck Chemicals,Houston,TX,USA)溶解在由10％乙醇-100％/10％Kolliphor EL/1％吐温80/79％盐水(1.0mL/kg)构成的溶液中。经安慰剂处理的动物按照相同的处理日程表接受1.6mL/kg盐水的注射。
组织学
在第14日测听之后，将动物用戊巴比妥(100mg/kg)的腹膜内注射进行深度麻醉。将耳蜗移出，用pH 7.4的4％多聚甲醛固定，用pH 7.4的10％EDTA脱钙，然后用肌球蛋白VIIa 1/1000染色。借助于Zeiss AxioImager Z1/Apotome(Zeiss,France)观察内毛细胞和外毛细胞(IHC和OHC)，并对所述毛细胞在从顶部到基部的0.20mm长感觉上皮段中计数以获得耳蜗图。随后将每组OHC的平均损失作为距顶部的归一化距离的函数、以总长度的2.5％的箱(bin)(使用各组织学试样的总长度)计算。可以可靠地获得距顶部最高达90％总距离(对应于大鼠中最高自0kHz至约50kHz的音频定位区，Viberg&Canlon 2004)的细胞计数，而最后10％由于在解剖期间遭受的损害而变异性很大。
统计
统计分析通过使用双因素方差分析(two-way ANOVA)(测听数据：频率和治疗组。耳蜗图：距顶部的归一化的距离和处理组)、然后使用用于多重比较的Holm-Sidak事后检验而进行。结果作为平均值±SEM给出，并且小于或等于0.05的p值被认为是显著的。
结果
将三种钙调神经磷酸酶抑制司琼化合物(阿扎司琼HCl，4.22mg/kg，昂丹司琼HCl，4mg/kg和托烷司琼HCl，3.5mg/kg)和一种不具有钙调神经磷酸酶抑制效果的司琼化合物(格拉司琼HCl，3.8mg/kg)在等摩尔剂量减少在声创伤之后听力损失的能力与参比钙调神经磷酸酶抑制剂(他克莫司，1.5mg/kg)的效果在随机化条件和安慰剂对照条件下进行比较。在诱发声创伤之前三天对每只动物进行基线测听(ABR和DPOAE测量)。随后，在声创伤之后24h和14天重复听力测量。
图2&3示例了所有治疗组在基线、声创伤之后24h和14天确定的听力测量(ABR阈值和DPOAE幅值)。对于超过90dB的ABR阈值，将最大值归为95dB。在基线测听之后，伴随有在所有频率的严重DPOAE幅值损失的所有组中均见到强的正ABR阈移(高达约70dB)，这表示强降低的听觉信号传输和降低的外毛细胞放大功能。在声创伤之后第14天，在治疗组之间有差别地跨频率地改善听功能：ABR阈值改善了～7-33dB并且DPOAE幅值改善了～0-17dB。与经安慰剂处理的动物相比，经阿扎司琼HCl处理的组有倾向性地(tendentially)跨所有频率均示出较好的听力结果，并且经他克莫司和昂丹司琼HCl处理的组在一些频率示出改善，而经格拉司琼HCl或托烷司琼HCl处理的组有倾向性地具有比安慰剂组更差的ABR阈值和DPOAE幅值。注意到，在11只经他克莫司处理的动物中，5只在处理开始和研究结束之间死亡(仅6只动物完成了该研究)，而对于5个其它的组合起来而言30只动物中仅2只动物损失(由于麻醉后并发症)。这进一步印证了在用经典钙调神经磷酸酶抑制剂进行重复处理之后不良反应的可能性。
为了定量并比较各组之间处理效果的不同，同时考虑各个基线和创伤变异性，确定所有处理组的D14相对于基线的听力损失(ABR阈移&DPOAE幅值损失)，以及24h到D14时的听力的功能恢复(ABR阈移&DPOAE幅值损失)。
经阿扎司琼HCl处理的组与安慰剂相比既在第14天时具有显著较低的ABR阈移(图4，p＝0.003)又具有从24h到第14天的较好的ABR阈值恢复(图5，p<0.001)，而经昂丹司琼HCl处理的组与安慰剂相比具有第14天时较低的ABR阈移(图4)(未达到显著)。经格拉司琼HCl和托烷司琼HCl处理的组示出强烈趋于较高ABR阈移(图4)和降低的阈值恢复。用特定的钙调神经磷酸酶抑制剂他克莫司进行的处理对ABR阈值测量不具有主要效果。
与经安慰剂处理的组相比，阿扎司琼HCl处理导致显著降低的从基线到第14天的DPOAE幅值损失(p<0.001)(图6)以及显著改善的从创伤后24h到第14天的DPOAE幅值恢复(p<0.001)(图7)，这表明减少的耳蜗中外毛细胞的损失。尽管在经昂丹司琼HCl和他克莫司处理的组中在一些频率处存在减少的DPOAE幅值损失和改善的恢复的趋势，但是这没有达到统计学显著性。在格拉司琼HCl或托烷司琼HCl处理之后均没有增加的DPOAE幅值损失以及减小的恢复的趋势。
为了进一步支持由功能性测听数据得到的结论，四个处理组中外毛细胞的损失通过从在第14天测听之后固定的耳蜗的组织学制剂构建耳蜗毛细胞图来确定。
与在阿扎司琼HCl处理之后显著减少的DPOAE幅值的损失一致，该组与安慰剂相比还显示出显著较低的外毛细胞(OHC，DPOAE信号的来源)平均损失(图8)(p<0.05)。经格拉司琼HCl处理的组和经他克莫司处理的组均未与安慰剂显著不同。
总而言之，数据证实了，在噪声诱发的听力损失的功能性测量和组织学测量上，钙调神经磷酸酶抑制司琼类成员阿扎司琼具有显著且强的治疗效果，以及昂丹司琼表现出类似的趋势。
实际上，与安慰剂处理相比，由阿扎司琼处理导致的ABR阈移降低了～35-60％(对于昂丹司琼处理，降低了～10-30％)，DPOAE幅值损失降低了～60％(对于昂丹司琼处理，降低了～10-30％)，平均外毛细胞损失降低了～50-75％。
相反，格拉司琼(不具有钙调神经磷酸酶抑制效果的司琼化合物)和托烷司琼对ABR阈移具有负面效果(与安慰剂相比，在第14天高～17-40％的阈移)，趋于更差的DPOAE幅值和OHC损失。
用特定的钙调神经磷酸酶抑制剂他克莫司进行的处理示出具有在一些频率改善DPOAE幅值损失的趋势，但在该现实的听力损失(最高70dB的初始严重阈移)和处理(仅在声过度暴露后开始的处理)范例中的ABR阈移没有效果。这与用特定钙调神经磷酸酶抑制剂通过使用轻度听力损失范例(～10dB初始ABR阈移)、声创伤之前开始处理或者使用二者的之前公开的结果(Uemaetomari等人，2005，Hearing Res 209:86-90；Bas等人，2009，ActaOto-Laryngologica 129:385-389)相反。
综上所述，这些数据表明用钙调神经磷酸酶抑制司琼类成员阿扎司琼进行的处理在严重感觉神经性听力损失模式中具有显著的保护性效果(甚至表现优于特定的钙调神经磷酸酶抑制剂他克莫司)，昂丹司琼具有类似的趋势，而缺乏抑制钙调神经磷酸酶的能力的司琼类成员格拉司琼在听力结果不具有类似趋势或者甚至具有有害效果。这些数据支持钙调神经磷酸酶抑制司琼类成员——特别是阿扎司琼和昂丹司琼——在感觉神经性听力损失的治疗中的用途。根据典型的临床听力学标准(Furuhashi等人，2002,Clin Otolaryngol27:458–463)，经阿扎司琼处理的组所确定的显著ABR阈值改善对应于与安慰剂组的仅“轻微改善”相比的“完全恢复的显著改善”。类似地，最近的临床研究数据已表明DPOAE反应的早期维护或改善(阿扎司琼处理的显著效果)对于患自发性的突发性感觉神经性听力损失的患者中听力能力的显著长期改善而言是可高度预测的(Shupak等人，2014，OtolNeurotol 35(10)：1691-1697)。

Claims (12)

1.司琼类钙调神经磷酸酶抑制剂在制备用于在需要的受试者中治疗感觉神经性听力损失的药物中的用途，其中所述感觉神经性听力损失为噪声诱发的感觉神经性听力损失、年龄所致感觉神经性听力损失或耳毒性药物诱导的感觉神经性听力损失，并且，其中所述司琼类钙调神经磷酸酶抑制剂选自由阿扎司琼、昂丹司琼及其药学上可接受盐组成的组。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述司琼类钙调神经磷酸酶抑制剂为阿扎司琼或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述感觉神经性听力损失为在至少三个连续频率上至少20dB的听力下降。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述感觉神经性听力损失为全聋。
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述感觉神经性听力损失为单侧的或双侧的。
6.根据权利要求1所述的用途，其中所述感觉神经性听力损失为突发性感觉神经性听力损失。
7.根据权利要求1所述的用途，其中所述感觉神经性听力损失为噪声诱发的感觉神经性听力损失。
8.根据权利要求1所述的用途，其中所述感觉神经性受试者患有听力损失不到7天。
9.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物是被全身给药或局部给药。
10.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物是被鼓室内注射。
11.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物是被一天给药1至3次。
12.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物是被给药达至少30天。
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