CN107843574A - 中药配方颗粒混合过程终点在线监控方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种中药配方颗粒混合过程终点在线监控方法，该方法包括样本采集和预处理步骤、自适应建模步骤和混合终点判断步骤。本发明的方法采用批内自适应建模方法，避免了固定校正模型的定期重新校准；在均匀度分析过程中，自动设置监控限，避免人为干预并提高判断准确性；同时可较好地消除混合过程中近红外光谱的噪音，提高监控过程的稳健性。
Description
技术领域
本发明涉及一种在中药配方颗粒生产工艺中的混合过程终点的在线监控方法。
背景技术
中药配方颗粒混合过程是指将中药提取液经浓缩干燥处理后的提取物粉末与适量调节当量用的辅料(例如糊精等)混合均匀的过程，是中药配方颗粒生产的关键环节之一。粉末混合的均匀度不仅影响配方颗粒的外观，而且更影响配方颗粒内在质量的均一性和稳定性，进而影响产品疗效的发挥。目前，中药配方颗粒混合过程具有如下特点：(1)中药配方颗粒种类众多，不同的中药种类与辅料混合时的重量配比、装量各不相同；(2)即便是同种中药，受原药材饮片质量波动以及生产操作的影响，不同批次的同种中药提取物粉末的收率也存在变化，其与辅料的混合配比、装量亦不相同；(3)生产现场通常具备多种规格的混合罐体设备，以应对混合对象的差异。
传统的混合过程监测是通过停机取样、离线分析测试的方法来计算混合均匀度，这种方法需要较长的检测时间和较高的检测费用，易破坏粉末床状态，且不能实时有效的反映混合过程的动态变化并及时反馈至生产过程。2004年9月，美国食品药品监督管理局(FDA)颁布了《过程分析技术工业指南》，鼓励制药工业采用新的过程分析工具，增强对工艺过程的理解和控制，并保证持续生产出质量满足要求的药品。在《过程分析技术指南》的推动和影响下，近红外光谱技术、热传感技术、傅里叶变换拉曼光谱、声发射等在线分析技术被应用于混合过程监控。其中，近红外光谱技术由于具有无损、快速、准确、信息量丰富的特点，在制药混合过程中应用广泛。
近红外光谱技术应用于中药粉末混合过程监控需结合化学计量学方法对过程数据进行解析，可分为无校正模型和有校正模型两类。
无校正模型主要依据近红外光谱的谱间差异判断混合均匀性，如大多数混合过程在线监控软件中集成的移动块标准偏差(Moving block standard deviation，MBSD)法等。该类方法易受噪音光谱或奇异样本的影响，终点判断缺乏稳健性，甚至可能导致误判。
有校正模型方法是通过建立定量或定性校正模型对混合过程进行监控。例如，中国专利申请201510319170.0公开了一种黄芪配方颗粒混合过程在线质量控制方法，该方法采用了对中药粉末所含指标性成分进行定量分析的偏最小二乘模型；中国专利申请201510473946.4公开了一种正天丸混合过程终点测定方法，该方法以混合均匀样本为对照建立的主成分分析马氏距离判别模型。中国专利申请200710077549.0公开了一种在线监控药物生产混合过程的方法及系统，该方法以不同混合状态样本为参考建立的马尔可夫链判别模型。该类方法需要以标准样品或参考样品作为对照，并根据混合对象和混合操作的变化，定期对校正模型进行更新或维护，以满足模型长期适用性，操作十分不便。
因此，需要一种广泛适用于各种中药配方颗粒的混合过程、操作方便的在线监控混合过程终点的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种中药配方颗粒的混合终点的在线监控方法，该方法广泛适用于中药配方颗粒的众多种类、不同辅料的重量配比的混合条件，能够实现在线实时判断混合过程的终点，保证物料混合均匀。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
本发明提供一种中药配方颗粒混合过程终点在线监控方法，包括如下步骤：
S1：将中药提取物粉末与辅料在混合设备中进行混合，实时在线采集混合过程中的样本的近红外光谱数据，以获得原始近红外光谱数据，将原始近红外光谱数据采用化学计量学方法进行实时预处理，得到预处理后的近红外光谱数据；
S2：在所述的预处理后的近红外光谱数据上建立两个同时移动的矩阵，针对其中一个矩阵建立主成分分析模型，并建立控制限；对另一个矩阵进行监控，并统计所述另一个矩阵中超出所述控制限的样本数量；
S3：在迟滞时间内，将所述另一个矩阵中超出所述控制限的样本数量为零时的状态作为中药配方颗粒混合过程的终点；其中，所述的迟滞时间为步骤S2中所述的两个同时移动的矩阵的任一个的样本采集周期的1～10倍。
本发明中，优选地，在步骤S1中，所述化学计量学方法选自多元散射校正、标准正则变换、求导或均值标准化中的至少一种。
本发明中，优选地，在步骤S1中，采集中药配方颗粒混合过程中的样本的近红外光谱数据的波数范围为7500cm-1～5500cm-1。
本发明中，优选地，在步骤S1中，每个样本的扫描次数为8～32次，所述原始近红外光谱数据为多次扫描得到的近红外光谱数据进行均值处理后得到的近红外光谱数据。
本发明中，优选地，在步骤S1中，所述混合设备的转速为5r/min～30r/min。
本发明中，优选地，在步骤S3中，所述迟滞时间为步骤S2中所述的两个同时移动的矩阵的任一个的样本采集周期的2～7倍。
本发明中，优选地，步骤S1包括如下具体步骤：
S101：在h时刻，将采集并存储的所有样本的近红外光谱数据组合成矩阵G作为所述的原始近红外光谱数据，所述矩阵G的大小为m×n，m为矩阵G中样本的个数，n为光谱变量数；
S102：采用化学计量学方法对矩阵G进行预处理，得到矩阵X作为所述的预处理后的近红外光谱数据，所述矩阵X的大小为m×n，其中m为矩阵X中样本的个数，n为光谱变量数；
S103：在h+z时刻，重复步骤S101和S102；其中，z为自然数。
本发明中，优选地，S2步骤包括如下具体步骤：
S201：在所述矩阵X上建立两个同时移动的矩阵，分别为矩阵A和矩阵B，二者间隔int个样本；矩阵A的大小为w1×n，矩阵B的大小为w2×n，其中，w1为矩阵A中样本的个数，w2为矩阵B中样本的个数，n为光谱变量数，int≥0，且m≥(w1+w2+int)；
S202：对矩阵B建立主成分分析模型：
B＝TPT+E (1)
式(1)中，矩阵T为得分矩阵，矩阵P为载荷矩阵，矩阵E为残差矩阵；其中，矩阵T的大小为w2×k，矩阵P的大小为n×k，矩阵E的大小为w2×n，k表示主成分数；
在所述主成分分析模型基础上建立控制限Dcrit：
式(2)中，为在自由度k和(w2-k)下的F分布临界值，α为检验水平；
S203：将矩阵A中的样本的近红外光谱数据按照载荷矩阵P的方向投影在矩阵B内，并计算矩阵A的得分矩阵Tnew：
Tnew＝ΑP (3)
式(3)中，Tnew的大小为w1×k；
S204：分别计算矩阵A中每一个样本的di值(i～1,2,…,w1)，所述的di值可通过式(4)或式(5)进行计算：
di＝tiΛ-1ti T (4)
式(4)中，向量ti表示矩阵Tnew中样本i的得分向量，Λ为由前k个主成分所对应的特征值组成的对角矩阵，其中，ti的大小为1×k，Λ的大小为k×k；
di＝(ti-mu)S-1(ti-mu)T (5)
式(5)中，mu为矩阵B的均值向量，S为矩阵B的协方差矩阵；
将所述di值和控制限Dcrit进行比较，并统计矩阵A中超过控制限Dcrit的样本个数。
本发明中，优选地，在步骤S3中，所述迟滞时间为矩阵A或矩阵B中样本的采集周期的1～10倍；在所述迟滞时间内，矩阵A中超过控制限Dcrit的样本个数为零的状态作为中药配方颗粒混合过程的终点。
本发明中，优选地，所述实时在线采集中药配方颗粒混合过程中的样本的近红外光谱数据通过如下方式来实施：在所述混合设备的旋转运行中，通过重力传感器自动检测所述混合设备的旋转角度，当该旋转角度为120°～240°时，触发近红外光谱仪采集中药配方颗粒混合过程中的样本的近红外光谱数据。
与现有技术相比，本发明采用批内自适应建模方法，避免了固定校正模型的定期重新校准，有利于中药配方颗粒种类多、与辅料配比变化的混合操作；在均匀度分析过程中，自动设置监控限，避免人为干预并提高判断准确性。此外，本发明由于集成了动态光谱预处理和主成分分析等算法，可较好地消除混合过程中近红外光谱的噪音，提高监控过程的稳健性。
附图说明
图1A为实施例1中陈皮配方颗粒混合100秒时的所有样本的原始近红外光谱图。
图1B为图1A经过标准正则变换预处理后的近红外光谱图。
图1C为实施例1中陈皮配方颗粒混合1000秒时的所有样本的原始近红外光谱图。
图1D为图1C经过标准正则变换预处理后的近红外光谱图。
图2为实施例1中陈皮配方颗粒混合过程终点在线监控示意图；
图3为实施例1和实施例2中设置的离线取样位点示意图；
图4A为实施例2中麸炒枳实配方颗粒混合20秒时的所有样本的原始近红外光谱图。
图4B为图4A经过标准正则变换预处理后的近红外光谱图。
图4C为实施例2中麸炒枳实配方颗粒混合100秒时的所有样本的原始近红外光谱图。
图4D为图4C经过标准正则变换预处理后的近红外光谱图。
图5为实施例2中麸炒枳实配方颗粒混合过程终点在线监控示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。
本发明中，所述中药配方颗粒的混合过程是指将中药提取液经浓缩干燥处理后的中药提取物粉末(如中药浸膏粉)与适量调节当量用的辅料混合均匀的过程。所述中药提取物粉末与辅料混合均匀后用以制备中药配方颗粒。
本发明中药配方颗粒混合过程终点在线监控方法包括样本采集和预处理步骤、自适应建模步骤和混合终点判断步骤。
＜S1样本采集和预处理步骤＞
本发明的步骤S1为样本采集和预处理步骤。在样本采集步骤中，将中药提取物粉末与辅料在混合设备中进行混合，实时在线采集混合过程中的样本的近红外光谱数据，以获得原始近红外光谱数据。
本发明中，可以采用在线近红外光谱仪实时采集混合过程中的样本的近红外光谱数据，并将所述近红外光谱数据传输至电脑终端。优选地，所述在线近红外光谱仪的采样装置安装于混合设备内部。更优选地，所述在线红外光谱仪上设有重力传感单元，用于自动检测混合设备的旋转角度，当所述混合设备旋转至一定角度时，触发在线红外光谱仪对所述样本进行近红外光谱数据的采集。优选地，所述混合设备旋转的角度为120°～240°，更优选为160°～200°。因此，随着混合过程的进行，在线红外光谱仪间隔一定的时间在线采集样本的近红外光谱数据，该间隔时间取决于所述混合设备的转速。本发明中，优选地，在采集样本的近红外光谱数据时，波数范围设定在7500cm-1～5500cm-1内，更优选为7100cm-1～5500cm-1内。每个样本的扫描次数设置为8～32次，更优选为8～16次；所述混合设备的转速为5r/min～30r/min，更优选为8r/min～20r/min。每个样本进行多次扫描，对多次扫描得到的近红外光谱数据进行均值处理，作为每个样本的原始近红外光谱，以备后续的数据处理使用。本发明的方法可适用于各种规格的混合设备，例如20L～3000L的混合设备。通过上述样本采集步骤，可以持续得到混合过程中的样本的原始近红外光谱数据。
在预处理步骤中，对上述样本采集步骤得到的样本的原始近红外光谱数据进行预处理。将所述的原始近红外光谱数据进行实时预处理，在线得到预处理后的近红外光谱数据。本发明中，所述预处理方法为化学计量学方法。优选地，所述化学计量学方法包括但不限于多元散射校正、标准正则变换、求导、均值标准化中的至少一种。根据本发明的一个实施方式，所述化学计量学方法为上述方法中的两种的组合。根据本发明的另一个实施方式，所述化学计量学方法为标准正则变换。
本发明中，优选地，步骤S1包括如下具体步骤：
S101：在h时刻，将采集并存储的所有样本的近红外光谱数据组合成矩阵G作为所述的原始近红外光谱数据，所述矩阵G的大小为m×n，m为矩阵G中样本的个数，n为光谱变量数；
S102：采用化学计量学方法对矩阵G进行预处理，得到矩阵X作为所述的预处理后的近红外光谱数据，所述矩阵X的大小为m×n，其中m为矩阵X中样本的个数，n为光谱变量数；
S103：在h+z时刻，重复步骤S101和S102；其中，z为自然数。z可以1、2、3……
本发明中，所述步骤S1为混合过程中在线动态进行。
＜S2自适应建模步骤＞
本发明的步骤S2为自适应建模步骤：在所述的预处理后的近红外光谱数据上建立两个同时移动的矩阵，针对其中一个矩阵建立主成分分析模型，并建立控制限；对另一个矩阵进行监控，并统计所述另一个矩阵中超出所述控制限的样本数量。
本发明中，优选地，所述S2步骤具体包括如下步骤：
S201：在所述矩阵X上建立两个同时移动的矩阵，分别为矩阵A和矩阵B，二者间隔int个样本；矩阵A的大小为w1×n，矩阵B的大小为w2×n，其中，w1为矩阵A中样本的个数，w2为矩阵B中样本的个数，n为光谱变量数，int≥0，且m≥(w1+w2+int)；
S202：对矩阵B建立主成分分析模型：
B＝TPT+E (1)
式(1)中，矩阵T为得分矩阵，矩阵P为载荷矩阵，矩阵E为残差矩阵；其中，矩阵T的大小为w2×k，矩阵P的大小为n×k，矩阵E的大小为w2×n，k表示主成分数；
在所述主成分分析模型基础上建立控制限Dcrit：
式(2)中，为在自由度k和(w2-k)下的F分布临界值，α为检验水平；
S203：将矩阵A中的样本的近红外光谱数据按照载荷矩阵P的方向投影在矩阵B内，并计算矩阵A的得分矩阵Tnew：
Tnew＝ΑP (3)
式(3)中，Tnew的大小为w1×k；
S204：分别计算矩阵A中每一个样本的di值(i～1,2,…,w1)，所述的di值可通过式(4)或式(5)进行计算：
di＝tiΛ-1ti T (4)
式(4)中，向量ti表示矩阵Tnew中样本i的得分向量，Λ为由前k个主成分所对应的特征值组成的对角矩阵，其中，ti的大小为1×k，Λ的大小为k×k；
di＝(ti-mu)S-1(ti-mu)T (5)
式(5)中，mu为矩阵B的均值向量，S为矩阵B的协方差矩阵；
将所述di值和控制限Dcrit进行比较，并统计矩阵A中超过控制限Dcrit的样本个数。
通过采用上述特定的算法，由于其集成了动态光谱预处理和主成分分析等算法，能够十分有效地消除近红外光谱噪音，提高监控的稳健性。
＜S3混合终点判断步骤＞
随着混合过程的进行，将每一时刻生成的超限样本数记录，并显示在监控图中，通过矩阵A中超过控制限Dcrit的样本个数来判断混合的均匀度。在迟滞时间LT内，矩阵A中超过控制限Dcrit的样本个数为零的状态作为中药配方颗粒混合过程的终点，即混合均匀。所述的迟滞时间LT为矩阵A或矩阵B中样本的采集周期的1～10倍，更优选为2～7倍。
以下通过具体实施例验证本发明方法的效果。
以下实施例中采用的仪器与试剂如下：AntarisTMTarget在线近红外分析仪(美国Thermo Nicolet公司)，HTD-350型柱式料斗混合机(武汉恒达昌机械设备有限公司)，Agilent 1260高效液相色谱仪(美国Agilent公司)。陈皮浸膏粉、麸炒枳实浸膏粉和糊精粉末由北京康仁堂药业有限公司提供。橙皮苷对照品(批号：110721-201115)和辛弗林对照品(批号：110727-201107)均购自中国食品药品检定研究院。甲醇(色谱级，美国Fisher公司)，甲醇(分析级，北京化工厂)，屈臣氏纯净水(广州屈臣氏食品饮料有限公司)。
以下实施例中初始条件的设置如下：将AntarisTM Target在线近红外分析仪安装至HTD-350型柱式料斗混合机的混合罐进料口，通过直径为40mm的蓝宝石视窗采集近红外光谱，吸光度数据格式为Log(1/R)，光谱扫描范围：7100～5500cm-1；扫描次数：8次；分辨率4cm-1，增益625，以仪器内部黄金基准为背景。在线近红外分析仪随混合罐转动，转速为14r/min。设置在线近红外分析仪随混合罐转动至角度为160°时，在线近红外分析仪被触发采集近红外光谱，通过无线传输设备传输至电脑，并由RESULT软件(Thermo Nicolet公司，USA)接收存储。
实施例1-陈皮配方颗粒混合过程的在线监控
1.混合物料
先后将17.00kgKg陈皮浸膏粉和3.68kg糊精，置于混合机料斗中，填料系数为65％。
2.混合过程光谱采集及预处理
混合机料斗每旋转一周，即采集并经均值处理得到一条原始近红外光谱，并由RESULT软件将数据保存至指定文件夹。采用Matlab软件，以4秒时间间隔对该文件夹中的数据进行实时读取，每读取一条新的光谱样本数据后，即对当前的原始近红外采用标准正则变换的方法进行预处理，得到该样本预处理后的近红外光谱。具体步骤如下：
S101：在h时刻，将采集并存储的所有样本的近红外光谱数据组合成矩阵G作为所述的原始近红外光谱数据，所述矩阵G的大小为m×n，m为矩阵G中样本的个数，n为光谱变量数；
S102：采用化学计量学方法对矩阵G进行预处理，得到矩阵X作为所述的预处理后的近红外光谱数据，所述矩阵X的大小为m×n，其中m为矩阵X中样本的个数，n为光谱变量数；
S103：在h+1时刻，重复步骤S101和S102。
以混合分别进行至100s和1000s为例，图1A和1C为原始近红外光谱，图1B和1D为经过标准正则变换预处理后的近红外光谱。
3.混合终点在线监控
S201：在线监控过程中，在矩阵X上建立两个同时移动的矩阵，分别为矩阵A和矩阵B，二者间隔int个样本；矩阵A的大小为w1×n，矩阵B的大小为w2×n，其中，w1＝w2＝10，int＝0；
S202：对矩阵B建立主成分分析模型：
B＝TPT+E (1)
其中，矩阵T的大小为w2×k，矩阵P的大小为n×k，矩阵E的大小为w2×n，k＝2；在所述主成分分析模型基础上建立控制限Dcrit：
式(2)中，设定Dcrit控制限计算公式中F值检验水平α为0.05，则混合过程Dcrit值为10.0413；
S203：将矩阵A中的样本的近红外光谱数据按照载荷矩阵P的方向投影在矩阵B内，并计算矩阵A的得分矩阵Tnew：
Tnew＝ΑP (3)
式(3)中，Tnew的大小为w1×k；
S204：分别计算矩阵A中每一个样本的di值(i～1,2,…,w1)，所述的di值可通过式(4)计算：
di＝tiΛ-1ti T (4)
式(4)中，ti的大小为1×k，Λ的大小为k×k；
将所述di值和控制限Dcrit进行比较，并统计矩阵A中超过控制限Dcrit的样本个数。
设置混合终点判定的迟滞时间LT为300s，混合过程中记录的超限样本数目趋势图见图2。如图2所示陈皮浸膏粉和糊精在约890s～1190s时间区间内超限样本数保持为0，表明混合达到均匀。
4.混合终点的验证
在1190s处停机取样，对样品中橙皮苷的含量进行HPLC分析，以验证近红外光谱在线分析的准确性。混合罐的6个预设取样位点见图3，每个取样位点重复取样3次，测定18份样品中橙皮苷的含量(mg/g)。
橙皮苷的含量测定方法如下：
(1)对照品溶液制备：精密称取橙皮苷对照品5.30mg加甲醇超声溶解并定容至50mL量瓶中，制成浓度为0.106mg·mL-1的橙皮苷对照品溶液。
(2)供试品溶液制备：取陈皮配方颗粒混合粉约0.2g，精密称定，加甲醇25mL，超声处理(40HZ，300W)，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液即得。
(3)HPLC测定条件：色谱柱：Agilent ZORBAX SB-C18(250×4.6mm)，检测波长283nm，柱温25℃，流动相为甲醇-醋酸-水(35:4:6)。
测定结果见表1。
表1 陈皮配方颗粒混合均匀度HPLC分析验证结果
注：*符号表示18份样本间的RSD值
从表1可知，6个取样位点橙皮苷含量的RSD＝2.2％<3％，表明本发明建立的近红外光谱在线终点判断准确有效。
实施例2-麸炒枳实配方颗粒混合过程在线监控
1.混合物料
先后将13.00Kg麸炒枳实浸膏粉和0.78Kg糊精，置于混合机料斗中，填料系数为64％。
2.混合过程光谱采集及预处理
混合机料斗每旋转一周，即采集并经均值处理得到一条原始近红外光谱，并由RESULT软件将数据保存至指定文件夹。采用Matlab软件，以4秒时间间隔对该文件夹中的数据进行实时读取，每读取一条新的光谱样本数据后，即对当前的原始近红外采用标准正则变换的方法进行预处理，得到该样本预处理后的近红外光谱。具体步骤如下：
S101：在h时刻，将采集并存储的所有样本的近红外光谱数据组合成矩阵G作为所述的原始近红外光谱数据，所述矩阵G的大小为m×n，m为矩阵G中样本的个数，n为光谱变量数；
S102：采用化学计量学方法对矩阵G进行预处理，得到矩阵X作为所述的预处理后的近红外光谱数据，所述矩阵X的大小为m×n，其中m为矩阵X中样本的个数，n为光谱变量数；
S103：在h+z时刻，重复步骤S101和S102；其中，z为自然数。
以混合分别进行至20s和100s为例，图4A和图4C为原始近红外光谱，图4B和图4D为经标准正则变换预处理后的近红外光谱。
3.混合终点在线监控
S201：在线监控过程中，在矩阵X上建立两个同时移动的矩阵，分别为矩阵A和矩阵B，二者间隔int个样本；矩阵A的大小为w1×n，矩阵B的大小为w2×n，其中，w1＝w2＝10，int＝0；
S202：对矩阵B建立主成分分析模型：
B＝TPT+E (1)
其中，矩阵T的大小为w2×k，矩阵P的大小为n×k，矩阵E的大小为w2×n，k＝2；在所述主成分分析模型基础上建立控制限Dcrit：
式(2)中，设定Dcrit控制限计算公式中F值检验水平α为0.05，则混合过程Dcrit值为10.0413；
S203：将矩阵A中的样本的近红外光谱数据按照载荷矩阵P的方向投影在矩阵B内，并计算矩阵A的得分矩阵Tnew：
Tnew＝ΑP (3)
式(3)中，Tnew的大小为w1×k；
S204：分别计算矩阵A中每一个样本的di值(i～1,2,…,w1)，所述的di值可通过式(4)计算：
di＝tiΛ-1ti T (4)
式(4)中，ti的大小为1×k，Λ的大小为k×k；
将所述di值和控制限Dcrit进行比较，并统计矩阵A中超过控制限Dcrit的样本个数。
设置混合终点判定的迟滞时间LT为300s，混合过程中记录的超限样本数目趋势图见图5，如图所示麸炒枳实浸膏粉和糊精在约85s～385s时间区间内超限样本数保持为0，表明混合达到均匀。
4.混合终点的验证
在385s处停机取样，对样品中辛弗林的含量进行HPLC分析，以验证近红外光谱在线分析的准确性。混合罐的6个预设取样位点见图3，每个取样位点重复取样3次，测定18份样品中辛弗林的含量(mg/g)。
辛弗林的含量测定方法如下：
(1)对照品溶液制备：精密称取辛弗林对照品3.15mg加甲醇超声溶解并定容至100mL量瓶中，制成浓度为0.0315mg·mL-1的对照品溶液。
(2)供试品溶液制备：取麸炒枳实配方颗粒混合粉约1.0g，精密称定，加甲醇50mL，加热回流1.5小时，放冷，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过。精密量取续滤液10mL，蒸干，残渣加水10mL使溶解，摇匀，通过聚酰胺柱(60-90目，2.5g，内径1.5cm，干法装柱)，用水25mL洗脱，收集洗脱液，转移至50mL量瓶中，加水至刻度，摇匀，即得。
(3)HPLC测定条件：色谱柱：Agilent ZORBAX SB-C18(250×4.6mm)，检测波长275nm，柱温25℃，流动相为甲醇-磷酸二氢钾水溶液(50:50)(取磷酸二氢钾0.6g，十二烷基磺酸钠1.0g，冰醋酸1mL，加水溶解并稀释至1000mL)。
测定结果见表2。
表2 麸炒枳实配方颗粒混合均匀度HPLC分析验证结果
注：*符号表示18份样本间的RSD值
从表2可知，6个取样位点辛弗林含量的RSD＝0.83％<3％，表明本发明建立的近红外光谱在线终点判断准确有效。
本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员可以想到的任何变形、改进、替换均落入本发明的范围。
Claims (10)
1.一种中药配方颗粒混合过程终点在线监控方法，包括如下步骤：
S1：将中药提取物粉末与辅料在混合设备中进行混合，实时在线采集混合过程中的样本的近红外光谱数据，以获得原始近红外光谱数据，将原始近红外光谱数据采用化学计量学方法进行实时预处理，得到预处理后的近红外光谱数据；
S2：在所述的预处理后的近红外光谱数据上建立两个同时移动的矩阵，针对其中一个矩阵建立主成分分析模型，并建立控制限；对另一个矩阵进行监控，并统计所述另一个矩阵中超出所述控制限的样本数量；
S3：在迟滞时间内，将所述另一个矩阵中超出所述控制限的样本数量为零时的状态作为中药配方颗粒混合过程的终点；其中，所述的迟滞时间为步骤S2中所述的两个同时移动的矩阵的任一个的样本采集周期的1～10倍。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤S1中，所述化学计量学方法选自多元散射校正、标准正则变换、求导或均值标准化中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤S1中，采集中药配方颗粒混合过程中的样本的近红外光谱数据的波数范围为7500cm-1～5500cm-1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤S1中，每个样本的扫描次数为8～32次，所述原始近红外光谱数据为多次扫描得到的近红外光谱数据进行均值处理后得到的近红外光谱数据。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤S1中，所述混合设备的转速为5r/min～30r/min。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤S3中，所述迟滞时间为步骤S2中所述的两个同时移动的矩阵的任一个的样本采集周期的2～7倍。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤S1包括如下具体步骤：
S101：在h时刻，将采集并存储的所有样本的近红外光谱数据组合成矩阵G作为所述的原始近红外光谱数据，所述矩阵G的大小为m×n，m为矩阵G中样本的个数，n为光谱变量数；
S102：采用化学计量学方法对矩阵G进行预处理，得到矩阵X作为所述的预处理后的近红外光谱数据，所述矩阵X的大小为m×n，其中m为矩阵X中样本的个数，n为光谱变量数；
S103：在h+z时刻，重复步骤S101和S102；其中，z为自然数。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤S2包括如下具体步骤：
S201：在所述矩阵X上建立两个同时移动的矩阵，分别为矩阵A和矩阵B，二者间隔int个样本；矩阵A的大小为w1×n，矩阵B的大小为w2×n，其中，w1为矩阵A中样本的个数，w2为矩阵B中样本的个数，n为光谱变量数，int≥0，且m≥(w1+w2+int)；
S202：对矩阵B建立主成分分析模型：
B＝TPT+E (1)
式(1)中，矩阵T为得分矩阵，矩阵P为载荷矩阵，矩阵E为残差矩阵；其中，矩阵T的大小为w2×k，矩阵P的大小为n×k，矩阵E的大小为w2×n，k表示主成分数；
在所述主成分分析模型基础上建立控制限Dcrit：
<mrow>
<msub>
<mi>D</mi>
<mrow>
<mi>c</mi>
<mi>r</mi>
<mi>i</mi>
<mi>t</mi>
</mrow>
</msub>
<mo>=</mo>
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<mi>k</mi>
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<mn>2</mn>
<mn>2</mn>
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<mrow>
<msub>
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<mn>2</mn>
</msub>
<mrow>
<mo>(</mo>
<msub>
<mi>w</mi>
<mn>2</mn>
</msub>
<mo>-</mo>
<mi>k</mi>
<mo>)</mo>
</mrow>
</mrow>
</mfrac>
<msub>
<mi>F</mi>
<mrow>
<mo>(</mo>
<mi>k</mi>
<mo>,</mo>
<msub>
<mi>w</mi>
<mn>2</mn>
</msub>
<mo>-</mo>
<mi>k</mi>
<mo>,</mo>
<mi>&alpha;</mi>
<mo>)</mo>
</mrow>
</msub>
<mo>-</mo>
<mo>-</mo>
<mo>-</mo>
<mrow>
<mo>(</mo>
<mn>2</mn>
<mo>)</mo>
</mrow>
</mrow>
式(2)中，为在自由度k和(w2-k)下的F分布临界值，α为检验水平；
S203：将矩阵A中的样本的近红外光谱数据按照载荷矩阵P的方向投影在矩阵B内，并计算矩阵A的得分矩阵Tnew：
Tnew＝ΑP (3)
式(3)中，Tnew的大小为w1×k；
S204：分别计算矩阵A中每一个样本的di值(i～1,2,…,w1)，所述的di值可通过式(4)或式(5)进行计算：
di＝tiΛ-1ti T (4)
式(4)中，向量ti表示矩阵Tnew中样本i的得分向量，Λ为由前k个主成分所对应的特征值组成的对角矩阵，其中，ti的大小为1×k，Λ的大小为k×k；
di＝(ti-mu)S-1(ti-mu)T (5)
式(5)中，mu为矩阵B的均值向量，S为矩阵B的协方差矩阵；
将所述di值和控制限Dcrit进行比较，并统计矩阵A中超过控制限Dcrit的样本个数。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，在步骤S3中，所述迟滞时间为矩阵A或矩阵B中样本的采集周期的1～10倍；在所述迟滞时间内，矩阵A中超过控制限Dcrit的样本个数为零的状态作为中药配方颗粒混合过程的终点。
10.根据权利要求1～9任一项所述的方法，其特征在于，所述实时在线采集中药配方颗粒混合过程中的样本的近红外光谱数据通过如下方式来实施：在所述混合设备的旋转运行中，通过重力传感器自动检测所述混合设备的旋转角度，当该旋转角度为120°～240°时，触发近红外光谱仪采集中药配方颗粒混合过程中的样本的近红外光谱数据。
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