CN107840815A - 一种美罗培南新型手性侧链的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及美罗培南中间体的合成方法，特别涉及一种美罗培南新型手性侧链的合成方法。该美罗培南新型手性侧链的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：a)以化合物（Ⅰ）和化合物（Ⅱ）为原料，合成化合物（Ⅲ）；b)由化合物（Ⅲ）制备化合物（Ⅳ）；c)由化合物（Ⅳ）合成化合物（Ⅴ）；d)由化合物（Ⅴ）和化合物（Ⅵ）生成最终产物（Ⅶ）。本发明美罗培南新型手性侧链的合成方法的有益效果是：产品结构新颖，光学纯度高、色级好；原料廉价易得，氯甲酸烯丙酯较传统氯甲酸对硝基苄酯价格低廉；简化了反应操作，反应条件温和。

Description

一种美罗培南新型手性侧链的合成方法

技术领域

本发明涉及美罗培南中间体的合成方法，特别涉及一种美罗培南新型手性侧链的合成方法。

背景技术

美罗培南(meropenem) 是全合成碳青霉烯类抗生素，由日本住友制药株式会社首先研制成功，1995 年1 月以商品名“Merrem”( 美平) 首先在意大利上市。

美罗培南作为新型碳青霉烯类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌活性强的突出优点。通过抑制细菌细胞壁的合成而起到抗菌、杀菌作用，对革兰阳性菌、革兰阴性菌均敏感，尤其对革兰阴性菌有很强的抗菌活性，是目前屈指可数的能治疗各种感染性疾病的广谱抗生素产品。

美罗培南对大多数β- 内酰胺酶稳定，这与头孢菌素相比具有极大的优势，因此与第三代头孢菌素无交叉耐药性，并且由于其化学结构的1 位上带有甲基，使其对肾脱氢肽酶稳定，不需合用酶抑制剂，不良反应发生率低、适于治疗重症感染。临床上常作为重症感染以及以G- 菌为主的混合性感染、多重耐药菌感染、产酶菌感染的首选药物。

美罗培南为手性药物，其手性侧链对抗菌谱和抗菌活性有着极其重要的影响。目前工业生产中，国内外厂家多采用老工艺生产美罗培南，美罗培南（Ⅷ）是由母核MAP（Ⅸ）和侧链H（Ⅹ）两部分连接而成。。

侧链H 的合成以氯甲酸对硝基苄酯、硫代乙酸钾等为原料，存在光学纯度不高、色级差等问题。用于生产美罗培南时，最后需要用到贵金属催化剂加压氢化脱去侧链H 上的PNZ 保护基，条件相对比较苛刻，不易实现安全生产，而且生产出的美罗培南色级较差。

发明内容

本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种反应条件温和、产品光学纯度高、色级好的美罗培南新型手性侧链的合成方法，即(2S,4S)-4- 苯甲酰硫代-2- 二甲胺羰基-1-烯丙氧羰基吡咯烷的合成方法，该化合物结构如下：。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种美罗培南新型手性侧链的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：

a)以化合物（Ⅰ）和化合物（Ⅱ）为原料，合成化合物（Ⅲ）；

b)由化合物（Ⅲ）制备化合物（Ⅳ）；

c)由化合物（Ⅳ）合成化合物（Ⅴ）；

d)由化合物（Ⅴ）和化合物（Ⅵ）生成最终产物（Ⅶ）；

合成路线为：。

具体步骤为：

a) 将化合物（Ⅰ）(2S,4R)-4- 羟脯氨酸与化合物（Ⅱ）氯甲酸烯丙酯在碱性条件下反应，碱为钾或钠的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。反应在室温下进行2-4 小时，水相经酸化、萃取、浓缩、甲苯重结晶和干燥，得化合物（Ⅲ），收率90% 左右；

b) 化合物（Ⅲ）与甲磺酰氯在有机溶剂中反应，有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈中的一种或多种，0-15℃下反应2-3 小时。吡啶、二异丙基乙基胺和三乙胺等有机碱为缚酸剂，碱量略大于生成酸的摩尔量；

c) 步骤b) 所得反应液不经处理，直接在碱性条件下与二甲胺盐酸盐反应制备化合物（Ⅴ），反应在0-15℃下进行2-3 小时，吡啶、二异丙基乙基胺和三乙胺等有机碱为缚酸剂；

d) 化合物（Ⅴ）与化合物（Ⅵ）在高温回流条件下反应生成最终产物（Ⅶ）：所用溶剂为二甲基亚砜、二氧六环、N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、甲苯中的一种或多种。100-150℃下反应3-6 小时，粗品以环己烷、正己烷、乙酸乙酯、石油醚中的一种或多种为溶剂重结晶。

步骤d) 中原料化合物（Ⅵ）合成方法具体为：反应在20-60℃下，以乙醇与甲醇体积比为1:1 的混合液为溶剂，以硫代苯甲酸为原料，与氢氧化钾、碳酸钾或碳酸氢钾剧烈搅拌反应1-2 小时即得。

本发明美罗培南新型手性侧链的合成方法通过在(2S，4R)-4- 羟基脯氨酸的1，2，4- 位的3 个官能团上分别引入新的官能团，并且保持高度专一的立体构型。

本发明美罗培南新型手性侧链的合成方法的有益效果是：开发了一种美罗培南新型手性侧链的合成工艺，用于美罗培南的新生产工艺，以此产物做为制备美罗培南的中间体，产品质量稳定、收率高；原料廉价易得，氯甲酸烯丙酯较传统氯甲酸对硝基苄酯价格低廉；简化了反应操作，步骤b）和c）实现了一锅煮法；产品光学纯度高、色级好，反应条件温和。

（四） 具体实施方式

实施例1：

该美罗培南新型手性侧链的合成方法，采用如下步骤：

a) 化合物（Ⅲ）的合成：

将22.4 g 氢氧化钠溶于280 mL 水中，降温至25℃，加入33g (2S,4R)-4- 羟脯氨酸，于25℃保温。将33.7mL 氯甲酸烯丙酯溶于231 mL 二氯甲烷中，滴入上述溶液中，25℃下搅拌反应2h。分层后将水层以100mL 二氯甲烷洗涤，洗涤2 次。将水层调至pH=1 左右，以200mL乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干，得油状物。向油状物中加入280mL 甲苯，搅拌结晶，过滤得48.9g 固体，收率90%。

m.p.=90.8-91.8℃，[α]D25= -81.5° (c=1, MeOH)。

1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)δ: 12.6 (s, 1H, COOH), 5.9 (m, 1H, =CH),5.05-5.35 (m, 2H, =CH2), 5.1 (s, 1H, -OH), 4.5 (m, 2H, O-CH2), 4.1-4.3 (m, 2H,CH-OH 和CH-COOH), 3.3-3.5 (m, 2H, N-CH2), 1.95-2.15 (m, 2H, CH2-CHOH) ；

b) 化合物（Ⅳ）的合成：

2000mL 四口瓶中加入48.9g 化合物（Ⅲ）和1000mL 二氯甲烷、41.5mL 吡啶，溶清后降温至0℃。加入63mL 甲磺酰氯，之后滴加154.4mL 吡啶，保持温度在0-15℃反应3 小时；

c) 化合物（Ⅴ）的合成：

向步骤b) 所得反应液中快速加入54g 二甲胺盐酸盐，接着滴加300mL 吡啶，保持0-15℃反应3 小时。反应结束后，向反应液中加入质量分数为10% 的NaCl 水溶液300mL，搅拌分层，有机层用1mol/L 的氯化氢溶液600mL 洗涤，搅拌分层；有机层以1mol/L 的NaOH 溶液300mL 洗涤，搅拌分层；有机层以质量分数为10% 的 NaCl 水溶液1200mL 分2 次洗涤，搅拌分层。有机层用硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩至干，得油状液体66.3g，收率91%。

[α]D25=-12.1° (c=1, CHCl3)。

1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 5.9 (m, 1H, =CH), 5.15-5.40 (m, 2H, =CH2),5.2 (m, 1H, CH-OMs), 4.85 (m, 1H, CH-CON), 4.45-4.65 (m, 2H, CH2-O), 3.80-3.95(m, 2H, N-CH2), 2.45-2.65 (m, 2H, CH2-CHOMs) ；

化合物（Ⅵ）的合成：

向1000mL 四口瓶中加入370mL 甲醇、370mL 乙醇和51.4g 硫代苯甲酸，加入23.4g 氢氧化钾，50℃下剧烈搅拌反应2 小时。将反应液浓缩至黄色固体，200mL 异丙醚洗涤，过滤得59.0g 硫代苯甲酸钾，收率98% ；

d) 最终产物（Ⅶ）的合成：

2000mL 四口瓶中加入66.3g 化合物（Ⅴ）、1600mL 二甲基亚砜和57.0g 硫代苯甲酸钾，氮气保护，于120℃下反应5 小时。反应液降温至25-30℃，加入1600mL 质量分数为10%的

NaCl 水溶液、850mL 饱和碳酸钾水溶液和1000mL 甲苯。搅拌分层，水层用1000mL 甲苯萃取；合并甲苯层，以碳酸钾饱和水溶液1000mL 洗涤。有机层再以6000mL 饱和NaCl 水溶液洗涤，洗涤2次。无水硫酸镁干燥，40℃减压浓缩，粗品在30℃下溶于255mL 乙酸乙酯中，加入400mL 环己烷结晶。温度缓慢降至10℃，10℃搅拌2 小时。过滤，滤饼用70mL 预冷至0℃的乙酸乙酯- 石油醚混合液（体积比30:70）洗涤。烘干，得63.8g 最终产物（Ⅶ），收率85%。

m.p.=100.7-101.5℃，[α]D25= +1.5(c=1, CHCl3)。

1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.9-7.44 (m, 5H, Ar-H), 5.9 (m, 1H ,=CH),5.05-5.35 (m, 2H, =CH2), 4.79 (m, 1H, CH-CON), 4.45-4.65 (m, 2H, O-CH2),4.05-4.25 (m, 2H, N-CH2), 3.4-3.6 (m, 1H, CH-S), 3.11-2.96 (m, 6H, 2CH3),2.50-2.95(m, 2H, CH2-CHS)。

实施例2：

该美罗培南新型手性侧链的合成方法，采用如下步骤：

a) 化合物（Ⅲ）的合成：

将22.4g 氢氧化钠溶于280mL 水中，降温至25℃，加入33g(2S,4R)-4- 羟脯氨酸，于25℃保温。将33.7mL 氯甲酸烯丙酯溶于231mL 二氯甲烷中，滴入上述溶液，25℃下搅拌反应2h。分层后将水层以100 mL 二氯甲烷洗涤，洗涤2 次。将水层调至pH=1 左右，以200mL乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥。过滤，减压浓缩至干，得油状物。向油状物中加入280mL 甲苯，搅拌结晶，过滤得48.9g 固体，收率90% ；

b) 化合物（Ⅳ）的合成：

2000mL 四口瓶中加入48.9g 化合物（Ⅲ）、1000mL 二氯甲烷、23.1mL 三乙胺，溶清后降温至0℃。加入63mL甲磺酰氯，之后滴加86mL 三乙胺，保持温度在0-15℃反应2 小时；c)化合物（Ⅴ）的合成：

向步骤b) 所得反应液中快速加入54 g 二甲胺盐酸盐，接着滴加167.5mL 三乙胺，保持0-15℃反应2 小时。反应结束后，向反应液中加入质量分数为10% 的NaCl 水溶液300mL，搅拌分层。有机层以1mol/L 的氯化氢溶液600mL 洗涤，搅拌分层；有机层以1mol/L 的NaOH溶液300mL 洗涤，搅拌分层；有机层以质量分数为10% 的NaCl 水溶液1200mL 分2 次洗涤，搅拌分层。有机层用无水硫酸镁干燥，抽滤，并减压浓缩至干，得油状液体64.4g，收率89% ；

化合物（Ⅵ）的合成：

向1000mL 四口瓶中加入370mL 甲醇、370mL 乙醇和51.4g 硫代苯甲酸，加入19.0g 氢氧化钾，50℃下剧烈搅拌反应2.5 小时。将反应液浓缩至黄色固体，200mL 异丙醚洗涤，过滤得59.4g 硫代苯甲酸钾，收率99% ；

d) 最终产物（Ⅶ）的合成：

2000mL 四口瓶中加入64.4g 化合物（Ⅴ）、1600mL N，N- 二甲基甲酰胺和57.0g 硫代苯甲酸钾，氮气保护，于110℃下反应6 小时。反应液降温至25-30℃，加入质量分数为10%的NaCl 水溶液1600mL、饱和碳酸钾水溶液850mL 和1000mL 甲苯，搅拌分层。水层用1000mL甲苯萃取；合并甲苯层，以碳酸钾饱和水溶液1000mL 洗涤；有机层再以6000mL 饱和NaCl水溶液洗涤，洗涤2 次。有机层以无水硫酸镁干燥后，40 ℃减压浓缩。粗品在30℃下溶于255mL 乙酸乙酯中，加入400mL 环己烷结晶，温度缓慢降至10℃，10℃搅拌2 小时。过滤，滤饼用70 mL 预冷至0℃的乙酸乙酯- 正己烷混合液（体积比30:70）洗涤。烘干，得66.4g 产物（Ⅶ），收率91%。

实施例3：

该美罗培南新型手性侧链的合成方法，采用如下步骤：

a) 化合物（Ⅲ）的合成：

将31.4g 氢氧化钾溶于280mL 水中，降温至20℃，加入33g (2S,4R)-4- 羟脯氨酸，于20℃保温。将33.7mL氯甲酸烯丙酯溶于231 mL 二氯甲烷中，滴入上述溶液，20℃下搅拌反应2 小时。分层后将水层以100mL 二氯甲烷洗涤，洗涤2 次。将水层调至pH=1 左右，以200mL 乙酸丁酯萃取，乙酸丁酯层以无水硫酸镁干燥。减压浓缩至干，得油状物，向油状物中加入280mL 甲苯，搅拌结晶，过滤，得49.3g 固体，收率91% ；

b) 化合物（Ⅳ）的合成：

2000 mL 四口瓶中加入49.3g 化合物（Ⅲ）、1000mL 二氯乙烷、23.2mL 三乙胺，溶清后降温至0℃。加入63mL甲磺酰氯，之后滴加87mL 三乙胺，保持温度在0-10℃反应3 小时；

c) 化合物（Ⅴ）的合成：

向步骤b) 所得反应液中快速加入54g 二甲胺盐酸盐，接着滴加167.5mL 三乙胺，保持0-10℃反应2 小时。反应结束后，向反应液中加入质量分数为10% 的NaCl 水溶液300mL，搅拌分层。有机层以1mol/L 的氯化氢溶液600mL 洗涤，搅拌分层；有机层以1mol/L 的NaOH溶液300mL 洗涤，搅拌分层；有机层以质量分数为10% 的NaCl 水溶液1200mL 分2 次洗涤，搅拌分层。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤；减压浓缩至干，得油状液体65.9g，收率90% ；

化合物（Ⅵ）的合成：

向1000 mL 四口瓶中加入370mL 甲醇、370mL 乙醇和51.4g 硫代苯甲酸，氮气保护下加入33.9g 碳酸氢钾，50℃下剧烈搅拌反应1 小时。将反应液浓缩至黄色固体，200mL 异丙醚洗涤，过滤得57.5g硫代苯甲酸钾，收率95% ；

d) 最终产物（Ⅶ）的合成：

2000mL 四口瓶中加入65.9g 化合物（Ⅴ）、1600mL 二氧六环和57.0g 硫代苯甲酸钾，氮气保护，于100℃沸腾反应6 小时。反应液降温至25-30℃，加入质量分数为10% 的NaCl水溶液1600mL、饱和碳酸钠水溶液850mL 和1000mL 甲苯，搅拌分层。水层用1000mL 甲苯萃取，合并甲苯层。有机层再以6000 mL 饱和NaCl 水溶液洗涤，洗涤2 次。有机层以无水硫酸镁干燥，40℃减压浓缩，粗品在30℃下溶于255mL 乙酸乙酯中，加入400mL 石油醚结晶。温度缓慢降至10℃，搅拌2 小时。过滤，滤饼用70mL 预冷至0℃的乙酸乙酯- 石油醚混合液（体积比30:70）洗涤。烘干，得60g 产物（Ⅶ），收率82%。

Claims (8)

1.一种美罗培南新型手性侧链的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：

a) 以化合物（Ⅰ）和化合物（Ⅱ）为原料，合成化合物（Ⅲ）；

b) 由化合物（Ⅲ）制备化合物（Ⅳ）；

c) 由化合物（Ⅳ）合成化合物（Ⅴ）；

d) 由化合物（Ⅴ）和化合物（Ⅵ）生成最终产物（Ⅶ）；

合成路线为：。

2.根据权利要求1 所述的美罗培南新型手性侧链的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：a) 将化合物（Ⅰ）与化合物（Ⅱ）在碱性条件下反应，室温反应2-4 小时，水相经酸化、萃取、浓缩、甲苯重结晶和干燥，得化合物（Ⅲ）；

b) 化合物（Ⅲ）与甲磺酰氯在有机溶剂中反应，0-15℃下反应2-3 小时；

c) 步骤b) 所得反应液不经处理，直接在碱性条件下与二甲胺盐酸盐反应制备化合物（Ⅴ），反应在0-15℃下进行2-3 小时；

d) 化合物（Ⅴ）与化合物（Ⅵ）在高温回流条件下反应生成最终产物（Ⅶ），反应温度为100-150℃，反应时间3-6 小时。

3.根据权利要求2 所述的美罗培南新型手性侧链的合成方法，其特征在于：化合物（Ⅵ）的合成方法为：在20-60℃下，以乙醇与甲醇体积比为1:1 的混合液为溶剂，以硫代苯甲酸为原料，与氢氧化钾、碳酸钾或碳酸氢钾剧烈搅拌反应1-2 小时即得。

4.根据权利要求2 所述的美罗培南新型手性侧链的合成方法，其特征在于：步骤a) 中使用的碱为钾或钠的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。

5.根据权利要求2 所述的美罗培南新型手性侧链的合成方法，其特征在于：步骤b) 中有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈中的一种或多种。

6.根据权利要求2 所述的美罗培南新型手性侧链的合成方法，其特征在于：步骤b) 中和步骤c) 中使用吡啶、二异丙基乙基胺或三乙胺为缚酸剂。

7.根据权利要求2 所述的美罗培南新型手性侧链的合成方法，其特征在于：步骤d) 中偶极溶剂为二甲基亚砜、二氧六环、N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、甲苯中的一种或多种。

8.根据权利要求2 所述的美罗培南新型手性侧链的合成方法，其特征在于：步骤d) 中制备的粗品以环己烷、正己烷、乙酸乙酯、石油醚中的一种或多种为溶剂重结晶。