CN107827843A - 一种紫杉烷类口服液及其制备方法 - Google Patents

一种紫杉烷类口服液及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种紫杉烷类口服液及其制备方法，经去杂、切片、烘干、粉碎、超微破壁、乙醇浸泡剥离、初滤、脱毒处理、低压大孔超滤、高压小孔超滤、层析、真空渗透浓缩、二次脱毒、低温真空干燥等步骤制得。这种口服液的制备方法分为多步骤，分多步有序加入辅料，能保证各成分有序完全溶解并且能保持各成分的化学稳定性。与现有技术相比，坚持食用本发明的紫杉烷类口服液一段时间后治疗哮喘效果明显，药效长久，从而减少了用药次数，降低了毒副作用，而且治疗成本也大幅度下降。

Description

一种紫杉烷类口服液及其制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种紫杉烷类口服液及其制备方法。
背景技术
紫杉烷类药物主要包括紫杉醇、多西他赛，以及具有紫杉烷骨架结构的衍生物。紫杉醇是紫衫次级代谢产生的双萜类物质，是临床上治疗乳腺癌和卵巢癌的一线药物。紫杉醇与青蒿素类似，来源稀缺，结构复杂，化学合成路线长，成本高，也是合成生物学研究的重要活性物质。紫杉醇在植物中自然合成途径涉及20余种酶促反应，分为4个阶段：①由萜类共同前体IPP和DMAPP生成二萜共同前体GGPP；②形成第一个关键中间体紫杉二烯；③关键中间产物巴卡亭III的合成；④紫杉醇的形成。尽管目前尚未实现紫杉醇全异源合成，但紫杉醇中间体紫衫二烯已分别在大肠埃希菌和酵母菌中实现高表达。Ajikumar等基于合成生物学多元模块设计方法，将紫杉醇合成中间体紫杉二烯代谢途径分成MEP(methylerythritol-phosphate)上游途径和异源萜类下游合成途径两个模块，并通过调节基因拷贝数和启动子组合改变两个模块的代谢流，减少吲哚的积累，摇瓶发酵水平为300mg/L，进一步通过优化补料工艺并采用正十二烷的双液相发酵降低分泌到培养基中的紫杉二烯挥发，并同时控制合成培养基中甘油含量，可使紫杉二烯的产量达到1020mg/L。但由于紫杉醇结构复杂、水溶性低，改变pH值、添加助溶剂以及盐化法都不能使该有效成分在溶剂中很好溶解，使药物发生沉淀，影响药效。
本发明将对紫杉醇预先要超微粉碎处理，低压大孔超滤：采用超滤膜分离机，设定超滤粒度为0.01μm，将脱毒后的乙醇溶液加压，通过低压大孔0.01μm超滤截留，截留物为粗纤维，微尘、胶质等无利用价值的大分子物质。高压小孔超滤：将低压大孔透过液再经高压小孔0.00lμm的滤膜超滤截留，分开得高压小孔透过液和高压小孔截留液，高压小孔截留液为烷二萜类等化合物大分子液，高压小孔透过液为乙醇及小分子化合物，小分子化合物对缓解疼痛抑制癌细胞生长疗效显著。
发明内容
本发明的目的正是为了解决传统紫杉烷类药物水溶性差、药效不明显的问题。
本发明提供了一种紫杉烷类口服液及其制备方法，其特征在于，所述的方法包括如下步骤：
(1)去杂:将紫杉全株干品表面清洗干净，放入臭氧清洗池中清洗；
(2)切片:将清洗后的紫杉全株取出沥干水分后，切成1-2mm厚的薄片；
(3)烘干:将紫杉薄片烘干至含水分在5％以下；
(4)粉碎：将烘干后的紫杉薄片粉碎，粒度为1mm以下；
(5)超微破壁：在超微粉碎至300目，得超微粉；
(6)乙醇浸泡剥离：取100kg超微粉，采用95％的乙醇500kg，放入密封的容器内，间接加热35-40度，恒温浸泡6-8小时后，在加温至60度同时，搅拌剥离20分钟；
(7)初滤：将搅拌剥离后的溶液用500目的滤膜进行过滤，滤渣再进行二次乙醇浸泡，过滤，两次的滤液合并；
(8)脱毒处理：将合并的滤液放入容器中，间接加热50-60度，随着液温的逐渐升高，有毒的轻质豆杉挥发精油会逐步上浮到乙醇液表面，向中心聚积，将其舀出；
(9)低压大孔超滤：采用超滤膜分离机，设定超滤粒度为0.01μm，将脱毒后的乙醇溶液加压，通过低压大孔0.01μm超滤截留；
(10)高压小孔超滤：将低压大孔透过液再经高压小孔0.00lμm的滤膜超滤截留，分开得高压小孔透过液和高压小孔的截留液；
(11)层析：将高压小孔透过液，经硅胶柱层析真空态渗透吸附，然后将洗脱液与高压小孔的截留液合并，得到合并液；
(12)真空渗透浓缩，将合并液浓缩，得大分子合并后的膏体；
(13)二次脱毒：将膏体倒入容器内，送入60度的恒温干燥箱内密封吸空干燥5-8小时，将其膏体内的部分乙醇和挥发油随温升高而挥发掉，得到无乙醇半结晶块；
(14)低温真空干燥：将干燥的无乙醇半结晶块弄碎，置于容器内，送入真空冷冻干燥机内，在负38度-0度的真空状态下，冷冻干燥后得到无毒提取的紫杉醇结晶体。
作为优选手段，步骤(2)中薄片的厚度为2mm。
作为优选手段，步骤(12)中采用浓缩机进行3小时的40度中温真空态渗透浓缩，得大分子合并后的膏体。
作为优选手段，步骤(13)中采用真空泵间歇式吸空干燥6小时。
作为进一步地优选手段，所述的紫杉醇口服液的制备方法包括如下步骤：
将紫杉醇结晶体粉碎至80目，得紫杉醇粗品；将7500ml蒸馏水放入容器内，间接加热40度，放入冰糖500g、维生素C 50片，搅拌溶化后在加入聚乙二醇45ml，充分搅拌，待其全部烯释成粉红色微乳状时，倒入盛有40kg蜂胶的容器内，搅拌，混溶后，得到紫杉醇口服液。
本发明对紫杉烷类进行超微粉碎，其能够提高其相对生物利用度。超滤法在加工前进行脱毒和加工后的二次脱毒处理，使得紫杉醇毒性降低98％以上，有效活性不破坏，且操作简单，只需控制操作压力，流速和滤液浓度即可，这对于分子量大且分布范围较宽，溶液黏度大且又不稳定的紫杉醇烷二萜类来说，无疑是一种极具发展潜力的提取分离手段。患者服药后活性成分在体内缓慢释放，血药浓度平稳，更具长效性，从而减少了用药次数，降低了毒副作用，而且治疗成本也大幅度下降。
具体实施方式
实施例1
本发明提供了一种紫杉烷类口服液及其制备方法，所述的方法包括如下步骤：
(1)去杂:将15g紫杉全株干品表面清洗干净，放入臭氧清洗池中清洗；
(2)切片:将清洗后的紫杉全株取出沥干水分后，切成1mm厚的薄片；
(3)烘干:将紫杉薄片烘干至含水分在5％以下；
(4)粉碎：将烘干后的紫杉薄片粉碎，粒度为1mm以下；
(5)超微破壁：在超微粉碎至300目，得超微粉；
(6)乙醇浸泡剥离：取100kg超微粉，采用95％的乙醇500kg，放入密封的容器内，间接加热40度，恒温浸泡8小时后，在加温至60度同时，搅拌剥离20分钟；
(7)初滤：将搅拌剥离后的溶液用500目的滤膜进行过滤，滤渣再进行二次乙醇浸泡，过滤，两次的滤液合并；
(8)脱毒处理：将合并的滤液放入容器中，间接加热60度，随着液温的逐渐升高，有毒的轻质豆杉挥发精油会逐步上浮到乙醇液表面，向中心聚积，将其舀出；
(9)低压大孔超滤：采用超滤膜分离机，设定超滤粒度为0.01μm，将脱毒后的乙醇溶液加压，通过低压大孔0.01μm超滤截留；
(10)高压小孔超滤：将低压大孔透过液再经高压小孔0.00lμm的滤膜超滤截留，分开得高压小孔透过液和高压小孔的截留液；
(11)层析：将高压小孔透过液，经硅胶柱层析真空态渗透吸附，然后将洗脱液与高压小孔的截留液合并，得到合并液；
(12)真空渗透浓缩，将合并液浓缩，得大分子合并后的膏体；
(13)二次脱毒：将膏体倒入容器内，送入60度的恒温干燥箱内密封吸空干燥8小时，将其膏体内的部分乙醇和挥发油随温升高而挥发掉，得到无乙醇半结晶块；
(14)低温真空干燥：将干燥的无乙醇半结晶块弄碎，置于容器内，送入真空冷冻干燥机内，在负38度-0度的真空状态下，冷冻干燥后得到无毒提取的紫杉醇结晶体。
(15)制备紫杉醇口服液：将紫杉醇结晶体粉碎至80目，得紫杉醇粗品；将7500ml蒸馏水放入容器内，间接加热40度，放入冰糖500g、维生素C 50片，搅拌溶化后在加入聚乙二醇45ml，充分搅拌，待其全部烯释成粉红色微乳状时，倒入盛有40kg蜂胶的容器内，搅拌20分钟，混溶后，计量灌装，每支10ml，得到紫杉醇口服液。
取3组紫杉烷类口服液样品(上层、中层、下层液体)，照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD第一法)(采用溶出度测定法第二法的装置)，以pH7.4磷酸盐缓冲液1000ml为溶剂，转速为每分钟200转，依法操作，在第1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时分别取溶液10ml，滤过，并即时在操作容器中补充pH7.4磷酸缓冲液10ml作为供试液。按照分光光度法(中国药典2000版附录IVA)，在226nm的波长处分别测定吸收度值，计算紫杉烷类口服液中紫杉醇的累积释放率，结果见表1。
表1紫杉烷类口服液中紫杉醇累积释放率测定值(％)
从表1的试验结果可以看出，实施例上、中、下三层清液的紫杉烷类口服液随着时间的增加，累积释放率也逐渐增加，释放率递增，且都能在12小时内释放药效。由此可见采用超滤法在加工前进行脱毒和加工后的二次脱毒处理，使得紫杉醇毒性降低98％以上，有效活性不破坏，且操作简单，只需控制操作压力，药效稳定、长久。
本发明不限于以上对实施例的描述，本领域技术人员根据本发明揭示的内容，在本发明基础上不必经过创造性劳动所进行的改进和修改，都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种紫杉醇结晶体的制备方法，其特征在于，所述的方法包括如下步骤：
(1)去杂:将紫杉全株干品表面清洗干净，放入臭氧清洗池中清洗；
(2)切片:将清洗后的紫杉全株取出沥干水分后，切成1-2mm厚的薄片；
(3)烘干:将紫杉薄片烘干至含水分在5％以下；
(4)粉碎：将烘干后的紫杉薄片粉碎，粒度为1mm以下；
(5)超微破壁：在超微粉碎至300目，得超微粉；
(6)乙醇浸泡剥离：取100kg超微粉，采用95％的乙醇500kg，放入密封的容器内，间接加热35-40度，恒温浸泡6-8小时后，在加温至60度同时，搅拌剥离20分钟；
(7)初滤：将搅拌剥离后的溶液用500目的滤膜进行过滤，滤渣再进行二次乙醇浸泡，过滤，两次的滤液合并；
(8)脱毒处理：将合并的滤液放入容器中，间接加热50-60度，随着液温的逐渐升高，有毒的轻质豆杉挥发精油会逐步上浮到乙醇液表面，向中心聚积，将其舀出；
(9)低压大孔超滤：采用超滤膜分离机，设定超滤粒度为0.01μm，将脱毒后的乙醇溶液加压，通过低压大孔0.01μm超滤截留；
(10)高压小孔超滤：将低压大孔透过液再经高压小孔0.00lμm的滤膜超滤截留，分开得高压小孔透过液和高压小孔的截留液；
(11)层析：将高压小孔透过液，经硅胶柱层析真空态渗透吸附，然后将洗脱液与高压小孔的截留液合并，得到合并液；
(12)真空渗透浓缩，将合并液浓缩，得大分子合并后的膏体；
(13)二次脱毒：将膏体倒入容器内，送入60度的恒温干燥箱内密封吸空干燥5-8小时，将其膏体内的部分乙醇和挥发油随温升高而挥发掉，得到无乙醇半结晶块；
(14)低温真空干燥：将干燥的无乙醇半结晶块弄碎，置于容器内，送入真空冷冻干燥机内，在负38度-0度的真空状态下，冷冻干燥后得到无毒提取的紫杉醇结晶体。
2.如权利要求1所述的一种紫杉醇结晶体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中薄片的厚度为2mm。
3.如权利要求1所述的一种紫杉醇结晶体的制备方法，其特征在于，步骤(12)中采用浓缩机进行3小时的40度中温真空态渗透浓缩，得大分子合并后的膏体。
4.如权利要求1所述的一种紫杉醇结晶体的制备方法，其特征在于，步骤(13)中采用真空泵间歇式吸空干燥6小时。
5.采用如权利要求1-4任一权利要求制备的紫杉醇结晶体制备一种紫杉醇口服液的制备方法，其特征在于，所述的紫杉醇口服液的制备方法包括如下步骤：
将紫杉醇结晶体粉碎至80目，得紫杉醇粗品；将7500ml蒸馏水放入容器内，间接加热40度，放入冰糖500g、维生素C 50片，搅拌溶化后在加入聚乙二醇45ml，充分搅拌，待其全部烯释成粉红色微乳状时，倒入盛有40kg蜂胶的容器内，搅拌，混溶后，得到紫杉醇口服液。
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