CN107837237A - 一种培美曲塞二钠药物组合物及其制备方法 - Google Patents
一种培美曲塞二钠药物组合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107837237A CN107837237A CN201610828428.4A CN201610828428A CN107837237A CN 107837237 A CN107837237 A CN 107837237A CN 201610828428 A CN201610828428 A CN 201610828428A CN 107837237 A CN107837237 A CN 107837237A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pemetrexed disodium
- injection
- pharmaceutical composition
- water
- excipient
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L disodium;2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)NC(CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 title claims abstract description 66
- 229960003349 pemetrexed disodium Drugs 0.000 title claims abstract description 66
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 26
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 26
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 26
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 26
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims abstract description 19
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 28
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 18
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 18
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 14
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 5
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 13
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L pemetrexed(2-) Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 12
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 9
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- 238000005262 decarbonization Methods 0.000 description 6
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 6
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 6
- 241000560222 Mibora minima Species 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000012549 training Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 3
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 3
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000606741 Homo sapiens Phosphoribosylglycinamide formyltransferase Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102100039654 Phosphoribosylglycinamide formyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 2
- 102000005497 Thymidylate Synthase Human genes 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940119744 dextran 40 Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 241001347978 Major minor Species 0.000 description 1
- 101001039269 Rattus norvegicus Glycine N-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003005 anticarcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N dTMP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002213 purine nucleotide Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004944 pyrrolopyrimidines Chemical group 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- -1 stirring Dissolving Chemical compound 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供一种培美曲塞二钠药物组合物，该药物组合物含有培美曲塞二钠、稳定剂和赋形剂，其中培美曲塞二钠与稳定剂的重量比为50:0.5～5.0，与赋形剂的重量比为50:5～50，所述的稳定剂选自蛋氨酸，所述的赋形剂选自甘露醇。本发明的组合物料用量少、产品稳定，适于临床患者的使用。
Description
技术领域
本发明药物制剂技术领域，涉及一种药物组合物及其制备方法，具体而言涉及培美曲塞二钠药物组合物及其制备方法。
背景技术
培美曲塞二钠，其化学名称为：N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-羰-1H-吡咯[2，3-d]-嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-L谷氨酸二钠盐。分子式为：C20H19N5Na2O6。临床使用的是培美曲塞二钠2.5水合物，其化学结构式为：
培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成过程。培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。一旦培美曲塞进入细胞内，它就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于细胞内成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂。多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间-浓度依赖性过程，而在正常组织内浓度很低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间。
临床前研究显示培美曲塞体外可抑制间皮瘤细胞系(MSTO-211H，NCI-H2052)的生长。间皮瘤细胞系MSTO-211H的研究显示出培美曲塞与顺铂联合有协同作用。培美曲塞联合顺铂用于治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤。
从培美曲塞的作用机制推测，其应为一种广谱抗肿瘤药物。临床前和临床研究结果亦表明，除已批准的2个适应症外，培美曲塞对其它多种实体瘤也有一定的疗效。而且，培美曲塞与多种其它抗癌药联用均具有协同增效作用，并可以降低毒性，这给某些因耐药问题而苦于无合适药物可用的患者带来了希望。
培美曲塞二钠的稳定性较差，在高温、氧化条件下易发生降解，产生可能引发毒副作用的杂质，不适合制成需高温灭菌的注射液，因而培美曲塞二钠通常制成冻干粉针剂，但现有的培美曲塞二钠冻干粉针剂在运输和贮存的过程中，也常因为温度控制不严格而导致冻干粉针剂中杂质含量明显增加，而现有技术和公知常识也没有公开改善上述缺陷的建议。
现有技术公开了多种培美曲塞二钠及其相关制剂，如从制剂处方和制备方法角度提出的改进方案：
CN102525955A公开了一种注射用培美曲塞二钠的制备工艺。其处方为：培美曲塞二钠200g、甘露醇200g、盐酸或氢氧化钠适量及注射用水10000mL，该技术方案无法显著改善制剂的稳定性。
CN102266298A公开了一种培美曲塞二钠的药物组合物。处方：培美曲塞二钠110份、海藻糖60～105份、冻干赋形剂0～40份；所述赋形剂选自甘露醇、山梨醇和乳糖中的一种或多种，优选甘露醇。其解决的技术问题是培美曲塞二钠不稳定易降解，常规需要加入抗氧剂，但溶液稳定性难以达到制剂要求，液体保存溶液出现活性成分降解和有关物质增加的问题，导致疗效下降和不良反应风险。礼来公司上市了冻干制剂，甘露醇为唯一辅料，疗效显著。但注射用冻干粉针应用过程中常发生输注疼痛的情况，甚至出现患者局部炎性反应，据报道，临床应用培美曲塞二钠有时需要与激素类药物或局麻药结合使用以降低患者不适感。出现药物局部刺激作用大多是由于主药本身具有强刺激性，但也有部分情况是由于主辅药之间的配伍问题，而后者可以通过改变辅料种类和配比来解决。但该制剂使用的辅料用量过大，对主药产生较大影响，容易引起副作用。
CN101411710A公开了一种培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法。处方：培美曲塞二钠50份、甘露醇10～50份、亚硫酸钠0.1～1份，pH7～8。其解决的技术问题是：培美曲塞二钠稳定性较差，在高温、氧化和光照条件下易发生降解，产生可能引发毒副作用的杂质，冻干制剂稳定性差，临床使用时配伍溶液不能放置长时间。但其冻干复杂，生产成本高，不宜推广。
CN102106833A公开了一种培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法。培美曲塞二钠冻干粉针剂处方：培美曲塞二钠：甘露醇为1:0.8～2.0。其解决的技术问题：培美曲塞二钠的稳定性较差。在高温、氧化条件下易发生降解产生可能引发毒副作用的杂质，不适合支撑注射液。但现有培美曲塞二钠冻干粉针在运输和储存过程中也常因为温度控制不严格而导致有关物质的含量明显增加。且现有技术冻干工艺粗糙，成品水分含量高，且冻干过程中升温缓慢，能耗大，效益低。该申请给出的方案对上述问题的改进效果并不明显。
CN1907284A公开了一种培美曲塞二钠药物组合物，含有培美曲塞和稳定剂，其重量比为5:2～7，所述稳定剂选自精氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸或甘氨酸等，进一步可以加入药学上可接受的赋形剂，如右旋糖苷、甘露醇或卵磷脂等，优选赋型剂为甘露醇，其用量为与培美曲赛的重量比为0.5～1:1，优选0.7:1。但该现有技术使用的氨基酸用量非常大，增加了制药成本以及其他隐形的不良因素。
因此，依然有待于找到一种理想的培美曲塞二钠药物组合物，以进一步得到质量良好、稳定性及制造成本优于现有技术的组合物制剂。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种具有良好稳定性的培美曲塞二钠药物组合物，具体而言，本发明提供一种培美曲塞二钠的药物组合物，该药物组合物含有培美曲塞二钠、稳定剂和赋形剂，其中培美曲塞二钠与稳定剂的重量比为50:0.5～5.0，与赋形剂的重量比为50:5～50，所述的稳定剂选自蛋氨酸，所述的赋形剂选自甘露醇。
本发明所述的药物组合物中，所述培美曲塞二钠为水合物，优选为2.5水合物。
本发明所述的培美曲塞二钠与稳定剂的重量比为优选50:2.0～3.0，进一步优选为50:2.0、50:2.5、50:3.0。
所述的培美曲塞二钠与赋形剂的重量比为50:20～40，优选为50:25～35，进一步优选为50:28、50:30或者50:32。
本发明所述的药物组合物进一步包括药学上可接受的载体。
本发明所述的药物组合物可以经冻干工艺制备得到冻干粉针剂。具体而言，该冻干粉针剂由下述步骤制备得到：稳定剂和赋形剂溶解于注射用水，加入培美曲塞二钠,搅拌溶解，加入活性炭搅拌，过滤，滤液置冷冻干燥机中预冻，至-30～-40℃保持2.5～4小时，优选保持小时，抽真空升华水分，即得所述粉针剂。
在冻干粉针剂制备过程中，所述注射用水与培美曲塞二钠的重量比为0.05～100:1，优选 所述活性炭的用量为所述注射用水的0.05～1％，优选所述活性炭搅拌时间为2～60分钟，优选分钟；所述预冻温度为-20～-40℃，优选所述抽真空升华的时间为20～120小时，优选小时。
本发明技术方案在进行培美曲塞二钠含量测定及杂质测定可以采用已知方法，如CN102206218A记载的方法进行测试。
本发明提供的冻干粉针制剂适用于人体临床应用和兽医用于动物。与顺铂联用治疗不可切除的或手术无效的恶性胸膜间皮瘤；单药可治疗早期化疗后局部晚期和转移性非小细胞肺癌。
本发明所提供的冻干制剂辅料易得，不含其他有机溶剂，可在常温下放置，用前以等渗盐水稀释即可获得，可用于非肠道给药
本发明达到了对药学上稳定的可制备成非肠道给药的培美曲塞制剂的要求，制剂辅料用量少，并同时具有颜色稳定、保存期长，最大限度避免了培美曲塞产生不利相关物质的降解作用。
具体实施方式
实施例1
处方组成：
| 成分 | 投料量 |
| 培美曲塞二钠2.5水合物 | 500g(以培美曲塞二钠计) |
| 甘露醇 | 280g |
| 蛋氨酸 | 18g |
| 注射用水 | 适量 |
制备工艺：
称取处方量的甘露醇、蛋氨酸加入注射用水6000mL，搅拌使其完全溶解；
加入处方量的培美曲塞二钠，搅拌溶解，并以注射用水定容至10000mL；
称取活性炭8g，加入到上述药液中，搅拌15min，过滤脱炭后经0.22μm滤膜过滤除菌；
测定中间体含量、确定装量，根据装量灌装，每支约10mL；
置于冷冻干燥机中预冻，至-36℃保持2小时，抽真空升华水分(10Pa)，24小时候取出，加塞，轧盖，即得。
所得产品为类白色块状物，外形饱满，复溶性好。
实施例2
处方组成：
| 成分 | 投料量 |
| 培美曲塞二钠2.5水合物 | 500g(以培美曲塞二钠计) |
| 甘露醇 | 280g |
| 蛋氨酸 | 20g |
| 注射用水 | 适量 |
制备工艺：
称取处方量的甘露醇、蛋氨酸加入注射用水15000mL，搅拌使其完全溶解；
加入处方量的培美曲塞二钠，搅拌溶解，并以注射用水定容至20000mL；
称取活性炭10g，加入到上述药液中，搅拌15min，过滤脱炭后经0.22μm滤膜过滤除菌；
测定中间体含量、确定装量，根据装量灌装，每支约20mL；
置于冷冻干燥机中预冻，至-32℃保持2.5小时，抽真空升华水分(真空度10Pa)，20小时候取出，加塞，轧盖，即得。
所得产品为类白色块状物，外形饱满，复溶性好。
实施例3
处方组成：
| 成分 | 投料量 |
| 培美曲塞二钠2.5水合物 | 500g(以培美曲塞二钠计) |
| 甘露醇 | 320g |
| 蛋氨酸 | 18g |
| 注射用水 | 适量 |
制备工艺：
称取处方量的甘露醇、蛋氨酸加入注射用水12000mL，搅拌使其完全溶解；
加入处方量的培美曲塞二钠，搅拌溶解，并以注射用水定容至15000mL；
称取活性炭12g，加入到上述药液中，搅拌20min，过滤脱炭后经0.22μm滤膜过滤除菌；
测定中间体含量、确定装量，根据装量灌装，每支约15mL；
置于冷冻干燥机中预冻，至-30℃保持3.5小时，抽真空升华水分(10Pa)，26小时候取出，加塞，轧盖，即得。
所得产品为类白色块状物，外形饱满，复溶性好。
实施例4
处方组成：
| 成分 | 投料量 |
| 培美曲塞二钠2.5水合物 | 500g(以培美曲塞二钠计) |
| 甘露醇 | 350g |
| 蛋氨酸 | 25g |
| 注射用水 | 适量 |
制备工艺：
称取处方量的甘露醇、蛋氨酸加入注射用水8000mL，搅拌使其完全溶解；
加入处方量的培美曲塞二钠，搅拌溶解，并以注射用水定容至12000mL；
称取活性炭12g，加入到上述药液中，搅拌20min，过滤脱炭后经0.22μm滤膜过滤除菌；
测定中间体含量、确定装量，根据装量灌装，每支约10mL；
置于冷冻干燥机中预冻，至-36℃保持2小时，抽真空升华水分(10Pa)，24小时候取出，加塞，轧盖，即得。
所得产品为类白色块状物，外形饱满，复溶性好。
对比例1
处方组成：
| 成分 | 投料量 |
| 培美曲塞二钠2.5水合物 | 500g(以培美曲塞二钠计) |
| 甘露醇 | 500g |
| 蛋氨酸 | 20g |
| 注射用水 | 适量 |
制备工艺：
称取处方量的甘露醇、蛋氨酸加入注射用水20000mL，搅拌使其完全溶解；
加入处方量的培美曲塞二钠，搅拌溶解，并以注射用水定容至25000mL；
称取活性炭10g，加入到上述药液中，搅拌15min，过滤脱炭后经0.22μm滤膜过滤除菌；
测定中间体含量、确定装量，根据装量灌装，每支约25mL；
置于冷冻干燥机中预冻，至-30℃保持3小时，抽真空升华水分(10Pa)，20小时候取出，加塞，轧盖，即得。
所得产品淡黄色，有裂痕。
对比例2
处方组成：
| 成分 | 投料量 |
| 培美曲塞二钠2.5水合物 | 500g(以培美曲塞二钠计) |
| 甘露醇 | 400g |
| 低分子右旋糖苷-40 | 100g或300g |
| 蛋氨酸 | 20g |
| 注射用水 | 适量 |
制备工艺：
称取处方量的甘露醇、低分子右旋糖苷-40、蛋氨酸加入注射用水7000mL，搅拌使其完全溶解；
加入处方量的培美曲塞二钠，搅拌溶解，并以注射用水定容至12000mL；
称取活性炭10g，加入到上述药液中，搅拌15min，过滤脱炭后经0.22μm滤膜过滤除菌；
测定中间体含量、确定装量，根据装量灌装，每支约12mL；
置于冷冻干燥机中预冻，至-32℃保持3小时，抽真空升华水分(10Pa)，20小时候取出，加塞，轧盖，即得。
所得产品淡黄色，表面有微小颗粒。
对比例3
处方组成：
| 成分 | 投料量 |
| 培美曲塞二钠2.5水合物 | 500g(以培美曲塞二钠计) |
| 甘露醇 | 600g |
| 蛋氨酸 | 20g |
| 注射用水 | 适量 |
制备工艺：同对比例1。
所得产品淡黄色，有裂痕，有喷瓶现象。
对比例4
处方组成：
| 成分 | 投料量 |
| 培美曲塞二钠2.5水合物 | 500g(以培美曲塞二钠计) |
| 甘露醇 | 800g |
| 蛋氨酸 | 25g |
| 注射用水 | 适量 |
制备工艺：同对比例1。
所得产品淡黄色，有裂痕，有喷瓶现象。
对比例5
处方组成：
| 成分 | 投料量 |
| 培美曲塞二钠2.5水合物 | 500g(以培美曲塞二钠计) |
| 甘露醇 | 200g |
| 蛋氨酸 | 18g |
| 注射用水 | 适量 |
制备工艺：同对比例1。
所得产品有塌陷与空洞。
实施例10影响因素
强光照射试验：
取样品，除去标签，于光照强度4500Lx的条件下放置10天，分别于第5天和第10天取样，对样品的外观、溶液的澄明度、杂质、和含量进行考察。
结果如下：
结果表明，本发明的实施例样品在强光照射10天后，杂质增量不超过4.1％，取得了良好的稳定性结果。
高温试验：
取样品，于60℃条件下放置10天，分别于第5天和第10天取样，对样品的性状、溶液的澄清度与颜色、杂质、和含量进行考察。
结果如下：
结果表明，本发明的实施例样品在60℃10天后，杂质增量不超过6％，取得了良好的稳定性结果。
Claims (10)
1.一种培美曲塞二钠的药物组合物，含有培美曲塞二钠、稳定剂和赋形剂，其特征在于培美曲塞二钠与稳定剂的重量比为50:0.5～5.0，与赋形剂的重量比为50:5～50，所述的稳定剂选自蛋氨酸，所述的赋形剂选自甘露醇。
2.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述培美曲塞二钠为水合物，优选为2.5水合物。
3.权利要求1的药物组合物，其特征在于培美曲塞二钠与稳定剂的重量比为50:1.5～3.5，优选为50:2.0～3.0，进一步优选为50:2.0、50:2.5、50:3.0。
4.权利要求1的药物组合物，其特征在于培美曲塞二钠与赋形剂的重量比为50:20～40，优选为50:25～35，进一步优选为50:28、50:30或者50:32。
5.权利要求1的药物组合物，其特征在于进一步包括药学上可接受的载体。
6.一种含有权利要求1-5所述的培美曲塞二钠的药物组合物的冻干粉针剂。
7.权利要求6所述的冻干粉针剂，其特征在于由下述步骤制备得到：稳定剂和赋形剂溶解于注射用水，加入培美曲塞二钠，搅拌溶解，加入活性炭搅拌，过滤，滤液置冷冻干燥机中预冻，至-30～-40℃保持2.5～4小时，抽真空升华水分，即得所述粉针剂。
8.权利要求7所述的冻干粉针剂，其特征在于所述注射用水与培美曲塞二钠的重量比为5～100:1。
9.权利要求7所述的冻干粉针剂，其特征在于所述活性炭的用量为所述注射用水的0.05～1.0％。
10.权利要求7-9所述的冻干粉针剂，其特征在于所述活性炭搅拌时间为2～60分钟，所述预冻温度为-20～-40℃，所述抽真空升华的时间为20～120小时。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610828428.4A CN107837237B (zh) | 2016-09-18 | 2016-09-18 | 一种培美曲塞二钠药物组合物及其制备方法 |
| PCT/CN2017/100352 WO2018049997A1 (zh) | 2016-09-18 | 2017-09-04 | 一种培美曲塞二钠药物组合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610828428.4A CN107837237B (zh) | 2016-09-18 | 2016-09-18 | 一种培美曲塞二钠药物组合物及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107837237A true CN107837237A (zh) | 2018-03-27 |
| CN107837237B CN107837237B (zh) | 2019-11-05 |
Family
ID=61619808
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610828428.4A Active CN107837237B (zh) | 2016-09-18 | 2016-09-18 | 一种培美曲塞二钠药物组合物及其制备方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107837237B (zh) |
| WO (1) | WO2018049997A1 (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1907284A (zh) * | 2006-07-28 | 2007-02-07 | 南京依诺维医药科技有限公司 | 含有培美曲塞的药物组合物 |
| WO2014167585A1 (en) * | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Actavis Group Ptc Ehf. | Pemetrexed formulation |
-
2016
- 2016-09-18 CN CN201610828428.4A patent/CN107837237B/zh active Active
-
2017
- 2017-09-04 WO PCT/CN2017/100352 patent/WO2018049997A1/zh active Application Filing
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1907284A (zh) * | 2006-07-28 | 2007-02-07 | 南京依诺维医药科技有限公司 | 含有培美曲塞的药物组合物 |
| WO2014167585A1 (en) * | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Actavis Group Ptc Ehf. | Pemetrexed formulation |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 严伟等: "培美曲塞在胰腺癌化疗中的应用进展", 《临床肿瘤学杂志》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2018049997A1 (zh) | 2018-03-22 |
| CN107837237B (zh) | 2019-11-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1658848B1 (en) | Formulations comprising ecteinascidin and a disaccharide | |
| US9265832B2 (en) | Stabilized pemetrexed formulation | |
| US20210077564A1 (en) | Manufacture of degarelix | |
| CN101023940A (zh) | 一种紫杉烷类化合物的药用组合物、制备方法及用途 | |
| JP2022107687A (ja) | ペメトレキセドまたはその薬剤学的に許容可能な塩を含有する安定化された薬学組成物 | |
| ES2779006T3 (es) | Composiciones de DNJ parenterales estables | |
| CN102258531B (zh) | 一种含有环磷腺苷与葡甲胺的药物组合物及其制备方法 | |
| WO2019006741A1 (zh) | 一种白头翁皂苷b4的注射用制剂 | |
| CN102525927B (zh) | 一种醋酸奥曲肽制剂及制备方法 | |
| CN104721155A (zh) | 一种替莫唑胺冻干粉制剂及其制备方法 | |
| CN104173283B (zh) | 一种以苯甲酰胺为基本骨架的Hsp90抑制剂的纳米混悬剂及其制备方法 | |
| CN103172576B (zh) | 吉非替尼的苹果酸加成盐及其制备和应用 | |
| US20160051679A1 (en) | Pemetrexed Formulation | |
| CN107837237B (zh) | 一种培美曲塞二钠药物组合物及其制备方法 | |
| CN102716089A (zh) | 一种盐酸吉西他滨脂质体注射剂 | |
| CN110433131A (zh) | 一种药物组合物 | |
| US10456362B2 (en) | Stabilized pharmaceutical composition and method for preparing same | |
| CN100577177C (zh) | 一种替尼泊苷的药用组合物、制备方法及用途 | |
| CN104800172A (zh) | 注射用卡络磺钠粉针剂和制法 | |
| CN104274412A (zh) | 一种含有替莫唑胺、其药学上可接受的盐或其他衍生物的药物制剂 | |
| CN100391447C (zh) | 一种辅酶q10冻干粉针剂及其制备方法 | |
| CN114306225A (zh) | 稳定的艾博韦泰组合物 | |
| WO2017198224A1 (zh) | 一种瑞马唑仑的药物组合物 | |
| EP3287141B1 (en) | Nerve growth factor composition and injection powder | |
| WO2024088301A1 (zh) | 一种棘白素类似物的药物组合物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: No.99, Huakang Road, Jiangbei new district, Nanjing, Jiangsu Province, 210032 Patentee after: SIMCERE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee after: JIANGSU SIMCERE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: No.8 Xinglong Road, Pukou Economic Development Zone, Nanjing, Jiangsu Patentee before: NANJING SIMCERE DONGYUAN PHARMACEUTICA Co.,Ltd. Patentee before: JIANGSU SIMCERE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| CP03 | Change of name, title or address | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20230428 Address after: No. 20 Yaogu Yiheng Road, Xiuying District, Haikou City, Hainan Province, 570311 Patentee after: Xiansheng Zaiming Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 210032 No.99, Huakang Road, Jiangbei new district, Nanjing City, Jiangsu Province Patentee before: SIMCERE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee before: JIANGSU SIMCERE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: No. 20 Yaogu Yiheng Road, Xiuying District, Haikou City, Hainan Province, 570311 Patentee after: Hainan Xiansheng Zaiming Pharmaceutical Co.,Ltd. Country or region after: China Address before: No. 20 Yaogu Yiheng Road, Xiuying District, Haikou City, Hainan Province, 570311 Patentee before: Xiansheng Zaiming Pharmaceutical Co.,Ltd. Country or region before: China |
|
| CP03 | Change of name, title or address |