CN107773566B - 一种胎源性代谢综合征动物模型的构建方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种胎源性代谢综合征动物模型的构建方法及其应用。所述的胎源性代谢综合征动物模型，为在啮齿类动物于孕9~20天每日给予0.1~2.0 mg/kg地塞米松皮下处理，出生后常规正常饲养至28周即可出现与人类代谢综合征类似的典型特征。本发明所建立的模型新颖、可靠、简便，对指导孕期临床合理用药、探讨胎源性代谢综合征作用机制及分子靶标、筛选宫内环境干扰物和药物等都具有重要意义。
Description
技术领域
本发明涉及动物模型构建技术领域，具体涉及一种胎源性代谢综合征动物模型的构建方法。
背景技术
代谢综合征(metabolic syndrome，MetS)是腹部肥胖、血脂异常、高血糖、高血压等代谢异常的复集状态，可增加2型糖尿病、心血管疾病和动脉粥样硬化的风险。胰岛素抵抗是贯穿多种代谢相关疾病的主线，是成年MetS发生的共同病理生理基础。全世界成年人中20％-25％患有MetS，这些人发展成2型糖尿病的风险是正常人的5倍。2009年国际糖尿病联盟(IDF)和美国心脏协会/国家心肺血液研究所(AHA/NHLBI)将MetS定义为腹型肥胖、高甘油三酯(triglyceride,TG)血症、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoproteincholesterol,HDL-C)血症、高血压和空腹高血糖5项指标任意达到3项，即可诊断为MetS。研究发现，虽然胰岛素抵抗在成年或中老年才呈现明确的疾病状态，但其起病的根源往往可追溯至儿童、婴幼儿甚至胎儿时期。宫内发育迟缓(intrauterine growth retardation,IUGR)是指孕期不良环境导致的胚胎或胎儿生长发育限制，主要表现为多器官功能发育障碍、生长迟缓及低出生体重。据统计，胎儿成年出现MetS的几率是正常胎儿的5.75倍。流行病学研究发现，IUGR儿童具有较高的空腹血糖、胰岛素水平及胰岛素抵抗表现。动物实验也证实，IUGR成年大鼠出现糖耐量受损、高胰岛素血症及血TG、总胆固醇(totalcholesterol,TCH)和瘦素水平上升等糖、脂代谢紊乱的表现。提示，MetS存在宫内起源。
MetS相关模型的建立对于深入研究代谢综合征对心脑血管疾病的影响以及探讨药物防治靶标都具有十分重要的意义。目前构建MetS的动物模型方法可分为遗传性模型、诱发模型和基因改造模型，诱发模型根据诱发的物质不同又分为食物诱发模型、药物诱发模型、食物联合药物诱发模型等方法。其中，药物诱发模型系通过注射特殊药物来构建MetS动物模型。该方法与食物诱发模型相比，具有方法简单、模型成功率高的优点，因而广泛用于MetS的机制研究中。常用的药物包括：金硫葡萄糖、L-谷氨酸钠和地塞米松等。Korach-Andre等人首先报道，在fa/fa Zucker肥胖大鼠上，在出生后第0天、1天和11天给予地塞米松后大鼠可出现胰岛素抵抗的MetS特征，但其选用的为肥胖大鼠，给药的时间为出生后而非孕期，因而只能反映出生后的环境或药物的“第二次打击”，与胎源性MetS发病机制方面存在较大的差异。因而，构建一种简便、稳定的胎源性代谢综合征模型，对指导孕期临床合理用药、探讨胎源性代谢综合征作用机制及分子靶标、筛选宫内环境干扰物和药物等都具有重要意义。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种成功率高、有效可靠，可重复性强、简便易行的胎源性代谢综合征动物模型的构建方法。
为解决上述技术问题，本发明胎源性代谢综合征动物模型的构建方法包括下列步骤：
(1)选取健康受孕的啮齿类动物，在孕9-20天的时间段，每日给予0.1～2.0mg/kg地塞米松皮下处理，孕鼠自由饮食；
(2)母鼠自然生产，获得F1代，以生产日作为出生后0天，出生后1天时选取窝仔数为12-14只的窝仔，调整每窝雄、雌性仔鼠各为6只进行哺乳喂养；
(3)仔鼠出生后4周断奶并雄、雌分笼，继续正常饮食饲养；
(4)饲养子代至28周，取尾静脉检测血糖脂代谢相关指标来判定代谢综合征发生。
优选的，所述啮齿类动物为SPF级Wistar、SD大鼠或昆明小鼠。
优选的，上述步骤(3)所述的正常饮食是配方与《中华人民共和国国家标准GB14924.3-2001》规定的小鼠、大鼠配合饲料相同。
优选的，上述步骤(4)所述的血糖脂代谢相关指标是：腹型肥胖、高甘油三酯血症、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)血症、高血压和空腹高血糖，这5项指标任意达到3项，即可诊断为MetS。
本发明的另一方面提供上述构建的胎源性代谢综合征动物模型在指导孕期临床合理用药中的应用。
本发明的另一方面提供上述构建的胎源性代谢综合征动物模型在筛选宫内环境干扰物或药物中的应用。
本发明的另一方面提供上述构建的胎源性代谢综合征动物模型在胎源性代谢综合征作用机制或分子靶标的研究中的应用。
本发明胎源性代谢综合征动物模型的构建方法的有益效果在于：
(1)本发明的造模方法简单，模型血糖、血脂、肝脏组织基因表达等指标稳定性好，可重复性强，为胎源性代谢综合征模型的构建，提供了一种可靠的方法。
(2)基于本发明构建的胎源性代谢综合征模型，可用于指导孕期临床合理用药、探讨胎源性代谢综合征作用机制和分子靶标、筛选宫内环境干扰物和药物。
对于本发明的具体操作步骤及流程，将在下面结合实施例做出进一步详细的说明。
附图说明
图1孕期地塞米松暴露(PDE，0.2mg/kg.d)对雄性成年子代大鼠(PW28)血脂代谢表型变化及多脏器脂质沉积
A：血甘油三脂(TG)；B：血总胆固醇(TCH)；C为高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)；D：低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)；E为TG/HDL-C比值；F：TCH/HDL-C比值；G：LDL-C/HDL-C比值(*P<0.05,**P<0.01vs对照组)；H：脏器(如肝脏、股骨、肾上腺、肾脏、胰腺)脂质沉积(箭头示脂滴)。
图2孕期地塞米松暴露(PDE，0.2mg/kg.d)对雄性成年子代大鼠(PW28)血糖代谢表型的影响
A：血糖；B：血胰岛素；C：胰岛素抵抗指数；D：绝对腹腔糖耐量实验的血糖值；E：绝对腹腔糖耐量实验的曲线下面积；F：绝对胰岛素耐量实验的血糖值；G：绝对胰岛素耐量实验的曲线下面积；H：相对腹腔糖耐量实验的血糖值；I：相对腹腔糖耐量实验的曲线下面积；J：相对胰岛素耐量实验的血糖值；K：相对胰岛素耐量实验的曲线下面积(*P<0.05,**P<0.01vs对照组)。
图3.孕期地塞米松暴露(PDE，0.2mg/kg.d)对雄性成年子代大鼠(PW28)肝脏结构和功能的影响
A：对照组油红O染色图片；B：地米组油红O染色图片；C：油红O染色面积；D：肝脏组织甘油三酯含量；E：肝脏组织总胆固醇含量；F：肝脏糖脂代谢合成关键基因(PEPCK、FASN、HMGCR)表达；G：血谷草转氨酶(AST)；H：谷丙转氨酶(ALT)(*P<0.05,**P<0.01vs对照组)。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方法，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
【实施例1】本发明胎源性代谢综合征动物模型的构建
1、实验动物：
SPF级健康Wistar/SD大鼠或昆明小鼠，购自湖北省疾病预防控制中心，动物许可证号：SCXK(鄂)2008-2010。本研究获武汉大学医学部伦理委员会批准，并严格按照国际实验动物保护认证评估机构相关处理准则执行。
实验动物饲养于屏障环境内，温度22～25℃，湿度50％，12小时昼夜交替。
2、实验方法：
雄性Wistar大鼠10只(体重260-300g)，雌鼠Wistar大鼠20只(体重200-240g)。自由饮水进食，适应性喂养7天后，按照雄：雌＝1:2合笼，次晨阴道涂片，确定受孕大鼠，记为孕0天。
受孕大鼠随机分为二组：对照组和地塞米松组，每组10只。自孕9～20天，地塞米松组每日经皮下给予地塞米松0.2mg/kg，对照组给予同等体积蒸馏水，给药体积均为1ml/kg。各组孕鼠均自由正常饮食。饲料购自武汉市万千佳兴生物科技有限公司，许可证号：SCXK(鄂)2011-0011。饲料配方与《中华人民共和国国家标准GB14924.3-2001》规定的小鼠大鼠配合饲料相同。
母鼠自然生产，获得F1代，以生产日作为出生后0天(postnatal day 0,PD0)，PD1时每组选取窝仔数为12-14只的窝仔，调整每窝雄、雌性仔鼠各为6只进行哺乳喂养，以保证仔鼠均衡营养。仔鼠出生后4周(postnatal week 4,PW4)断奶并雄、雌分笼，每组随机选取12只继续正常饮食饲养至PW28。
喂养28周时进行腹腔糖耐量实验和胰岛素耐量实验，上述实验完成后间隔2天，经乙醚麻醉处死动物，断头取血。收集血样，分离血清，检测血糖、血胰岛素、血脂四项(TG、TCH、HDL-C、LDL-C)及肝功能(AST、ALT)。冰上摘取大鼠部分肝脏，迅速放入液氮，速冻后转移至-80℃冰箱待用检测糖脂合成关键基因。取部分肝脏新鲜肝组织匀浆，测定组织内胆固醇和甘油三脂含量；另取部分肝脏、股骨、肾上腺、肾脏和胰腺组织做石蜡切片，进行HE染色。同时取部分肝脏做冰冻切片，进行油红O染色，观察肝组织脂质染色。
3、检测指标及方法：
3.1腹腔糖耐量实验(IPGTT)和胰岛素耐量实验(ITT)
IPGTT实验：大鼠禁食过夜12h，腹腔注射葡萄糖溶液2g/kg，并于给药后0、15、30、60和120min剪尾静脉取血。各时间点血糖值采用血糖试纸进行实时检测，绘制变化曲线并计算曲线下面积(area under the curve，AUC)。分别于0、15min时收集300μl血液，离心制备血清，放免法检测血胰岛素浓度。AUC计算采用梯形积分法(trapezoidal rule)，具体公式如下：
CX：各时间点血糖值(mmol/L)；Time：时间间隔(min)
计算胰岛素抵抗指数(insulin resistance index,IRI)，具体公式如下：
IRI＝空腹血糖×空腹胰岛素/22.5
ITT实验：大鼠禁食6h，腹腔注射0.75U/kg的胰岛素。于0、15、30、60和120min剪尾静脉取血。各时间点血糖值采用血糖试纸进行实时检测。各时间点血糖值参照0min进行标准化处理，绘制血糖百分比变化曲线并计算AUC，计算方法同上。
3.2血清生化指标
参照试剂盒说明书，葡萄糖氧化酶-金电极法测定大鼠血糖浓度；甘油-3-磷酸氧化酶(单试剂)法检测血清甘油三酯(TG)浓度；胆固醇氧化酶(单试剂)法检测血清总胆固醇(TCH)浓度；直接清除法测定血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)浓度。
3.3肝脏组织TG、TCH含量检测：
参照试剂盒说明书，准确称取肝组织，按重量(g)：体积(ml)＝1:9比例，加入9倍体积的匀浆介质，冰水浴条件下机械匀浆，2500转/分，离心10分钟，取上清液检测。甘油-3-磷酸氧化酶(单试剂)法检测肝脏组织血清甘油三酯(TG)浓度，胆固醇氧化酶(单试剂)法检测血清总胆固醇(TCH)浓度。
3.4苏木精-伊红染色法观察组织形态：
组织中性甲醛室温固定48h后脱水浸蜡包埋，切片，脱蜡至水。切片放入苏木精染液中10-30min，自来水冲洗15min，1％盐酸乙醇分色数十秒至切片变红颜色变浅，自来水冲洗恢复蓝色，切片采用50％、70％、90％乙醇溶液依次脱水一次，0.5％伊红染液复染1-3min。95％乙醇洗去多余红色，无水乙醇脱水3-5min，二甲苯透明3-5min；阿拉伯树胶封片。光学显微镜观察拍照。
3.5油红O染色观察肝脏脂质：
冰冻切片用甲醛固定10min，蒸馏水洗；60％异丙醇浸洗，油红O染液染10min；60％异丙醇分色至背景无色，蒸馏水洗；Mayer苏木素复染数分钟，自来水洗(蓝化)1-3min；蒸馏水洗后水溶性封片剂封片。
3.6肝脏糖脂代谢合成关键基因特异性引物设计与制备：
利用Primer Premier 5.0及NCBI Blast数据库设计和验证引物。设计好引物序列后，将其交由生工生物工程(上海)股份有限公司合成，并PAGE纯化。将装有新合成引物的EP管7500g离心10分钟，加入管壁上标注体积的分子生物学超纯水，震荡混匀备用。本部分所用引物信息见表1。另外，新设计合成的引物首次使用前需检测引物的特异性。根据RT-PCR步骤，建立荧光实时定量PCR反应体系，操作方法参见本文正文的第一部分之材料与方法部分。在ABI StepOne Plus荧光实时定量PCR仪上设置PCR反应条件。待所有反应结束后，利用系统自带软件调取和观察PCR产物的溶解曲线。根据PCR产物在溶解曲线中的出峰时间和峰面积判断引物的特异性及是否存在引物二聚体。
表1RT-PCR序列
4、实验结果
4.1血脂代谢表型变化及多脏器脂质沉积
成年子代大鼠血脂代谢表型结果如图1所示。与对照组相比，地塞米松组(0.2mg/kg)子代成年(PW28)时，血甘油三脂(TG)和血胆固醇(TCH)均明显增加(P<0.05或P<0.01，图1A-B)，血HDL-C明显降低(P<0.05，图1C)，血LDL-C未见明显改变，血TG/HDL-C、TCH/HDL-C和LDL-C/HDL-C比值均升高(P<0.01，图1E-G)。同时，与对照组相比，地塞米松组在多个器官(肝脏、骨、肾上腺、肾脏、胰腺)上出现脂质沉积现象(图1H)。
实验结果说明，对照组的糖代谢正常，地塞米松组脂代谢紊乱、多脏器脂质沉积及心脑血管疾病风险增加。
4.2血糖代谢表型变化与胰岛素抵抗的发生
成年子代大鼠血糖代谢表型结果如图2所示。与对照组相比，地塞米松组子代血糖显著增加(P<0.05，图2A)，血胰岛素未见明显改变，但胰岛素抵抗指数(IRI)显著增加(P<0.05，图2C)。进一步我们检测糖代谢能力，与各自对照组相比，地塞米松组基础血糖(0min)值无明显差异。给予糖负荷后，15min时血糖值呈降低趋势，30min时血糖值显著降低(P<0.01，图2D)，曲线下面积亦有降低趋势(图2E)。为消除基础状态差异的影响，将IPGTT各时间点血糖按0min值进行标准化，所得相对值结果如图2H所示。各自对照组相比，给予糖负荷后，地塞米松组各时间点百分比血糖变化趋势与标准化前保持一致。在ITT实验中，与各自对照组相比，地塞米松组给予胰岛素后30、60min时血糖百分比和曲线下面积有增加趋势(图2F，2G)。将ITT各时间点血糖按0min值进行标准化，与各自对照组相比，给予胰岛素后，PDE组30、60min时血糖百分比和曲线下面积显著增加(P<0.01或P<0.05，图2J，2K)。
实验结果说明，对照组的糖代谢正常，地塞米松组出现了糖代谢紊乱和胰岛素抵抗的发生。
4.3肝脏组织学及功能改变
成年子代大鼠肝脏组织学及功能改变结果如图3所示。与对照组相比，地塞米松组子代油红O染色面积百分比显著增加(P<0.01，图3A-C)。其次，我们检测了肝脏组织内TG和TCH含量。与对照组相比，地塞米松组的肝脏组织TG和TCH含量均显著性增加(P<0.05，图3D，3E)。我们也检测了肝脏糖脂合成关键基因的改变，与对照组相比，地塞米松组的肝脏糖脂合成关键基因(PEPCK、FASN、HMGCR)表达均升高(P<0.05，图3F)。为探讨孕期地塞米松子代成年的肝细胞是否损伤，我们检测了肝功能AST和ALT表达改变。与对照组相比，地塞米松组血AST和ALT的表达有升高趋势(图3G，3H)。
实验结果，对照组的肝脏组织及功能基因表达正常，地塞米松组出现肝脏结构和功能发生改变。
本发明方法通过孕9～20天皮下给予0.2～8.0mg/kg地塞米松处理，出生后常规饲养子代至28周，实验组出现糖代谢和脂代谢紊乱，人类代谢综合征类似的典型特征，说明成功建立了胎源性代谢综合征模型。本发明的造模方法简单，模型血糖、血脂、肝脏组织基因表达等指标稳定性好，说明本发明造模方法稳定有效可靠，可重复性强。
【实施例2】用本发明模型筛选胎源性代谢综合征的环境干扰物或药物
1、按照实施例1方法建立的胎源性代谢综合征模型；
2、将候选的环境干扰物或药物施用于动物模型；
3、观察候选的环境干扰物或药物对胎源性代谢综合征的各种指标的影响情况，评价潜在的环境干扰物或治疗胎源性代谢综合征的药物。
综上，本发明的造模方法通过孕期给予地塞米松处理，出生后常规饲养子代至28周，实验组出现糖、脂代谢紊乱和人类代谢综合征类似的典型特征，是建立胎源性代谢综合征的有效方法，可用于指导孕期临床合理用药、探讨胎源性代谢综合征作用机制靶标及筛选宫内环境干扰物和药物。
显然，依据上述本发明的内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。
序列表
<110> 武汉大学
<120> 一种胎源性代谢综合征动物模型的构建方法及其应用
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Claims (1)
1.一种胎源性代谢综合征动物模型的构建方法，其特征在于，包括下列步骤：
（1）选取健康受孕的啮齿类动物，在孕9-20天的时间段，每日给予0.1~2.0 mg/kg地塞米松皮下处理，孕鼠自由饮食；
（2）母鼠自然生产，获得F1代，以生产日作为出生后0天，出生后1天时选取窝仔数为12-14只的窝仔，调整每窝雄、雌性仔鼠各为6只进行哺乳喂养；
（3）仔鼠出生后4周断奶并雄、雌分笼，继续正常饮食饲养；所述的正常饮食是配方与《中华人民共和国国家标准GB14924.3-2001》规定的小鼠、大鼠配合饲料相同；
（4）饲养子代至28周，取尾静脉血检测糖脂代谢相关指标来判定代谢综合征发生；所述的取尾静脉血检测糖脂代谢相关指标是：高甘油三酯血症、低密度脂蛋白胆固醇血症、空腹高血糖；
所述啮齿类动物为SPF级Wistar、SD大鼠或昆明小鼠。
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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