CN107827891A - 一系列与革兰氏阴性菌细菌膜特异性结合的光动力杀菌剂及制备方法 - Google Patents

一系列与革兰氏阴性菌细菌膜特异性结合的光动力杀菌剂及制备方法 Download PDF

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Abstract

一系列与革兰氏阴性菌细菌膜特异性结合的光动力杀菌剂及制备方法，属于光动力杀菌剂。通过在吡咯类光敏剂中连接不同碳链、不同杂原子，制备一系列与革兰氏阴性菌细菌膜特异性结合的光动力杀菌剂。该类杀菌剂具有高效低毒和好的选择性，对细胞外膜的通透性强，高效灭活微生物，为理想的抗菌光敏剂的探索提供价值。

Description

一系列与革兰氏阴性菌细菌膜特异性结合的光动力杀菌剂及 制备方法
技术领域
本发明属于一种光动力杀菌剂，具体涉及一系列不同链长，不同杂原子的能够与革兰氏阴性菌细菌膜特异性结合的光动力杀菌剂。
背景技术
近年来，随着抗生素的大量使用，导致许多致病菌对现有抗生素产生了严重的耐药性，特别是多药耐药的革兰氏阴性菌问題，已经成为威胁人类公共健康的主要因素之一。我国的抗生素耐药形势十分严峻，2012年卫生部全国细菌耐药监测结果显示，铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌对亚胺培南的耐药率分别为29.0％和62.3％，多重耐药菌检出率分别达到惊人的39.4％和80.3％，广泛耐药菌检出率分别为11.1％和72.5％。超级菌的产生更加使人类重回＂前抗生素时代＂成为可能。然而，用于治疗多药耐药阴性菌感染的新型抗生素的研发，进展却非常缓慢。因此，寻找新结构类型的抗生素及新的抗菌策略来应对当前全球共同面临的＂抗生素危机＂迫在眉睫。
革兰氏阴性菌常见的耐药机制主要有四种叫(1)细菌外膜的通透性降低，使得抗菌药物无法或者难以进入细胞内；(2)细菌产生药物外排泵，主动地将抗生素泵出细胞，导致药物在作用部位的浓度降低而失效；(3)抗生素作用靶点结构发生突变使得抗生素无法发挥作用；(4)产生多种水解酶或纯化酶来水解或者修饰进入细菌体内的抗生素使之失活。在上四种耐药机制中，细菌外膜的通透性降低在革兰氏阴性耐药菌中表现的尤为突出。
光动力抗菌治疗方法就是最具前景的新疗法之一，对于细菌、真菌和病毒引起的感染，特别是对于耐药菌感染均显示很好的疗效。光动力灭菌是基于光、光敏剂和氧三种因素协同作用的氧化损伤机制，不会因为单一用药、光敏剂的浓度、曝光时间不足等因素产生耐药问题。且超级细菌多发生在伤口、肺部以及血液和尿道中，除了血液感染外，其它部位釆用还是易于实现的，因而无论从耐药性、杀菌性以及效果和方便考虑，均有很大的优势。目前，国外利用不同光敏剂对不同细菌的光动力灭活作用进行了大量的探索，旨在发现理想的光敏药物。理想的抗菌光敏剂，应具有高效低毒和好的选择性，对细胞壁的通透性强，高效灭活微生物，而对于正常组织伤害较小。
革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌的细胞壁结构不同造成对光敏剂的敏感性不同。革兰阳性菌的细胞壁是由相对多孔的肽聚糖和磷壁酸组成，允许光敏剂通过；革兰阴性菌在细胞壁外还有三层结构，由内到外依次为脂蛋白、脂质双层和脂多糖，三层共同构成外膜，脂质双层具有通透性屏障作用，能阻止多种大分子物质进入。
发明内容
本发明的目的是提供一系列与革兰氏阴性菌细菌膜特异性结合的光动力杀菌剂的制备方法，染色方法及其应用。该类杀菌剂为一系列不同链长，不同杂原子的抗菌药物，并且可准确定位在革兰氏阴性菌细胞膜，解决革兰氏阴性耐药菌中细菌外膜通透性降低的问题。通过光动力抗菌治疗，减少因为单一用药、光敏剂的浓度、曝光时间不足等因素产生耐药问题。该类杀菌剂具有高效低毒和好的选择性，对细胞外膜的通透性强，高效灭活微生物，为理想的抗菌光敏剂的探索提供价值。
在本发明的杀菌剂中，通过在吡咯类光敏剂中连接不同碳链、不同杂原子，制备一系列可以快速定位革兰氏阴性菌细菌膜的光动力杀菌剂。
本发明的与革兰氏阴性菌细菌膜特异性结合的光动力杀菌剂的结构式如下：
其中的圆圈代表吡咯类光敏剂，与吡咯类光敏剂中的N连接；X为杂原子，如N、P等，m数值范围为2-30，R1、R2、R3选自烷基、芳基、杂原子取代的烷基或芳基、H；或R1、R2、R3中的两个与X组成杂环基团或具有取代基的杂环基团；两个Br直接取代连接到吡咯类光敏剂上。上述所述的烷基优选1-5个碳原子的烷基。
本发明的吡咯类光敏剂优选吡咯并吡咯二酮，则光动力杀菌剂的结构式如下：
本类杀菌剂的制备过程主要包括以下步骤：
(1)将吡咯类光敏剂与不同链长的二卤代类烷烃在有机溶剂和碱性剂中反应，反应温度为25℃-75℃，反应时间为2-24h，优选4-18h，更优选4-16h，柱层析法进行纯化；
(2)将步骤(1)得到产物再与N-溴代丁二酰亚胺在有机溶剂中室温下反应，该反应时间为2-24h，优选4-18h，更优选4-16h，柱层析法进行纯化；
(3)最后将步骤(2)所得产品加入R3XR1R2化合物如N-甲基咪唑、三甲胺或者三甲基膦等在有机溶剂中反应引入杂原子，R3XR1R2化合物加入的物质的量是吡咯类光敏剂物质的量的1-100倍，通过旋蒸除去溶剂，异丙醚沉淀，真空干燥，即得到光动力杀菌剂。
本发明的光动力杀菌剂既是一种杀菌机也是一种光敏剂，能够与革兰氏阴性菌结合，能够显色；光动力杀菌剂与革兰氏阴性菌结合后在激发光照射条件下能够杀死革兰氏阴性菌。
本发明杀菌剂与革兰氏阴性菌细菌膜特异性结合的方法检测如下：将细菌接种到液体培养基中，置于37℃摇床中150rpm孵养6-10h，加入本发明的光敏剂避光培养6-12h，然后离心，清洗多余光敏剂。
本类杀菌剂对革兰氏阴性菌进行杀菌的方法检测如下：将细菌接种到液体培养基中，置于37℃摇床中150rpm孵养6-10h，加入杀菌剂，在96孔板中避光培养6-12h，酶标仪测其每个孔的OD 600值。
本发明的优点在于：
1、可通过改变链长，改变杂原子制备一系列与革兰氏阴性菌细菌膜特异性结合的光动力杀菌剂。
2、本类光动力抗菌剂对革兰氏阴性菌细胞膜的染色操作方法简单，且通过该方法定位的细胞膜清晰可见，定位效果稳定。
3、制备的光动力抗菌剂具有较好的选择性，对革兰氏阴性菌的细胞膜的通透性强，可高效杀菌。
4、光动力抗菌可有效减少因为单一用药、光敏剂的浓度、曝光时间不足等因素产生耐药问题。
附图说明
图1为一系列与革兰氏阴性菌细菌膜特异性结合的光动力杀菌剂的合成路线图(以吡咯并吡咯二酮为例)。
图2为实施例1的光动力杀菌剂1N-12DPP-Br的化学式及核磁谱图。
图3为实施例1的光动力杀菌剂1N-12DPP-Br与大肠杆菌细胞膜特异性结合的观察图。
图4为实施例1中不同浓度的光动力杀菌剂1N-12DPP-Br的抑菌率曲线图。
图5为实施例2的光动力杀菌剂1S-12DPP-Br与大肠杆菌细胞膜特异性结合的观察图。
图6为实施例3中不同浓度的光动力杀菌剂IL-12DPP-Br的抑菌率曲线图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。
实例1
一、光动力杀菌剂1N-12DPP-Br的制备
1、准确称取吡咯并吡咯二酮(DPBF)200mg加入5mL无水DMF溶解，再加入1.3g的1，12-二溴十二烷与100mg氢氧化钾，在氩气保护下反应6h，柱层析法提纯。
2、称取步骤1所得的产物100mg，溶解在6mL氯仿中，加入63mg N-溴代丁二酰亚胺室温下反应6h，柱层析法提纯。
3、称取步骤2所得的产物30mg，加入10mL三甲胺的四氢呋喃溶液，再加入10mL的无水乙醇溶液，50℃油浴反应96h，通过旋蒸除去溶剂，异丙醚沉淀，真空干燥。产物化学式及核磁谱图如附图2所示。
二、染色
1、将细菌接种到液体培养基中，置于37℃摇床中150rpm孵养6-12h，加入光敏剂避光培养6-12h，然后离心，清洗多余光敏剂。
2、用滴管吸取上述菌液，滴加到载玻片的涂片区上，以覆盖涂片区为好，用吸水纸将载玻片上多余的水分吸干。
3、将上述染色后的玻片置于激光共聚焦显微镜的油镜下观察，可见大肠杆菌的菌体的细胞膜为红色，细胞质为绿色，细胞膜和细胞质形态典型，染色清晰，易于观察。如附图3所示。
三、杀菌
将细菌接种到液体培养基中，置于37℃摇床中150rpm孵养6-10h，加入杀菌剂，在96孔板中避光培养6-12h，30mW/cm2的光强照射30min，酶标仪测其每个孔的OD 600值。所得到的杀菌剂在大肠杆菌中(105CFU/mL)的最佳抑菌浓度为32μM/mL。如附图4所示。实例2
一、光动力杀菌剂1S-12DPP-Br的制备
1、准确称取吡咯并吡咯二酮(DPBF)200mg加入5mL无水DMF溶解，再加入1.3g的1，12-二溴十二烷与100mg氢氧化钾，在氩气保护下反应6h，柱层析法提纯。
2、称取步骤1所得的产物100mg，溶解在6mL氯仿中，加入63mg N-溴代丁二酰亚胺室温下反应6h，柱层析法提纯。
3、称取步骤2所得的产物30mg，加入10mL三甲基膦的四氢呋喃溶液，再加入10mL的无水乙醇溶液，50℃油浴反应96h，通过旋蒸除溶剂，异丙醚沉淀，真空干燥。
二、染色
1、将细菌接种到液体培养基中，置于37℃摇床中150rpm孵养6-10h，加入光敏剂避光培养6-12h，然后离心，清洗多余光敏剂。
2、用滴管吸取上述菌液，滴加到载玻片的涂片区上，以覆盖涂片区为好，用吸水纸将载玻片上多余的水分吸干。
3、将上述染色后的玻片置于激光共聚焦显微镜的油镜下观察，可见大肠杆菌的菌体的细胞膜为红色，细胞质为绿色，细胞膜和细胞质形态典型，染色清晰，易于观察。如附图5所示。
实例3
一、光动力杀菌剂IL-12DPP-Br的制备
1、准确称取吡咯并吡咯二酮(DPBF)200mg加入5mL无水DMF溶解，再加入1.3g的1.12二溴十二烷与100mg氢氧化钾，在氩气保护下反应6h。柱层析法提纯。
2、称取步骤1所得的产物100mg，溶解在6mL氯仿中，加入63mgN-溴代丁二酰亚胺室温下反应6h，柱层析法提纯。
3、称取步骤2所得的产物30mg，加入10mL四氢呋喃溶液与2mL的无水乙醇溶液溶解，加入800μL N-甲基咪唑，50℃油浴反应96h，通过旋蒸除去溶剂，异丙醚沉淀，真空干燥。
二、染色
1、将细菌接种到液体培养基中，置于37℃摇床中150rpm孵养6-10h，加入光敏剂避光培养6-12h，然后离心，清洗多余光敏剂。
2、用滴管吸取上述菌液，滴加到载玻片的涂片区上，以覆盖涂片区为好，用吸水纸将载玻片上多余的水分吸干。
3、将上述染色后的玻片置于激光共聚焦显微镜的油镜下观察，可见大肠杆菌的菌体的细胞膜为红色，细胞质为绿色，细胞膜和细胞质形态典型，染色清晰，易于观察。
三、杀菌
将细菌接种到液体培养基中，置于37℃摇床中150rpm孵养6-10h，加入杀菌剂，在96孔板中避光培养6-12h，30mW/cm2的光强照射30min，酶标仪测其每个孔的OD 600值。
所得到的杀菌剂在大肠杆菌中(105CFU/mL)的最佳抑菌浓度为16μM/mL。如附图6所示。

Claims (7)

1.一系列与革兰氏阴性菌细菌膜特异性结合的光动力杀菌剂，其特征在于，结构式如下：
其中的圆圈代表吡咯类光敏剂，与吡咯类光敏剂中的N连接；X为杂原子，如N、P等，m数值范围为2-30，R1、R2、R3选自烷基、芳基、杂原子取代的烷基或芳基、H；或R1、R2、R3中的两个与X组成杂环基团或具有取代基的杂环基团；两个Br直接取代连接到吡咯类光敏剂上。
2.按照权利要求1所述的一系列与革兰氏阴性菌细菌膜特异性结合的光动力杀菌剂，其特征在于，吡咯类光敏剂优选吡咯并吡咯二酮，则光动力杀菌剂的结构式如下：
3.制备权利要求1或2所述的光动力杀菌剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将吡咯类光敏剂与不同链长的二卤代类烷烃在有机溶剂和碱性剂中反应，反应温度为25℃-75℃，反应时间为2-24h，柱层析法进行纯化，上述反应在保护气中反应；
(2)将步骤(1)得到产物再与N-溴代丁二酰亚胺在有机溶剂中室温下反应，该反应时间为2-24h，柱层析法进行纯化；
(3)最后将步骤(2)所得产品加入R3XR1R2化合物在有机溶剂中反应引入杂原子，R3XR1R2化合物加入的物质的量是吡咯类光敏剂物质的量的1-100倍，通过旋蒸除去溶剂，异丙醚沉淀，真空干燥，即得到光动力杀菌剂。
4.按照权利要求3所述的方法，步骤(1)反应4-18h。
5.按照权利要求3所述的方法，步(2)反应4-18h。
6.按照权利要求3所述的方法，步骤(3)R3XR1R2化合物选自N-甲基咪唑、三甲胺或者三甲基膦。
7.权利要求1或2的光动力杀菌剂的应用，用于与革兰氏阴性菌细菌膜结合杀菌。
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