CN107823447A - 一种治疗icpp的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗ICPP的药物及其制备方法，该药物包括以下组分：知母、黄柏、生地、炙龟板、石斛、泽泻、茯苓、丹皮、牛膝、甘草。该药物能够有效地改善小儿的最终身高，并延迟月经来潮，有助于提高小儿心理韧性和心理弹性水平，对小儿远期心理行为、智力等影响均有积极的作用。该药物在治疗ICPP时，具有效果显著，无毒副作用以及无不良反应的优点。

Description

一种治疗ICPP的药物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物，尤其涉及一种治疗ICPP的药物及其制备方法。

背景技术

特发性中枢性(ICPP)性早熟儿童，最主要的危害就是由于生长期过短，可能造成成年身高较矮。其主要原因是青春期过早启动，骨骺融合过早，缩短了生长期，导致了患者成年后身高明显小于正常青春发育的同龄人，且该病在女孩中的出现概率远高于在男孩中的出现概率。

但是，现有的治疗ICPP的药物存在以下缺陷：

(1)目前市面上用于治疗ICPP的药物疗效不够显著，成功率较低；

(2)目前市面上用于治疗ICPP的药物存在较大的副作用，如降低血清GH 水平的作用明显，影响了患儿的正常生长发育。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种治疗ICPP的药物，该药物在治疗ICPP时，具有效果显著，无毒副作用以及无不良反应的优点。该药物能够有效地改善小儿的最终身高，并延迟月经来潮，有助于提高小儿心理韧性和心理弹性水平，对小儿远期心理行为、智力等影响均有积极的作用。

本发明的目的之二在于提供一种治疗ICPP的药物的制备方法。

本发明的目的之一采用如下技术方案实现：

一种治疗ICPP的药物，包括以下组分：

知母、黄柏、生地、炙龟板、石斛、泽泻、茯苓、丹皮、牛膝、甘草。

进一步地，包括如下按重量份计的各组分：知母150-180份、黄柏150-180 份、生地150-180份、炙龟板180-210份、石斛150-180份、泽泻120-150份、茯苓120-150份、丹皮150-180份、牛膝120-150份、甘草30-60份。

进一步地，包括如下按重量份计的各组分：知母160-170份、黄柏160-170 份、生地160-170份、炙龟板190-200份、石斛160-170份、泽泻130-140份、茯苓130-140份、丹皮160-170份、牛膝130-140份、甘草40-50份。

进一步地，包括如下按重量份计的各组分：知母160份、黄柏160份、生地160份、炙龟板190份、石斛160份、泽泻130份、茯苓130份、丹皮160 份、牛膝130份、甘草40份。

进一步地，包括如下按重量份计的各组分：知母170份、黄柏170份、生地170份、炙龟板200份、石斛170份、泽泻140份、茯苓140份、丹皮170 份、牛膝140份、甘草50份。

进一步地，包括如下按重量份计的各组分：知母166份、黄柏166份、生地166份、炙龟板199份、石斛166份、泽泻132份、茯苓132份、丹皮166 份、牛膝132份、甘草49份。

本发明还提供所述的治疗ICPP的药物的制备方法，包括如下步骤：

煎煮步骤：向配方量的药材中加入药材重量8-12倍重量的水，浸泡15-45 分钟，浸泡后直接进行第一次煎煮1-3小时；第一次煎煮后将所得的第一药液倒出收集；再向药材中加入药材重量7-9倍重量的水，进行第二次煎煮，获得第二药液；

过滤浓缩步骤：将第一药液与第二药液混合得到混合药液，采用20-40目筛网对混合药液进行过滤获得滤液，将滤液进行浓缩至滤液相对水密度为 1.02-1.08，获得清膏；

调配步骤：向清膏中加入2-4重量份的苯甲酸和0.3-0.7重量份的羟苯乙酯；混匀，调节药品浓度，获得所述治疗ICPP的药物。

进一步地，所述调配步骤的具体操作为：将2-4重量份的苯甲酸和0.3-0.7 重量份的羟苯乙酯加入至17-23重量份的乙醇中，搅拌溶解获得溶解液，再将溶解液加入清膏中，混匀，调节药品浓度，获得所述治疗ICPP的药物。

进一步地，包括如下步骤：

煎煮步骤：向配方量的药材中加入药材重量10倍重量的水，浸泡30分钟，浸泡后直接进行第一次煎煮2小时；第一次煎煮后将所得的第一药液倒出收集；再向药材中加入药材重量8倍重量的水，进行第二次煎煮，获得第二药液；

过滤浓缩步骤：将第一药液与第二药液混合得到混合药液，采用30目筛网对混合药液进行过滤获得滤液，将滤液进行浓缩至滤液相对水密度为1.05，获得清膏；

调配步骤：将3重量份的苯甲酸和0.5重量份的羟苯乙酯加入至20重量份的乙醇中，搅拌溶解获得溶解液，再将溶解液加入清膏中，混匀，调节药品浓度，获得所述治疗ICPP的药物。

相比现有技术，本发明的有益效果在于：

本发明所提供的药物对ICPP具有确切的疗效，在临床应用中无明显的副作用及不良反应。而且药效学研究证明其对ICPP模型具有对抗作用，其机制可能是通过抑制HPGA的靶腺(性腺)而起作用，这为本发明的进一步推广应用提供临床依据和实验依据，具有较大的理论意义和实用价值，值得进一步推广临床应用。

本发明所述药物在治疗ICPP时，能有效地改善小儿的最终身高，并延迟月经来潮；在治疗ICPP时，有助于提高小儿心理韧性和心理弹性水平，对小儿远期心理行为、智力等影响均有积极的作用。

本发明在降低血清生殖激素、抑制性腺及第二性征发育的同时，降低血清 GH水平的作用并不明显，这将保证患儿的正常生长发育，本发明的这一作用优势将使其可望取代昂贵、并令患儿生长发育停顿的GnRH制剂，这将极大地减轻患儿家庭的经济负担。

具体实施方式

下面，结合具体实施方式，对本发明做进一步描述，需要说明的是，在不相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形成新的实施例。

一种治疗ICPP的药物，包括以下组分：

知母、黄柏、生地、炙龟板、石斛、泽泻、茯苓、丹皮、牛膝、甘草。

作为进一步地实施方式，该药物包括如下按重量份计的各组分：知母 150-180份、黄柏150-180份、生地150-180份、炙龟板180-210份、石斛150-180 份、泽泻120-150份、茯苓120-150份、丹皮150-180份、牛膝120-150份、甘草30-60份。

作为进一步地实施方式，该药物包括如下按重量份计的各组分：知母 160-170份、黄柏160-170份、生地160-170份、炙龟板190-200份、石斛160-170 份、泽泻130-140份、茯苓130-140份、丹皮160-170份、牛膝130-140份、甘草40-50份。

作为进一步地实施方式，该药物包括如下按重量份计的各组分：知母160 份、黄柏160份、生地160份、炙龟板190份、石斛160份、泽泻130份、茯苓130份、丹皮160份、牛膝130份、甘草40份。

作为进一步地实施方式，该药物包括如下按重量份计的各组分：知母170 份、黄柏170份、生地170份、炙龟板200份、石斛170份、泽泻140份、茯苓140份、丹皮170份、牛膝140份、甘草50份。

作为进一步地实施方式，该药物包括如下按重量份计的各组分：知母166 份、黄柏166份、生地166份、炙龟板199份、石斛166份、泽泻132份、茯苓132份、丹皮166份、牛膝132份、甘草49份。

一种治疗ICPP的药物的制备方法，包括如下步骤：

煎煮步骤：向配方量的药材中加入药材重量8-12倍重量的水，浸泡15-45 分钟，浸泡后直接进行第一次煎煮1-3小时；第一次煎煮后将所得的第一药液倒出收集；再向药材中加入药材重量7-9倍重量的水，进行第二次煎煮，获得第二药液；

过滤浓缩步骤：将第一药液与第二药液混合得到混合药液，采用20-40目筛网对混合药液进行过滤获得滤液，将滤液进行浓缩至滤液相对水密度为 1.02-1.08，获得清膏；

调配步骤：向清膏中加入2-4重量份的苯甲酸和0.3-0.7重量份的羟苯乙酯；混匀，调节药品浓度，获得所述治疗ICPP的药物。

作为进一步地实施方式，所述调配步骤的具体操作为：将2-4重量份的苯甲酸和0.3-0.7重量份的羟苯乙酯加入至17-23重量份的乙醇中，搅拌溶解获得溶解液，再将溶解液加入清膏中，混匀，调节药品浓度，获得所述治疗ICPP的药物。

作为进一步地实施方式，该药物制备方法包括如下步骤：

煎煮步骤：向配方量的药材中加入药材重量10倍重量的水，浸泡30分钟，浸泡后直接进行第一次煎煮2小时；第一次煎煮后将所得的第一药液倒出收集；再向药材中加入药材重量8倍重量的水，进行第二次煎煮，获得第二药液；

过滤浓缩步骤：将第一药液与第二药液混合得到混合药液，采用30目筛网对混合药液进行过滤获得滤液，将滤液进行浓缩至滤液相对水密度为1.05，获得清膏；

调配步骤：将3重量份的苯甲酸和0.5重量份的羟苯乙酯加入至20重量份的乙醇中，搅拌溶解获得溶解液，再将溶解液加入清膏中，混匀，调节药品浓度，获得所述治疗ICPP的药物。

以下是本发明具体的实施例，在下述实施例中所采用的原材料、设备等除特殊限定外均可以通过购买方式获得。

实施例1-5

一种治疗ICPP的药物，具体的组分及用量(重量份)，再具体的为每一重量份在下述实施例1-5中为1g，见下表1。

表1实施例1-5的治疗ICPP的药物的配方表

实施例6

一种治疗ICPP的药物的制备方法，包括如下步骤：

煎煮步骤：向配方量的药材中加入药材重量8-12倍重量的水，浸泡15-45 分钟，浸泡后直接进行第一次煎煮1-3小时；第一次煎煮后将所得的第一药液倒出收集；再向药材中加入药材重量7-9倍重量的水，进行第二次煎煮，获得第二药液；

过滤浓缩步骤：将第一药液与第二药液混合得到混合药液，采用20-40目筛网对混合药液进行过滤获得滤液，将滤液进行浓缩至滤液相对水密度为 1.02-1.08，获得清膏；

调配步骤：向清膏中加入2-4重量份的苯甲酸和0.3-0.7重量份的羟苯乙酯；混匀，调节药品浓度，获得所述治疗ICPP的药物。

作为优选的实施方式，该药物制备方法包括如下步骤：

煎煮步骤：向配方量的药材中加入药材重量10倍重量的水，浸泡30分钟，浸泡后直接进行第一次煎煮2小时；第一次煎煮后将所得的第一药液倒出收集；再向药材中加入药材重量8倍重量的水，进行第二次煎煮，获得第二药液；

过滤浓缩步骤：将第一药液与第二药液混合得到混合药液，采用30目筛网对混合药液进行过滤获得滤液，将滤液进行浓缩至滤液相对水密度为1.05，获得清膏；

调配步骤：将3重量份的苯甲酸和0.5重量份的羟苯乙酯加入至20重量份的乙醇中，搅拌溶解获得溶解液，再将溶解液加入清膏中，混匀，调节药品浓度，获得所述治疗ICPP的药物，所述调节药品浓度为将药品用水定容至1000 mL。

验证实施例

发明人对本发明的方案进行了药效的临床研究和实验研究，在本验证实施例中采用了实施例5的配方方案以及实施例6中的优选制备方法进行制得所需的药物，研究过程与结果如下所示。

(一)、临床研究

1)本发明所述药物治疗ICPP(特发性中枢性性早熟)的临床疗效良好

观察了本发明所述药物治疗59例有阴虚火旺兼胃热炽盛证候表现的ICPP 的临床疗效，并以20例使用本发明所述药物联合甲地孕酮治疗作为对照，疗程为6个月。治疗前后分别进行血清LH、FSH、E2、GH水平及子宫容积、卵巢容积、骨龄和乳房直径等的测定。结果发现本发明所述药物治疗ICPP能使提前出现的第二性征如增大的乳房明显回缩；并能降低患儿提前升高的血清生殖激素，其中以降低LH和E2明显；控制骨龄的继续发育；使提前发育的卵巢和子宫缩小，尤其对卵巢的影响更为明显。本发明所述药物联合甲地孕酮应用亦有类似效应，二者并无协同增强作用，但本发明所述药物能弥补甲地孕酮不能抑制骨骺融合过快的缺陷。本发明所述药物有效治疗ICPP的作用机制可能是通过抑制垂体-性腺轴、降低血清生殖激素而起作用，具有临床推广使用价值。

2)本发明所述药物治疗ICPP疗效优于知柏地黄丸

观察50例ICPP女童，以1:1比例设本发明所述药物组和知柏地黄丸(河南宛西制药股份有限公司生产)组各25例，分别观察其临床症状改善情况，及治疗前后体重、身高、骨龄、血清FSH、LH、E2、GH水平等变化，以比较二者疗效的差异。结果发现在临床疗效比较、临床症状缓解起效时间比较，对乳房肿痛、烦躁易怒、夜寐不安、腹胀、便干等肾阴亏虚、胃火旺盛等症状的疗效方面，本发明所述药物组优于知柏地黄丸组；两组治疗后血清性激素水平、子宫和卵巢容积的比较，本发明所述药物组均优于知柏地黄丸组；本发明所述药物治疗后，患儿生长激素水平有降低趋势，且患儿骨龄增长速度低于知柏地黄丸组。说明滋肾降火清胃法较单纯的滋肾降火法能更有效地缓解ICPP女童的临床症状，并使乳房直径、子宫体积缩小，体内性激素水平也相应降低。证明本发明所述药物能有效抑制患儿体内的性激素水平及其对靶器官的作用，使患儿骨龄超前得以一定程度缓解，生长潜力增高，有望改善患儿的最终身高，说明本发明所述药物在抑制下丘脑-垂体-性腺轴的同时对于生长激素轴的功能并无明显影响。其既存知柏地黄丸滋养肾阴之功从而有效抑制偏亢之相火，又可针对胃热炽盛、虚火上炎之证而生津益胃清热，从而达到先后天二脏得安，小儿生生之气得复目的。

3)本发明所述药物治疗ICPP的远期疗效追踪

采用回顾性调查的形式，对经过本发明所述药物治疗特发性中枢性性早熟患儿八年后的回访调查，并设立未经治疗者作为对照组，比较二者在最终身高、体型、体重、月经来潮年龄、智力发展、心理行为等方面的差异。回访调查了 2000年1月至2006年12月接受本发明所述药物治疗一年以上的特发性中枢性性早熟的女童162名，以及同期确诊但未经系统治疗的特发性中枢性性早熟女童84例，结果证实了本发明所述药物治疗ICPP能有效地改善小儿的最终身高，并延迟月经来潮；本发明所述药物对ICPP患儿的智力具有正面的影响；本发明所述药物治疗ICPP有利于提高小儿心理韧性和心理弹性水平，能强化患儿面对逆境及重大压力时心理抗压能力，减少患儿自卑、退缩、抑郁等行为问题。

(二)、实验研究

本发明所述药物及知柏地黄丸均能对抗ICPP模型的性成熟提前

①本发明所述药物可抑制瘦素诱导的ICPP模型小鼠的阴道开口提前、子宫和卵巢重量增加、子宫指数和卵巢指数升高、及LH和E2水平的升高；但实验中除GnRH-A(抑那通)组外，模型组和各给药组的阴道脱落细胞涂片、子宫、卵巢病理切片镜下所见均无明显差别；表明本发明所述药物对瘦素刺激诱导的 ICPP模型具有一定的对抗作用，其机制可能是通过抑制瘦素诱导启动的垂体-- 性腺轴功能，抑制垂体分泌LH，进而抑制E2分泌，或直接抑制瘦素对性腺的作用。

②本发明所述药物可抑制抑那通诱导的ICPP模型小鼠的阴道开口提前、子宫和卵巢重量增加、子宫指数和卵巢指数升高及排卵后E2水平下降，但对抑那通诱导的阴道角化细胞的出现、LH水平升高及排卵后出现的子宫内膜分泌期改变无明显对抗作用，表明本发明所述药物对抑那通刺激诱导的ICPP模型具有一定的对抗作用，其机制可能是通过抑制HPGA的靶腺(性腺)而起作用。

③知柏地黄丸可抑制瘦素诱导的模型小鼠的阴道开口提前、子宫和卵巢重量增加、子宫指数和卵巢指数升高、以及LH和E2水平的升高；各组子宫病理切片镜下所见，正常对照组及各给药组均可同时观察到子宫内膜增生期和分泌期的改变，而GnRH-A组子宫内膜呈分泌期改变，表明GnRH-A组子宫内膜呈排卵后改变，其排卵期较其它组提前，这与GnRH-A组LH水平最高是一致的。各组卵巢病理切片镜下所见卵泡发育情况大致相同，均可见初级卵泡、次级卵泡、成熟卵泡等各级卵泡。实验所见知柏地黄丸及甲地孕酮对各观察指标的影响之间差别无统计学意义。此外，与Leptin减轻模型动物体重的作用相反，抑那通能增加动物体重。表明知柏地黄丸对瘦素刺激诱导的ICPP模型具有一定的对抗作用，其机制可能是通过抑制瘦素诱导启动的垂体--性腺轴功能，抑制垂体分泌LH，进而抑制E2分泌，或直接抑制Leptin对性腺的作用。

④知柏地黄丸可抑制抑那通诱导的ICPP模型小鼠的阴道开口提前、子宫和卵巢重量增加、子宫指数和卵巢指数升高及排卵后E2水平下降，但对抑那通诱导阴道角化细胞的出现、LH水平升高及排卵后出现的子宫内膜分泌期改变无明显对抗作用。表明知柏地黄丸对抑那通刺激诱导的ICPP模型具有一定的对抗作用，其机制可能是通过抑制HPGA的靶腺(性腺)而起作用。

⑤本研究在临床观察本发明所述药物与知柏地黄丸治疗ICPP的疗效时发现，无论是在临床症状、体征还是在血清性激素水平、子宫和卵巢容积等方面的比较，本发明所述药物均优于知柏地黄丸。

对本领域的技术人员来说，可根据以上描述的技术方案以及构思，做出其它各种相应的改变以及形变，而所有的这些改变以及形变都应该属于本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种治疗ICPP的药物，其特征在于，包括以下组分：

知母、黄柏、生地、炙龟板、石斛、泽泻、茯苓、丹皮、牛膝、甘草。

2.如权利要求1所述的治疗ICPP的药物，其特征在于，包括如下按重量份计的各组分：知母150-180份、黄柏150-180份、生地150-180份、炙龟板180-210份、石斛150-180份、泽泻120-150份、茯苓120-150份、丹皮150-180份、牛膝120-150份、甘草30-60份。

3.如权利要求1所述的治疗ICPP的药物，其特征在于，包括如下按重量份计的各组分：知母160-170份、黄柏160-170份、生地160-170份、炙龟板190-200份、石斛160-170份、泽泻130-140份、茯苓130-140份、丹皮160-170份、牛膝130-140份、甘草40-50份。

4.如权利要求1所述的治疗ICPP的药物，其特征在于，包括如下按重量份计的各组分：知母160份、黄柏160份、生地160份、炙龟板190份、石斛160份、泽泻130份、茯苓130份、丹皮160份、牛膝130份、甘草40份。

5.如权利要求1所述的治疗ICPP的药物，其特征在于，包括如下按重量份计的各组分：知母170份、黄柏170份、生地170份、炙龟板200份、石斛170份、泽泻140份、茯苓140份、丹皮170份、牛膝140份、甘草50份。

6.如权利要求1所述的治疗ICPP的药物，其特征在于，包括如下按重量份计的各组分：知母166份、黄柏166份、生地166份、炙龟板199份、石斛166份、泽泻132份、茯苓132份、丹皮166份、牛膝132份、甘草49份。

7.一种如权利要求1-6任意一项所述的治疗ICPP的药物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

煎煮步骤：向药材中加入药材重量8-12倍重量的水，浸泡15-45分钟，浸泡后直接进行第一次煎煮1-3小时；第一次煎煮后将所得的第一药液倒出收集；再向药材中加入药材重量7-9倍重量的水，进行第二次煎煮，获得第二药液；

过滤浓缩步骤：将第一药液与第二药液混合得到混合药液，采用20-40目筛网对混合药液进行过滤获得滤液，将滤液进行浓缩至滤液相对水密度为1.02-1.08，获得清膏；

调配步骤：向清膏中加入2-4重量份的苯甲酸和0.3-0.7重量份的羟苯乙酯；混匀，调节药品浓度，获得所述治疗ICPP的药物。

8.如权利要求7所述的治疗ICPP的药物的制备方法，其特征在于，所述调配步骤的具体操作为：将2-4重量份的苯甲酸和0.3-0.7重量份的羟苯乙酯加入至17-23重量份的乙醇中，搅拌溶解获得溶解液，再将溶解液加入清膏中，混匀，调节药品浓度，获得所述治疗ICPP的药物。

9.一种如权利要求7所述的治疗ICPP的药物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

煎煮步骤：向药材中加入药材重量10倍重量的水，浸泡30分钟，浸泡后直接进行第一次煎煮2小时；第一次煎煮后将所得的第一药液倒出收集；再向药材中加入药材重量8倍重量的水，进行第二次煎煮，获得第二药液；

过滤浓缩步骤：将第一药液与第二药液混合得到混合药液，采用30目筛网对混合药液进行过滤获得滤液，将滤液进行浓缩至滤液相对水密度为1.05，获得清膏；

调配步骤：将3重量份的苯甲酸和0.5重量份的羟苯乙酯加入至20重量份的乙醇中，搅拌溶解获得溶解液，再将溶解液加入清膏中，混匀，调节药品浓度，获得所述治疗ICPP的药物。