CN107789337A - 一种新型的包醛氧淀粉缓释胶囊及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种新型的包醛氧淀粉缓释胶囊及其制备方法，本发明的制备工艺中辅料中添加有肠溶包衣0.5‑0.6kg，制备得到的颗粒粒径为20‑40nm。本发明的有益效果是：本发明提供的产品制备工艺简单，适合规模化大生产。产品能为广大的患者所接受。产品服用次数少，使用方便。肠溶缓释胶囊：口服每日二至三次、每次2至3粒。大大提高了患者用药依从性。

Description

一种新型的包醛氧淀粉缓释胶囊及其制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，尤其是涉及一种新型的包醛氧淀粉胶囊及其制备方法。
背景技术
肾脏是人体的重要排泄器官，具有排泄体内代谢产物、药物、毒物和解毒产物，以及调节体内水、电解质、酸碱平衡的功能。此外，肾脏还能分泌肾素、前列腺素、促红细胞生成素、1，25-二羟维生素D3等，借以调节机体的重要生理功能。因此肾脏又是一个多功能器官，它在维持人体内环境的稳定性中起着重要的作用。当各种病因引起肾功能严重障碍时，人体内环境就会发生紊乱，其主要表现为代谢产物在体内蓄积，水、电解质和酸碱平衡紊乱，并伴有尿量和尿质的改变以及肾脏内分泌功能障碍引起一系列病理生理变化，这就是慢性肾功能不全。
慢性肾病逐渐恶化发展为慢性肾功能衰竭，临床上分为四期：(1)代偿期 血肌酐141.4～177.0微克分子/L(1.6～2.0mg/dl)，肾单位减少20％～25％，通过代偿肾排泄和调节功能尚好，如果有蛋白尿，患者晨起可有轻度眼睑水肿，但一般无明显自觉症状。(2)失代偿期(即氮质血症期) 血肌酐185.9～442.6mmol/L(2.1～5.0mg/dl)，肾单位减少50％～70％，肾排泄和调节功能减退，出现夜尿多、乏力、水肿、食欲减退、恶心及轻度贫血，偶有酸中毒。(3)失代偿晚期(即尿毒症前期) 血肌酐＞442.6～708.2微克分子/L(5.0～8.0mg/dl)，肾单位减少70％～90％，患者常有严重贫血、水肿，可有恶心、呕吐、代谢性酸中毒、低钙血症和高磷血症。(4)尿毒症期 血肌酐＞708.2微克分子/升(8.0mg/dl)，全身中毒症状严重，多有大量水在体内储留，表现为重度水肿，常伴有胸水和腹水，需依赖透析疗法以维持生命，多因高钾血症或酸中毒或严重贫血或无尿引起心力衰竭或肺水肿、脑水肿而死亡。
口服氧化淀粉等吸附制剂为常规治疗肾功能不全的方法，使血尿素氮下降。氧化淀粉可在肠道吸附降低尿素氮达30％。醛基(-CHO)，-CHO与酰胺或碱性氮化物中的氮分子具有亲和力，能与之形成共价键形式结合成席夫碱络合物，从粪便中排出，减少体内非蛋白等废物和毒物，起到代偿肾功能，减轻肾脏负担的作用。海藻酸钠作为缓释剂，其作用部位在肠道发生，在pH＝7-9条件下，该药物体系吸收肠道中水分，析出海藻酸钠，海藻酸钠粘性较大，在肠道中流动缓慢，使药物在肠道中停留时间加长，以充分吸附肠道中的氮和氨，但是这种缓释胶囊每日的用量也要16-48粒，给病人的用药带来很大的不便，尤其是适应性差的病人，研究发现粒径在20-50nm的药物，最容易被肠道吸收。
包醛氧淀粉是一种吸附尿素氮的口服剂，适用于各种原因造成的氮质血症，在我国被广泛用于治疗慢性肾衰竭等疾病。包醛氧淀粉是含有聚醛结构的聚合物，它利用具有反应性功能的醛基和尿素分子中的氨基发生相互作用。由于人的体液中大量蛋白及氨基酸等有益物质中存在氨基，作为吸附剂的包醛氧淀粉在口服时不可避免地要与这些物质结合，使吸附剂对尿素的吸附能力衰减。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型的包醛氧淀粉胶囊及其制备方法，本发明中的胶囊为肠溶缓释剂型，其技术方案如下：
一种新型的包醛氧淀粉缓释剂型，按重量计算，由含包醛氧淀粉5-6kg与辅料制备成口服的肠溶缓释胶囊或肠溶缓释片，所选择的的辅料是：
人白蛋白为0.1-3kg
海藻酸钠0.1-2kg
硬脂酸镁0.05-0.1kg，按照重量计算，在辅料中还添加有肠溶包衣0.5-0.6kg。
(1)物料混合
包醛氧淀粉5-6kg，人白蛋白为0.1-3kg，海藻酸钠0.1-2kg混合均匀；
所述人白蛋白为提取的天然白蛋白或者是生物方法制备，人白蛋白的纯度大于99.9％。
(2)研磨
将溶解好的物料充分研磨，研磨方式可以选择细胞研磨机、超声破碎仪、细胞破碎仪中的一种或者几种，物料需经过3遍以上研磨，且操作应该在低温下进行；
(3)粒径测定
研磨好的物料进行进行纳米粒径的测定，纳米粒径达到20-40nm；
(4)冻干
粒径达到20-40nm的颗粒，放置于-80℃冰箱进行预冻，再通过冷冻干燥机，进行72h左右的冷冻，最后形成结晶状的粉末；
(5)制备成制剂
将上述得到的纳米级的固体颗粒再加入0.1kg的硬脂酸镁，混合均匀后填入肠溶胶囊中。
(6)药理学实验
以大鼠作为实验性动物，大鼠冷冻肾慢性肾衰模型、大鼠氯化汞肾急性肾衰模型，饲喂本发明中的胶囊，对饲喂给药该口服制剂3g制剂/100g体重、1g制剂/100g体重、0.5g制剂/100g体重剂量下，每天2次，连续1周后血液生化检测大鼠血清尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)的含量。
(7)以亚甲蓝作为指示剂，检测本发明中的缓释制剂与普通制剂相比在肠道中的吸收时间。实验结果发现本发明制备的包醛氧淀粉的缓释纳米颗粒的缓释胶囊，使单位面积的含药量更大，对于病人服药更加方便，适应性更好，且与普通制剂相比，该缓释制剂在肠道的作用时间更长，能更好的发挥效应。本发明提供的产品制备工艺简单，适合规模化大生产。产品能为广大的患者所接受。产品服用次数少，使用方便。肠溶缓释胶囊：口服每日二至三次、每次2至3粒。大大提高了患者用药依从性。
以上对本发明的一个实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。
具体实施方式
实施例1：称取包醛氧淀粉550g，海藻酸钠250g，人白蛋白150g，混合均匀，用1％的海藻酸钠水溶液500ml研磨、测粒径、制粒，冷冻干燥机进行干燥，控制颗粒水分≤1％，制得20-40nm的颗粒共计982g，取颗粒300g，硬脂酸镁3g，混合均匀填入肠溶胶囊，0.25g/粒，得包醛氧淀粉胶囊剂1170粒。
实施例2：大鼠冷冻肾慢性肾衰模型、大鼠氯化汞肾急性肾衰模型，饲喂本发明中的胶囊剂，对饲喂给药该口服制剂3g制剂/100g体重、1g制剂/100g体重、0.5g制剂/100g体重剂量下，每天2次，连续1周后血液生化检测大鼠血清尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)均有不同程度降低(P＜0.05)，大鼠尿液中蛋白质含量也明显降低(P＜0.05)。提示该制剂可以改善各种急慢性肾损伤、拮抗大鼠肾脏衰竭的发展。
实施例3：将大鼠冷冻肾慢性衰竭模型分组，单次给予同等剂量(2.5g制剂/100g体重)的制剂，其中给药组I为本发明缓释制剂，给药组II为包醛氧淀粉普通口服制剂，同时设定空白对照组，分别于1小时、4小时、8小时、24小时、48小时获取大鼠血样和尿样，检测显示，与空白对照组比较，两个给药组用药后1小时和4小时BUN、Scr无显著性差异(P＞0.05)，8小时、24小时和48小时BUN、Scr均显著降低(P＜0.01)；8小时、24小时尿液中蛋白含量明显降低(P＜0.05)，48小时蛋白含量无显著性差异(P＞0.05)。两个给药组相互比较，用药后1小时、4小时、8小时BUN、Scr无显著性差异(P＞0.05)，24小时、48小时BUN、Scr给药组I明显低于给药组II(P＜0.05)；各时段尿液蛋白含量给药组I与给药组II间无明显差异(P＞0.05)。提示给药组I、II均能有效拮抗慢性肾衰的发展，其效用给药组I优于给药组II。
实施例4：以亚甲蓝作为指示剂，采用本发明制剂制备方法制备亚甲蓝含量为5％的包醛氧淀粉缓释纳米制剂(制剂A)，同时制备亚甲蓝含量同为5％的包醛氧淀粉普通制剂(制剂B)。选用体重220±10g大鼠分别饲喂制剂A和制剂B，同时设定空白对照组，观察显示大鼠排便状况均正常，给药组、对照组均无便秘、大便干燥、排便困难等情形发生，大鼠蓝色粪便出现时间呈不规律分布，平均时间显示服用制剂B组与对照组相当，服用制剂A组显著比服用制剂B组和对照组要长(P＜0.05)。7天后重复上述实验，给药后4小时处死大鼠，剥离大鼠肠道，测量幽门至肠道显蓝色(或淡蓝色)前沿距离，结果显示服用制剂B组与对照组相当，服用制剂A组显著比服用制剂B组和对照组短(P＜0.05)。经上述实验可以认为含有海藻酸钠的制剂在肠道中转运较慢。
实施例5：通过建立测定大鼠血浆中包醛氧淀粉浓度的HPLC法，以包醛氧淀粉普通胶囊为标准对照，用面积法估算包醛氧淀粉肠缓释胶囊的相对生物利用度为103.67％，缓释胶囊的生物利用度高于普通胶囊，给大鼠25mg包醛氧淀粉肠溶缓释胶囊后，估算的末端半衰期为6.72士2.48小时，给大鼠25mg包醛氧淀粉普通胶囊后，估算的末端半衰期为1.75士0.86小时，说明缓释胶囊缓释效果明显。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (3)

1.一种新型的包醛氧淀粉缓释剂型，按重量计算，由含包醛氧淀粉5-6kg与辅料制备成口服的肠溶缓释胶囊或肠溶缓释片，所选择的的辅料是：
人白蛋白为0.1-3kg
海藻酸钠0.1-2kg
硬脂酸镁0.05-0.1kg，其特征在于：按照重量计算，在辅料中还添加有肠溶包衣0.5-0.6kg，制备得到的颗粒粒径为20-40nm。
2.根据权利要求1所述的一种包醛氧淀粉缓释剂型，其特征在于，所述制备方法步骤为：
(1)物料混合
包醛氧淀粉5-6kg，人白蛋白为0.1-3kg，海藻酸钠0.1-2kg混合均匀；
所述人白蛋白为提取的天然白蛋白或者是生物方法制备，人白蛋白的纯度大于99.9％；
(2)研磨
将溶解好的物料充分研磨，研磨方式可以选择细胞研磨机、超声破碎仪、细胞破碎仪中的一种或者几种，物料需经过3遍以上研磨，且操作应该在低温下进行；
(3)粒径测定
研磨好的物料进行进行纳米粒径的测定，纳米粒径达到20-40nm；
(4)冻干
粒径达到20-40nm的颗粒，放置于-80℃冰箱进行预冻，再通过冷冻干燥机，进行72h左右的冷冻，最后形成结晶状的粉末；
(5)制备成制剂
将上述得到的纳米级的固体颗粒再加入0.1kg的硬脂酸镁，混合均匀后填入肠溶胶囊中。
3.根据权利要求1所述的一种包醛氧淀粉缓释剂型，其特征在于所述：所述冻干步骤是放置于-80℃冰箱进行预冻，再通过冷冻干燥机，进行72h左右的冷冻，最后形成结晶状的粉末。
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