CN107771036A - 通过喷雾干燥生产具有交联的聚集蛋白质基质类型的微粒的方法 - Google Patents
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Abstract
一种通过喷雾干燥生产微粒的方法，包括以下步骤：提供包含水、挥发性二价金属盐、弱酸、5‑15％乳蛋白质或植物蛋白质(w/v)和1‑20％活性剂(w/v)的喷雾干燥原料溶液。调节原料溶液的pH，在该pH下，挥发性二价金属盐基本不溶。然后，在高温下将原料溶液喷雾干燥形成雾化液滴，从而挥发性二价金属盐在高温下离解，释放出二价金属离子，该二价金属离子交联并聚集雾化液滴中的蛋白质，以生产具有交联的聚集蛋白质基质和分散在整个基质中的活性剂的微粒。
Description
技术领域
本发明涉及通过喷雾干燥生产微粒的方法，特别是具有交联和聚集的蛋白质基质类型的微粒，其中所述蛋白质是乳蛋白或植物蛋白。
背景技术
由于以下两个原因，将液体雾化为小液滴是人们长期研究的重要领域：(1)将液体应用于某些单元操作(特别是干燥、冷却或冷冻)及2)生产具有某种优点(如稳定、易给药/处置及具有特殊加工表面特点)的颗粒/胶囊材料。显然，液体雾化为液滴属于微胶囊化领域，其中将核心(即生物活性)材料插入或包埋到基质中(例如，WO2010119041)，以改善生物活性保护、产品收率，同时还方便后续生产工艺。这些微胶囊化方法的实例包括乳化、流化床包衣、层流射流破碎(laminar jet breakup)、凝聚、微脂囊、络合、结晶和喷雾干燥。这些方法中的大多数方法需要将液体雾化，雾化可以采用许多技术实现，例如，采用压力喷嘴加压雾化、通常以空气或蒸汽作雾化液的双-流体气体雾化。
层流射流破碎(即生产微粒)和喷雾干燥(即转盘雾化)是食品和饲料工业最具前景的加工技术，因为它们的条件温和，没有明显的阻断/堵塞问题，工艺连续且具有商业利益。例如，(采用层流射流破碎)生产具有乳蛋白质基质的微粒的方法是公知的，并且在，例如WO2010119041(Teagasc)中进行了描述。通常，这类微粒是这样生产的：提供变性蛋白质(如乳清蛋白质)和活性剂的悬浮液，采用振动喷嘴处理悬浮液，得到微液滴，然后，立即将这些微液滴浸到酸化浴内，使这些微液滴胶化和固化。虽然这种方法能够得到通过胃时保持完好的球状的大小均匀的微液滴，但是，这种方法需要使用专门的振动喷嘴设备，额外增加了食品公司的费用。因此，食品/饲料生产商，特别是乳制品生产商需要一种采用传统食品加工设备，如喷雾干燥器(参见图1示意图)生产这些微粒的方法。此外，这种方法还需要一个制备变性蛋白质的预热步骤。这种预变性步骤实际上可以合并到高附加值产品的工业操作中；但是，日用品/低值产品生产商仍然需要寻找实用和直接的方法来稳定市场低值产品。此外，采用WO2010119041中的方法制备微粒时，由于微粒尺寸相对较大，会破坏喷雾干燥的雾化过程，不容易进行干燥。为了防止湿润粘稠的微粒沉积在干燥器壁上(参见图2)，微粒在与干燥室的内壁接触之前必须是完全干燥的。因此，要实现正确干燥，微粒的轨迹必须尽可能长时间远离干燥室壁；但是，对于工业喷雾干燥情况来说，这是不切实际的。
喷雾干燥是由以下三个基本步骤组成的悬浮颗粒干燥器技术：i)雾化，形成液滴；ii)干燥气体与液滴接触，液体进料转化为液滴；及最后iii)粉末回收，干燥颗粒与干燥气流分离。采用喷雾干燥器生产生物活性稳定的微粒将需要重新设计微粒生产工艺(WO2010119041)，因为喷雾干燥颗粒在干燥室内经过了脱水和雾化，不可能或不合适采用酸化浴。
干燥的主要目的包括确保液体达到盘旋速度(disc speed)，并在雾化液体中实现均匀的液滴粒径分布。但是，一旦液滴在空气中，液体内剪切应力的重新调整是有利于液滴/微粒进一步雾化的另一个因素。这是采用喷雾干燥微粒技术的又一个局限。到目前为止，基本没有关于从状态良好的转盘收集交联和聚集的颗粒所需的区域的记录或出版物。与冷冻干燥法相比，当蒸发能力相同时，从安装、投资和操作方面来说，喷雾干燥通常更灵活，更高效，而且更经济。例如，常规规格的药物喷雾干燥器的蒸发能力与5-7台大型冷冻干燥器的蒸发能力相当。但是，在许多情况下，这两种技术相互补充。对于以小瓶形式提供的小批量难干燥的粉末来说，冷冻干燥具有优势，如果需要自由流动的粉末，则喷雾干燥具有优势。因此，采用喷雾干燥来稳定生物活性材料是人们非常感兴趣的一个领域。
总之，蛋白质原料溶液喷雾干燥得到非常小的颗粒，由于太小而无法包住活性剂，如益生菌细胞(参见图5和图6)。这个难题的一个可能的解决方案是用振动喷嘴代替喷雾干燥器的雾化器喷嘴，但是，这种方法会导致液滴较大，粘在干燥器壁上(图2)。另一种可能的解决方案是向液体原料中加入交联剂，以制备由交联蛋白质组成的更大的喷雾干燥颗粒，但是，这会使原料液体中的蛋白质在雾化之前交联，导致粘度增加，以及在大多数情况下导致原料液体胶化而无法将原料溶液雾化。
US2014/348815公开了一种通过喷雾干燥生产微粒的方法，采用海藻酸钠作为制备微粒基质的聚合物，并采用包含挥发性碱的原料，如氢氧化铵或其它挥发性胺(如肼、甲胺、三甲胺或乙胺)。使用这些挥发性碱将防止微粒分类为食品级产品。此外，由于藻酸盐是非常强的胶凝剂，其在喷雾干燥原料中的使用量非常低，意味着合成的微粒的总固含量非常低，导致基质聚合低，结果得到的基质更弱且更不稳定，降低了干燥期间活性剂(产品)的收率，粒径控制不好。
本发明的目的是克服这些难题。本发明的具体目的是提供一种采用传统的喷雾干燥生产食品级的含有活性成分的微粒的方法，与现有技术相比，该方法的收率更高。
发明内容
申请人以无活性的前体形式提供包含蛋白质、酸和交联剂的液体原料溶液，这种无活性前体在干燥室的高温条件下被活化，释放出二价金属交联剂，在雾化液滴阶段，二价金属交联剂交联和聚集蛋白质，从而克服了上面提到的问题。前体交联剂是一种挥发性二价金属盐，这种二价金属盐在原料中不溶，在干燥器的高温条件下离解，释放出作为活性交联剂的二价金属离子。原料包含一种弱酸，该弱酸将原料的pH保持在挥发性二价金属盐溶解的pH之上，消除了对挥发性碱的需求。采用乳蛋白质或植物蛋白质作为基质形成剂(与藻酸盐截然相反)，可以配制总固含量更高的喷雾干燥原料，因此，基质聚合水平更高，改善了微粒的稳定性和收率。特别是，采用本发明的方法，能够生产活性剂收率为微粒的50％至80％(w/w)以上的微粒，与现有技术的方法活性剂(产品)收率大约为11％-13％相比，改善非常明显。
因此，本发明的第一个方面是提供一种通过喷雾干燥生产微粒的方法，该方法包括以下步骤：
提供包含水、挥发性二价金属盐、弱酸、蛋白质(例如5-15％w/v)和活性剂(例如1-20％w/v)的喷雾干燥原料溶液，原料溶液具有一pH，在该pH下，挥发性二价金属盐基本不溶；
在高温下将原料溶液喷雾干燥，形成雾化液滴，从而挥发性二价金属盐在高温下离解，释放出二价金属离子，该二价金属离子交联，随后聚集雾化液滴中的蛋白质，得到具有交联的聚集蛋白质基质和分散在整个基质中的活性剂的微粒。
在一个实施例中，原料包括水胶体。这样可以形成基质蛋白质-水胶体聚合交联基质，已经证实其提供了一种更强大的基质并因此改善了活性剂的稳定性。
本发明还提供一种适合喷雾干燥的液体原料，包括水、挥发性二价金属盐、弱酸、蛋白质(例如5-15％w/v)，和活性剂(例如1-20％w/v)，原料溶液具有一pH，在该pH下，挥发性二价金属盐基本不溶。
应该理解的是，弱酸、盐和蛋白质的含量可以变化，但是，蛋白质的含量通常采用5-15％(w/v)，弱酸和盐的浓度可以调节，以确保盐在原料悬浮液中不溶，在干燥室内时有足够的盐用于交联和聚集雾化液滴中的蛋白质。一般说来，原料中采用0.2至2.2M弱酸水溶液。一般说来，原料中采用0.1至2.0M挥发性二价金属盐悬浮液。
一般说来，pH呈酸性，通常采用在酸性pH下不溶的盐。在一个实施例中，原料溶液的pH值至少是6。在一个实施例中，原料溶液的pH值至少是7。在一个实施例中，原料溶液的pH值至少是8。在一个实施例中，原料溶液的pH值是5至8。在一个实施例中，原料溶液的pH值是6至8。在一个实施例中，原料溶液的pH值是大约7。
在一个实施例中，挥发性二价金属盐包括选自钙、锌或镁的二价金属离子。在一个实施例中，挥发性二价金属盐包括挥发性阴离子，选自氯化物、磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐或它们的混合物。在婴儿配方应用中通常发现各种钙源的混合物。在一个实施例中，挥发性二价金属盐包括多种不同的盐，例如，钙盐加镁盐，或碳酸钙加氯化钙。在一个实施例中，挥发性二价金属盐包括碳酸钙、三磷酸钙和氯化钙的混合物。
优选地，弱酸选自抗坏血酸、乙酸或琥珀酸。在一个实施例中，弱酸包含弱酸的混合物，例如，乙酸加抗坏血酸，或抗坏血酸加琥珀酸。
优选地，蛋白质选自乳蛋白质(即乳清或酪蛋白)、卵蛋白、植物蛋白质或它们的混合物。
优选地，乳蛋白质选自酪蛋白，或乳清蛋白。酪蛋白的来源包括UHT奶和脱脂奶粉。乳清蛋白的来源包括乳清分离蛋白(WPI)。
优选地，植物蛋白选自豌豆蛋白、大米蛋白或小麦蛋白(谷蛋白)。
优选地，原料分散体的固含量是30-70％，优选40-60％，更优选45-55％，及理想的固含量是大约50％。
优选地，喷雾干燥原料溶液采用下述顺序步骤制备：
配制弱酸水溶液；
配制挥发性二价金属盐水分散体；将溶液与分散体混合以提供弱酸/挥发性二价金属盐分散体，调节pH，从而使挥发性二价金属盐基本上不溶；
配制蛋白质水分散体；将活性剂与蛋白质水分散体混合，以提供活性剂/蛋白质分散体；和
将活性剂/蛋白质分散体与弱酸/挥发性二价金属盐分散体混合，两者的比例通常是1.0:1.5至1.5:1.0，以形成喷雾干燥原料溶液。
优选地，弱酸水溶液的弱酸浓度是0.2M-2.2M(2％-20％)。
优选地，挥发性二价金属盐的挥发性二价金属盐浓度是0.1M-2.0M(l％-20％)。
优选地，蛋白质水分散体的蛋白质浓度优选是4-15％(w/v)。
优选地，活性剂/蛋白质分散体与弱酸/挥发性二价金属盐溶液按1.0:1.5至1.5:1.0的比例混合，以形成喷雾干燥原料溶液。
在一个实施例中，原料溶液包含水胶体。通常，用水胶体代替一些蛋白质。已经发现，由于水胶体诱导聚合增加，这样做可以改善胶囊强度并有助于防止或抑制水分迁移到微粒中。特别是，原料中采用水胶体，使干燥器中固含量更高，这提供了更有效率的工业生产和增强的工业生产收率。因此，例如，原料可包含10％蛋白质和5％水胶体。通常，原料溶液包含0.1至10.0％水胶体(w/v)，优选1-7％(w/v)，理想的情况是包含1-5％(w/v)水胶体。在一个实施例中，水胶体选自FOS、GOS、菊粉、角叉菜胶和瓜尔豆胶。
本发明还提供一种活性剂均匀分散在整个连续的蛋白质基质内的喷雾干燥微粒，其中蛋白质基质包含聚集的和二价金属离子交联的蛋白质。在一个实施例中，微粒包含水胶体。在一个实施例中，水胶体选自FOS、GOS、菊粉、角叉菜胶和瓜尔豆胶。在一个实施例中，微粒的尺寸小于100微米，例如，29-90微米。
在一个实施例中，微粒包含至少50％、60％、70％或80％活性剂(w/w)。在一个实施例中，微粒包含至少50％活性剂(w/w)，其中所述活性剂是细胞。在一个实施例中，微粒包含至少70％活性剂(w/w)，其中所述活性剂不是细胞，例如，是一种化合物。
通常，蛋白质包含乳蛋白质、植物蛋白质，或乳蛋白质和植物蛋白质的混合物。
通常，本发明的喷雾干燥微粒能够以完整的形式在哺乳动物的胃中完好转运。优选地，哺乳动物是人类。参见图13。
在一个实施例中，原料(或微粒)并不包含疏水化合物。
定义
“微粒”指的是具有通过二价金属离子交联和聚集的蛋白质基质且采用电子显微镜法或标准粒径分布分析测定的平均尺寸为10-250微米的粒子。通常，微粒具有单分散基质，意味着微粒的各成分在单相中均匀混合。这与具有核-壳形态的微胶囊明显不同。在一个实施例中，微粒的平均尺寸是10-80微米。在一个实施例中，微粒的平均尺寸是10-60微米。在一个实施例中，微粒的平均尺寸是大约20至大约50微米。
应用于喷雾干燥原料或微粒的“食品级”指的是原料或微粒中的所有成分都是食品级的，即适合人类经口摄入。
“喷雾干燥”是活性剂，如肽、微量营养素、发酵剂、益生菌和具有较差活力特点的生物细胞系的典型保存和胶囊化方法。大多数喷雾干燥器由进料泵、雾化器、空气加热器、空气分散器、干燥室及废气净化和粉末回收系统组成(图1)。
“原料溶液”或“液体原料”指的是供应给喷雾干燥器内的雾化器的各成分的液体混合物。有些成分是可溶的，有些成分是不溶的但均匀分散。它们通常包含水、蛋白质、弱酸和呈不溶分散形式的挥发性二价金属盐。水和弱酸可以结合形成弱酸水溶液。本发明喷雾干燥工艺的第一步是通过优化温度、浓度、粘度或其它特点，配制喷雾原料。一般说来，配制原料的方法包括配制弱酸/盐分散体、配制蛋白质/活性剂溶液/分散体，及酸/盐分散体与蛋白质/活性剂溶液或分散体的混合物。
“旋转雾化”可以定义为一种雾化系统，其中进料液体在轮、盘或杯中心分布，并且在以液滴排放到周围空气-气体氛围中之前离心加速到高的速度。
“固含量”指的是由固体组成的原料的百分比。大多数原料具有大约50％固体，但范围是大约15％至70％。增加的固含量降低了喷雾干燥工艺中除去的水分的含量。随着固含量增大，原料变得更难泵送和雾化。
“挥发性二价金属盐”指的是在二价金属阳离子(通常是食品级阳离子，如钙)和挥发性阴离子(如碳酸盐)之间形成的盐。术语“挥发性阴离子”指的是在喷雾干燥室温度，例如，80℃以上温度，例如，80-190℃蒸发的盐的阴离子形成部分。挥发性二价金属盐的实例包括氯化钙、磷酸三钙(通常称为CTP)、柠檬酸钙、抗坏血酸钙、碳酸钙、HMB(羟甲基丁酸)钙、磷酸镁、碳酸镁、柠檬酸镁、抗坏血酸镁、HMB镁(magnesium HMB)、磷酸锌、碳酸锌、葡萄酸盐、乳酸盐、甘油磷酸盐、羟甲基丁酸二价金属盐，及它们的混合物(参见表1)。锌化合物具有更高的涩味值，感觉与谷氨酸盐类似；镁盐和钙盐有苦味是公知的。苦味受钙盐中阴离子的影响。
“原料溶液具有一pH，在该pH下，挥发性二价金属盐基本不溶”应理解为指在该pH下，所述盐呈分散、非溶解的形式。大多数挥发性二价金属盐在酸性pH下不溶，因此，原料的pH通常呈酸性。但是，在一些实施例中，例如，当采用三磷酸钙时，原料的pH可能低于7，例如，高于5。
“粘度”指的是流体的流动阻力。最常用的单位是厘泊。增加的粘度常常会增大液滴尺寸。对于某些喷嘴设计，增大的粘度常常会提高流量。
“弱酸”指的是不完全离解的酸，它的氢原子仅一部分释放到溶液中。因此，它的给质子能力比强酸低。这些酸的pKa比在水中溶解时释放出它们所有氢原子的强酸高。
“蛋白质”指的是乳蛋白质(即酪蛋白或乳清)或乳蛋白质制品(SMP或WPI)或植物蛋白质(豌豆)或植物蛋白质制品，或它们的混合物。在优选的实施例中，蛋白质包含乳蛋白质和植物蛋白质的混合物。蛋白质可以以完整形式(非-水解)或部分水解或完全水解的形式提供。
在本发明中，“完整蛋白质”解释为未水解的蛋白质。这意味着完整蛋白质部分中的蛋白质键应该是完整的，即水解度(DH)为0％。水解度(DH)可以采用快速OPA试验(Nielsen,P.M.；Petersen,D.；Dambmann,C.Improved method for determining foodprotein degree of hydrolysis.Journal of Food Science 2001,66,642-646)测定。因此，本发明涉及上面描述的组合物，其中递送载体(delivery vehicle)包含1％或100％的完整蛋白质，作为颗粒中总蛋白质含量的部分。
“活性剂”应理解为包含将从蛋白质基质保护中受益的任何形式的任何分子、化合物、络合物、细胞器或细胞。一般说来，活性剂与哺乳动物的任何细胞、组织或器官相互作用时，提供有益的效果或药理活性。活性剂可以包括益生菌细胞、细菌、酵母、酶、颜料、维生素、矿物质、调味料、疏水肽、疫苗(支原体)和它们的混合物。活性剂的实例包括细胞(即益生菌细胞或干细胞)、化合物(即维生素或矿物质)、络合物(HDAC抑制剂)、蛋白质或肽(即胰岛素、VEGF)、抗体(即治疗性抗体)、核酸(即miRNA、siRNA、基因、载体、质粒)、药物(基于蛋白质的药物，如血管生成素)。在一个实施例中，活性剂是细胞。在一个实施例中，活性剂是维生素(例如，水溶维生素，如维生素C)。在一个实施例中，活性剂是细胞，占原料的1-20％(w/v)。在一个实施例中，活性剂是化合物，且活性剂占原料的1-60％(w/v)。在一个实施例中，活性剂是化合物，且活性剂占原料的10-50％(w/v)。在一个实施例中，活性剂是化合物，且活性剂占原料的30-50％(w/v)。
“pKa”指的是酸离解常数，Ka(亦称为酸度常数，或酸-电离常数)，是一种溶液中酸强度的定量指标。
“乳蛋白质”指的是挤压雌性哺乳动物的乳腺分离的任何蛋白质源。乳蛋白质包括以下任何一种：
-酪蛋白，是乳汁中存在的两类主要蛋白质中的其中一种。奶酪生产期间凝乳酶对酪蛋白的作用导致将乳汁分离为凝乳和乳清。酪蛋白形成奶酪，而乳清蛋白进入乳清液。酪蛋白酸钠是这种工艺流(process stream)的最终产品。
-乳蛋白浓缩物(MPC)-乳蛋白浓缩物通过乳液超滤(UF)得到。液体形式的产品通常称为UF奶，而干燥形式称为MPC。这种产品包含形式未变的酪蛋白和乳清蛋白。蛋白质、乳糖和矿物质存在的水平根据蛋白质的浓缩度变化。
-脱脂奶粉(NFDM)-脱脂乳粉(nonfat dry milk)或脱脂奶粉(skim milk powder)是脱除水后的脱脂奶。原脱脂奶的组成并未发生变化。
-脱脂奶–脱除脂肪的奶。干燥形式的脱脂奶称为脱脂奶粉。
-UHT奶是巴氏杀菌处理的奶，这涉及将奶加热到138-150℃(280-302°F)1或2秒，以延长保质期和/或稳定性。
-乳清蛋白浓缩物/乳清分离蛋白(WPC/WPI)-乳清蛋白浓缩物通过乳清超滤制备。它们可以是液体形式或干燥形式，且蛋白质含量通常是从34变化至低于90％。蛋白质浓度超过90％时，产品称为乳清分离蛋白(WPI)。
“植物蛋白质”指的是从某些通常作为哺乳动物食物来源的草本植物分离和/或提取的任何蛋白质。来源包括大豆、豌豆、大米、大麻籽、藜麦、各种谷类(如小麦)和坚果。
“组织化蛋白”指的是提取大豆油的副产品，通常作为肉的类似物(meatanalogue)或肉的补充剂。
“液滴”指的是从雾化器喷出的细分原料。只要喷雾中存在表面水分，则称为由液滴组成。
“颗粒”指的是细分干燥产品。颗粒的形状取决于液滴的形成方式及其干燥期间的行为。
“聚集体”指的是由两个或多个彼此粘附的颗粒组成的实体。
“聚集”是2个或多个颗粒彼此粘附/吸引到一起的工艺。
“粒径”指的是以直径表示的球形颗粒的尺寸。对于非球形颗粒，尺寸可以以表观直径表示。
“颗粒形状”指的是雾化和干燥工艺依次产生许多非球形颗粒。“形状系数”用于表达颗粒形状对球形的偏离度。
“粒径分布”涉及到喷雾干燥器中产生的液滴和颗粒绝对不是同一特定尺寸的事实。任何喷嘴都将产生大液滴和小液滴。干燥器必须操作，使能够干燥最大液滴而不烧焦最小液滴。粒径分布可由累积分布曲线表示。
“平均值”或“中值粒径”指的是最适合代表整个分布的单值。平均值可以代表直径、表面积、长度、体积和其它参数。
“水胶体”指的是其中胶体颗粒分散在水中的亲水聚合物的胶体体系，这种亲水聚合物通常是食品级的。水胶体的实例包括褐藻胶、明胶、角叉菜胶、果胶、柑橘纤维、β-葡聚糖、淀粉、瓜尔豆胶、阿拉伯胶、纤维素、低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)和相关衍生物(即羧甲基纤维素)、阿糖基木聚糖(如柑橘纤维)和它们的混合物。水胶体是任何呈流动粉末形式，能够在水中分散和混合的食品级材料。
附图说明
图1是标准喷雾干燥器的示意图。
图2是干燥室中的杯环(Mug Ring)的示意图。
图3是本发明可能使用的二价盐的清单。
图4是弱酸和相关钙盐(相关氯化物、碳酸盐或柠檬酸盐或它们的混合物)使用的校正范围。
图5是喷雾干燥的天然蛋白质(脱脂奶蛋白质)的粒径分布，其示出了小粒径(对比)。
图6是不存在酸/碱混合物下，喷雾干燥的天然蛋白质(脱脂奶蛋白质)的SEM图像(对比)。
图7是按照本发明方法在钙盐混合物(3种不同钙盐源)存在下，喷雾干燥的豌豆蛋白质微粒的粒径分布。
图8是本发明图7豌豆蛋白质微粒的SEM图像。
图9是本发明喷雾干燥微粒的粒径分布，其中采用两种蛋白质源(乳清分离蛋白和豌豆分离蛋白)和一种钙盐(三磷酸钙)。
图10是本发明图9豌豆蛋白质/WPI微粒的SEM图像。
图11是本发明喷雾干燥微粒的粒径分布，其中采用一种蛋白质源(乳清分离蛋白)和一种钙盐(碳酸钙)。
图12是本发明图11WPI微粒的SEM图像。
图13是琥珀酸和抗坏血酸作为混合弱酸时益生菌(嗜酸乳杆菌)的存活情况。干燥后，包含益生菌细胞的颗粒网络的图像。
图14是EDTA存在/不存在条件下，产生的不溶物的百分含量。
具体实施方式
本发明涉及采用液体原料在喷雾干燥器中制备微粒，所述液体原料包括无活性前体形式的蛋白质和交联剂。液体原料包含挥发性二价金属盐形式的交联剂和弱酸，弱酸在雾化前将原料pH值维持在让挥发性二价金属盐溶解的pH以上。原料通常保持可分散、可流动，能够通过喷嘴或转盘挤出。通常，由于顺序加入天然蛋白质、弱酸和挥发性碱的盐，干燥室中雾化前不会发生交联或蛋白质聚集。挥发性二价金属盐包含能够交联和聚集蛋白质的二价金属阳离子(如钙、锌、镁或钾)，及对高热(high heat)敏感的挥发性阴离子(如氯化物、柠檬酸盐、碳酸盐、硫酸盐、葡糖酸盐)。因此，在相对呈碱性的pH值时，盐在原料分散体中不溶解，无法与天然蛋白质反应。但是，当雾化液滴在干燥室中受热后，自然发生四个步骤：i)干燥室中的热量将蛋白质部分水解；ii)盐离解释放和蒸发挥发性碱(即阴离子)；iii)挥发性碱的蒸发降低了分散体的pH；iv)酸性环境的形成导致二价金属阳离子溶解(生物利用性)；iv)二价金属阳离子的生物利用性激活部分水解蛋白质的交联及随后的聚集反应。不受理论束缚，与存在的弱酸相比，钙离子对蛋白质的亲和力具有更高的吸引力。因此，由于蛋白质聚集体的较高利用性及弱酸浓度显著降低，不可能形成抗坏血酸钙或乙酸钙。因此，钙将总是被吸引用于蛋白质聚集、交联和聚合。
交联剂的释放、酸性环境的产生及部分水解蛋白质的利用性为标准喷雾干燥器干燥室内的交联和聚集提供了最佳条件。钙的利用性激活蛋白质聚集，这是通过钙(二价阳离子)引发的蛋白质-蛋白质相互作用的结果。喷雾干燥期间形成二硫键。采用钙盐源混合物，即三磷酸钙、氯化钙、碳酸钙，可以实现更佳、更强的聚集反应。在喷雾干燥之前，将两种不同的蛋白质源混合时，即乳蛋白质+豌豆蛋白质或乳清蛋白质+酪蛋白酸钠混合，结果是在二价阳离子存在下蛋白质聚合，形成离子性二硫键。
因此，本发明阐述了蛋白质和二价盐之间的交联和聚集反应，用于稳定具有高效雾化特性的生物活性化合物，以制备适用于食品和治疗应用平台的可流动、稳定的、可润湿的和可商业化的粉末。本质上，本发明阐述蛋白质基质材料和交联剂必须i)作为单一液体原料混合和引入到干燥室。原料分散体必须保持可溶解、可流动且适合通过喷嘴或转盘挤出。在干燥室内雾化之前，不应发生任何交联聚集反应，即二价离子不能用于相互作用。为此，向原料中顺序加入挥发性碱和弱酸，从而维持可流动的分散体。在将液体原料引入到干燥室内时，高热条件将催化挥发性碱蒸发，导致pH显著降低，同时释放出以生物可利用、可溶形式存在的(交联)二价阳离子。二价阳离子的生物利用性将自发地激活蛋白质分子的聚集；后者因干燥室中的高热而被水解。因此，交联离子的释放及部分水解蛋白质的可用性为干燥室内蛋白质交联和随后的聚集提供了最佳条件。
所需材料
聚合物:
水胶体或蛋白质，即UHT奶、脱脂奶粉SMP、大豆、奶或植物蛋白质、FOS、GOS、角叉菜胶、褐藻胶或它们的水胶体混合物。
盐：
二价盐，如钙、镁、锌或它们的混合物。
酸
弱酸，如抗坏血酸、琥珀酸、乙酸或它们的混合物
琥珀酸：琥珀酸(IUPAC名称是丁二酸)是一种双质子二羧酸，化学式是C4H6O4，结构式是HOOC-(CH2)2-COOH。它是白色无味固体。琥珀酸盐在产能过程柠檬酸循环中起作用。琥珀酸用于食品和饮料工业，主要作为酸性调节剂。它还作为食品添加剂和膳食补充剂销售，对于这些用途，美国食品和药物管理局认为其是安全的。作为药品的赋形剂，它用于控制酸度，而很少见的是用于泡腾片中。按照琥珀酸在食品中天然存在的含量来说，没有任何证据说明其对人类或动物有害。此外，实验动物耐受琥珀酸的量相当于几克/公斤体重。相比之下，据估计，添加到食品中的琥珀酸的每天平均摄入量小于0.01mg每天，此剂量低于在实验动物中引起毒性症状所需的数量级。根据这些考虑因素，特别委员会得出以下结论：在可以查到的信息中，没有任何证据证明或表明，有合理的原因怀疑按当前或未来可能合理预期的用量使用琥珀酸对公众存在危害性。
抗坏血酸：抗坏血酸是与葡萄糖有关的六碳化合物。它在柑橘类水果和许多蔬菜中天然存在。抗坏血酸是人类饮食的必须营养素，是维持结缔组织和骨骼必不可少的。它的生物活性形式维生素C作为几种代谢途径的还原剂和辅酶。维生素C被认为是一种抗氧剂。它是一种白色至浅黄色的结晶粉末，受到光照后颜色逐渐变深。它在水中的溶解度100℃时是大约80％，45℃时是大约40％。制备：经典Reichstein–Grussner合成法从通过镍催化剂加氢将D-葡萄糖还原为D-山梨醇开始。采用木醋杆菌将D-山梨醇通过微生物氧化为L-山梨糖。在硫酸存在下，在低温用丙酮处理L-山梨糖，形成2,3:4,6-二-O-异亚丙基-α-L-呋喃山梨糖。C-2、C-3和C-4、C-6的羟基的二-O-异亚丙基保护作用允许高收率将其氧化为二-O-异亚丙基-2-酮古洛糖酸，不会过度氧化或发生其它副反应。氧化采用高锰酸钾在碱溶液中进行。用热水处理二-O-异亚丙基-2-酮古洛糖酸，得到2-酮-L-古洛糖酸，在100℃水中加热，2-酮-L-古洛糖酸转化为L-抗坏血酸(20％收率)，或通过酯化，用甲醇钠甲醇溶液处理，然后采用氯化氢酸化，得到大约70％L-抗坏血酸。D-葡萄糖的抗坏血酸总收率是15-18％。
检测抗坏血酸的分析方法：AOAC方法967.21(AOAC Method 967.21)。维生素制剂和果汁中的维生素C(抗坏血酸)。2,4-二氯靛酚滴定法。抗坏血酸将氧化-还原指示剂染料2,4-二氯靛酚还原为无色溶液。达到终点时，过量未还原染料在酸溶液中呈淡粉色。萃取维生素，并在HPO3-HOAc或HPO3-HOAc-H2SO4溶液存在下进行滴定，以保持合适的反应酸度，并避免抗坏血酸在高pH值时自氧化。(参考文献：Association of Official AnalyticalChemists.Official Methods of Analysis.15th ed.and Supplements.Washington,DC:Association of Analytical Chemists,1990,p.1059)。
一般方法
-将含有水胶体混合物(水胶体混合物含有足够的蛋白质)的水分散体喷雾干燥，允许交联和随后的聚集反应(UHT奶、脱脂奶粉、植物蛋白质或它们的混合物)。
-加入只在酸性pH时可溶的二价盐(钙、镁、锌)。
-在pH刚超过挥发性碱(碳酸钙、氯化钙等；参见图4)的pH时(优选pH 5以上，理想的情况是pH 7以上)，加入弱酸(抗坏血酸、琥珀酸或乙酸)。
-在这些条件下，二价盐不溶，离子无法用于交联和聚集来自混合物水胶体成分中的蛋白质分子。
-当采用FOS或GOS等水胶体时，水胶体可以与弱酸混合，或在任何点加入到液体原料中，但是，通常是在预热阶段之前加入。
-将这种流体状态的溶液(液体原料)预热，并泵送通过单/多-级喷雾干燥器的喷嘴，在喷嘴中进行有效雾化。
-根据标准工业可行条件维持进口温度和出口温度，实现适当雾化，即进口温度180℃，出口温度85-90℃。
-在这些温度雾化后，挥发性碱蒸发，蛋白质成分进入水解状态。
-碱蒸发后，pH值降低(氢离子被释放到溶液中)，二价离子被释放出来，并进入生物利用状态。
-钙/相关二价阳离子容易与蛋白质/水胶体及它们的混合物交联和聚集。
-交联及随后的聚集反应是干燥器温度引发的结果，即高温使挥发性碱蒸发，同时蛋白质源水解，二价阳离子达到生物利用状态。这三个条件加速活性化合物的交联聚集和包埋。
-喷雾干燥是选择的方法，因为它是材料脱水的工业标准。此外，由于粉末容易在现场处置，它可以避免了污染物累积，这种方法在所有工业中都得到了很好的证明(documented)和认可。
方法1：
·乳清分离蛋白(WPI)或浓缩乳清蛋白(WPC)在水中的总蛋白质含量为8.0％w/v(以蛋白质计)
·将蛋白质分散体在10000rpm、16℃(Dig Celsius)下离心分离45分钟
·在4℃、pH 7.5下将上清液搅拌过夜
·在室温下，过滤(0.2微米)蛋白质分散体
·在加入2％FOS之前，配制抗坏血酸水溶液(8.0％w/v)，并在室温搅拌
·配制β-羟基-β-甲基丁酸钙(CaHMB)溶液(0.4％(w/v))，并分散在水中
·采用4M NaOH将pH调节到7.5。以Asc/CaHMB混合物表示。
·将细胞粒/粉末生物活性材料重新悬浮在蛋白质分散体中
·细胞浓度是大约lx 1011CFU/mL。
·生物活性材料可以以不超过50％固含量分散。
·然后将含有细胞/活性材料的蛋白质分散体与抗坏血酸-钙溶液以1:1(v/v)的比例混合
·然后，在65℃搅拌，预热用于干燥器
·此时，溶液是液体，称为原料
·采用单级干燥器将该悬浮液喷雾干燥
·将采用标准进口温度和出口温度，即进口温度180℃，出口温度85-90℃
·采用蠕动泵按固定600mL/hr(实验室)或20L每小时(中试规模)的速度输送悬浮液。
·按照标准行业惯例使用喷嘴雾化。
·将材料干燥到Aw为0.2，并放在密封罐/箔衬袋内于冷藏温度贮存。
方法2
·配制豌豆分离蛋白(PPI)，在水中的总蛋白质含量为9.0％w/v(以蛋白质计)
·将蛋白质分散体在10000rpm、16℃下离心分离45分钟
·在4℃、pH 7.2下，将上清液搅拌过夜
·在室温下，过滤(0.2微米)蛋白质分散体
·在加入2％FOS(w/v)之前，配制抗坏血酸水溶液(12.0％w/v)，并在室温搅拌
·配制碳酸钙(或抗坏血酸钙或柠檬酸钙或CaHMB)(0.4％(w/v))，并分散在水中
·将抗坏血酸和钙源混合
·此时，抗坏血酸浓度最佳，使原料达到自然和适当中性的pH，即中性pH，避免维持二价离子呈“不可利用状态”。
·以Asc/Ca混合物表示。
·将细胞粒/粉末生物活性材料重新悬浮在蛋白质分散体内
·细胞浓度是大约1x 1011CFU/mL。
·生物活性材料还可以以不超过50％固含量分散。
·然后将含有细胞/活性材料的蛋白质分散体与抗坏血酸-钙分散体以1:1(v/v)的比例混合
·然后，在65℃搅拌，预热用于干燥器
·此时，溶液是液体，称为原料
·采用单级干燥器将该悬浮液喷雾干燥
·将采用标准进口温度和出口温度，即进口温度180℃，出口温度85-90℃
·采用蠕动泵按固定600mL/hr(实验室)或20L每小时(中试规模)的速度输送悬浮液。
·按照标准行业程序使用喷嘴雾化。
·将材料干燥到Aw为0.2，并放在密封罐/箔衬袋内于冷藏温度贮存。
方法3
·配制豌豆分离蛋白(PPI)或乳分离蛋白(milk protein isolate)(WPI)，在水中的总蛋白质含量为9.5％w/v(以蛋白质计)
·将蛋白质分散体在10000rpm、16℃下离心分离45分钟
·在4℃、pH 7.5下将上清液搅拌过夜
·在室温下，过滤(0.2微米)蛋白质分散体
·在加入2％FOS(w/v)之前，配制抗坏血酸水溶液(12.0％w/v)，并在室温搅拌
·一起配制三磷酸钙、氯化钙、碳酸钙溶液(1.8％(w/v))，并分散在水中
·将抗坏血酸和钙混合物混合
·此时，抗坏血酸浓度最佳，使原料达到自然和适当中性的pH，即中性pH，避免维持二价离子呈“不可利用状态”。
·以Asc/Ca混合物表示。
·将细胞粒/粉末生物活性材料重新悬浮在蛋白质分散体内
·细胞浓度是大约lx 1011CFU/mL。
·生物活性材料还可以以不超过50％固含量分散。
·将含有细胞/活性材料的蛋白质分散体与抗坏血酸-钙分散体以1:1(v/v)的比例混合。
·然后，在65℃搅拌，预热用于干燥器
·此时，溶液是液体，称为原料
·采用单级干燥器将该悬浮液喷雾干燥
·将采用标准进口温度和出口温度，即进口温度180℃，出口温度85-90℃
·采用蠕动泵按固定600mL/hr(实验室)或20L每小时(中试规模)的速度输送悬浮液。
·按照标准行业程序使用喷嘴雾化。
·将材料干燥到Aw为0.2，并放在密封罐/箔衬袋内于冷藏温度贮存。
方法4
·配制乳清蛋白(WPI/WPC)和豌豆分离蛋白(PPI)，在水中的总蛋白质含量为15.0％w/v(以蛋白质计)
·将蛋白质分散体在10000rpm、16℃下离心分离45分钟
·在4℃、pH 7.2下将上清液搅拌过夜
·在室温下，过滤(0.2微米)蛋白质分散体
·配制琥珀酸水溶液(12.0％w/v)，并在室温搅拌
·配制三磷酸钙(0.5％(w/v))，并分散在水中。
·将琥珀酸和钙源混合
·此时，琥珀酸浓度最佳，使原料达到自然和适当中性的pH，即中性pH，避免维持二价离子呈“不可利用状态”。
·以Succ/Ca混合物表示。
·将细胞粒/粉末生物活性材料重新悬浮在蛋白质分散体内
·细胞浓度是大约lx 1011CFU/mL。
·生物活性材料还可以以不超过50％固含量分散。
·然后将含有细胞/活性材料的蛋白质分散体与抗坏血酸-钙分散体以1:1(v/v)的比例混合。
·然后，在65℃搅拌，预热用于干燥器
·此时，溶液是液体，称为原料
·采用单级干燥器将该悬浮液喷雾干燥
·将采用标准进口温度和出口温度，即进口温度180℃，出口温度85-90℃
·采用蠕动泵按固定600mL/hr(实验室)或20L每小时(中试规模)的速度输送悬浮液。
·按照标准行业程序使用喷嘴雾化。
·将材料干燥到Aw为0.2，并放在密封罐/箔衬袋内于冷藏温度贮存。
方法5：
·配制乳清蛋白(WPI/WPC)和豌豆分离蛋白(PPI)，在水中的总蛋白质含量为15.0％w/v(以蛋白质计)
·将蛋白质分散体在10000rpm、16℃下离心分离45分钟
·在4℃、pH 7.2下将上清液搅拌过夜
·在室温下，过滤(0.2微米)蛋白质分散体
·配制抗坏血酸水溶液(12.0％w/v)，并在室温搅拌
·一起配制三磷酸钙、氯化钙、碳酸钙溶液(1.8％(w/v))，并分散在水中
·将抗坏血酸和钙混合物混合
·此时，抗坏血酸浓度最佳，使原料达到自然和适当中性的pH，即中性pH，避免维持二价离子呈“不可利用状态”。
·以Asc/Ca混合物表示。
·将细胞粒/粉末生物活性材料重新悬浮在蛋白质分散体内
·细胞浓度是大约lx 1011CFU/mL。
·生物活性材料还可以以不超过50％固含量分散。
·然后，将含有细胞/活性材料的蛋白质分散体与抗坏血酸-钙分散体以1:1(v/v)的比例混合。
·然后，在65℃搅拌，预热用于干燥器
·此时，溶液是液体，称为原料
·采用单级干燥器将该悬浮液喷雾干燥
·将采用标准进口温度和出口温度，即进口温度180℃，出口温度85-90℃
·采用蠕动泵按固定600mL/hr(实验室)或20L每小时(中试规模)的速度输送悬浮液。
·按照标准行业程序使用喷嘴雾化。
·将材料干燥到Aw为0.2，并放在密封罐/箔衬袋内于冷藏温度贮存。
方法6：制备稳定的生物活性维生素C
-配制乳清蛋白(WPI/WPC)和豌豆分离蛋白(PPI)，在水中的总蛋白质含量为2.0％w/v(以蛋白质计)
-将蛋白质分散体在10000rpm、16℃下离心分离45分钟
-在4℃、pH 7.2下将上清液搅拌过夜
-配制柑橘纤维水溶液(3.5％w/v)，并在室温搅拌
-配制浓度2.0％(W/v)的低聚果糖(FOS)
-在室温下，过滤(0.2微米)蛋白质和纤维分散体
-将蛋白质、FOS和柑橘纤维素混合
-配制抗坏血酸水溶液(82.0％w/v)，并在室温搅拌
-配制总浓度1.8％(w/v)的三磷酸钙或氯化钙溶液，并分散在水中
-将抗坏血酸和钙混合物混合
此时，抗坏血酸浓度最佳，使原料达到自然和适当中性的pH，即中性pH，避免维持二价离子呈“不可利用状态”。
-将蛋白质、FOS、纤维悬浮液与抗坏血酸-钙分散体以1:1(v/v)的比例混合
-然后，在65℃搅拌，预热用于干燥器
-此时，溶液是液体，称为原料
-采用单级干燥器将该悬浮液喷雾干燥
-将采用标准进口温度和出口温度，即进口温度180℃，出口温度85-90℃
-采用蠕动泵按固定600mL/hr(实验室)或20L每小时(中试规模)的速度输送悬浮液
-按照标准行业程序使用喷嘴雾化。
结果：
顺序配方：
弱酸和挥发性碱盐体系(其中盐在中性pH值下不溶)的配方优化。如图4所示，在不同浓度下，筛选抗坏血酸和碳酸钙。向抗坏血酸中加入0.2M钙盐的等分试样(aliquots)，确定合适的浓度，以制备干燥用可行的混合物。
显然，需要最少量的钙与混合物中存在的蛋白质反应。同样显然的是，需要最少量的弱酸(需要抗坏血酸)将pH提高到超过碳酸钙pKa的相关水平。喷雾干燥之前，0.2M-2.2M的最佳抗坏血酸/琥珀酸浓度对于加入0.1M-2.0M范围内的碳酸钙效果良好。超过这些范围，混合物变得混浊，要求其比例精确，以维持合适的中性pH，同时还有足够的钙可用于交联和聚集。当将推荐的配方用于喷雾干燥器时，由于蛋白质源水解，同时与可用钙离子发生交联和聚集反应，粒径明显再一次发生显著变化。
当在光学显微镜下评价所得粉末时，与原材料相比，观察到下述变化。悬浮液和相关干粉的生理化学性质表明，部分水解蛋白质和溶解Ca2+离子之间发生了交联反应。悬浮液的pH值以分步的方式说明如下：
初始弱酸/钙盐混合物 pH 4.1-5.0
蛋白质水胶体悬浮液+混合物(TO) pH 7.0-.7.5
喷雾干燥后 pH 4.5-5.0
粒径分布测定
本发明采用标准喷雾干燥工艺开展试验，对原料配方(蛋白质+弱酸+挥发性碱盐)对粒径的影响进行了研究。首先，在仅没有酸碱混合物存在下，对喷雾干燥蛋白质的影响进行研究是非常重要的，图5示出了喷雾干燥后，天然蛋白质源的粒径分布。粒径分布相对较低，即12.2微米±1.53微米，粒径分布窄。这示出了通过喷雾干燥器加热处理后，天然蛋白质会产生的预期粒径范围。显微镜结果表明，天然蛋白质的粒径没有任何变化(图6)，其中平均粒径预期是12.5微米。
图7示出了混合物的粒径分布，其中钙来源于几种盐，即氯化物、碳酸盐、磷酸盐。干燥后，粒径分布明显大于天然蛋白质，这表明蛋白质颗粒聚集，正如图6所证明的那样。扫描电子显微镜图像表明，由于在钙盐混合物存在下干燥，颗粒形态发生了变化。在图8中，存在聚集的蛋白质，其显示具有较大的粒径。单个聚集颗粒的粒径是103微米±1.5微米，对于单个蛋白质颗粒，具有较窄的分布。表明干燥工艺稳定，雾化过程效率高。
采用两种蛋白质和一种钙源进一步阐明了聚集过程(图9和图10)，所得聚集体的直径是大约56.34微米。SEM表明蛋白质聚集反应完全。最重要的，采用i)一种/两种蛋白质源及ii)单种钙盐源/钙盐源混合物将决定干燥粉末的最终粒径。最终粒径将进一步决定成分的生产应用。图10和图11进一步阐述了采用一种蛋白质和一种钙盐时的聚集反应。产生粒径分布窄的颗粒，即63.6微米±1.9微米，适用于特定产品应用。
颗粒粒径仍然低于10微米，进一步提供了粉末在水溶液中的稳定分散性。实质上，颗粒是可溶聚集体的稳定分散体，以保护特定包埋材料的生物活性。
使用的弱酸的类型对具体生物活性的存活没有显著影响。图12表明，采用琥珀酸或抗坏血酸对干燥期间的益生菌的活力没有任何影响。最终产品的pH将决定所使用的弱酸的类型。
图13进一步阐明了使用钙作为交联/聚集剂的情况，其中采用EDTA来粘附蛋白质和进行沉淀反应。在这个实验中，采用EDTA来验证钙是否处于结合状态或游离状态。试验按照下述方法进行：
·将碳酸钙与EDTA以2:1的比例混合，确保反应混合物中EDTA过量
·调节pH至8.5和10，加速EDTA的粘附能力
·按照表2所列出的进行几种处理
·所有样品在室温培养24小时
·培养后，记录pH值
·测定所有样品的不溶沉淀
·计算不溶物质的百分含量
显然，与预干燥混合物相比，完全反应混合物的喷雾干燥粉末产生更多颗粒化材料。这证明了这一事实：干燥过程刺激蛋白质聚集，沉淀试验后颗粒百分数更高证明了这一点，即喷雾干燥前，混合物包含9.83％聚集材料，而混合物喷雾干燥之后，产生了22.8％的沉淀。
Claims (32)
1.一种通过喷雾干燥生产微粒的方法，所述方法包括以下步骤：
提供包含水、挥发性二价金属盐、弱酸、5-15％(w/v)乳蛋白质或植物蛋白质和活性剂(w/v)的食品级喷雾干燥原料溶液，所述原料溶液具有一pH，在该pH下，所述挥发性二价金属盐基本不溶；
在高温下将原料溶液喷雾干燥，形成雾化液滴，从而挥发性二价金属盐在高温下离解，释放出二价金属离子，该二价金属离子交联和聚集雾化液滴中的蛋白质，以生产具有交联的聚集蛋白质基质和分散在整个基质中的活性剂的微粒。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述喷雾干燥原料包含1-10％(w/v)水胶体。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述喷雾干燥原料包含1-3％(w/v)水胶体。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述水胶体选自FOS、GOS、角叉菜胶和瓜尔豆胶。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述喷雾干燥原料包含1-3％(w/v)FOS。
6.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中所述活性剂是细胞，且其中喷雾干燥原料包含1-20％活性剂(w/v)。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述原料的固含量是40-70％。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述活性剂是化合物，其其中喷雾干燥原料包含30-60％活性剂(w/v)。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述原料的固含量是50-80％。
10.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中所述挥发性二价金属盐选自二价金属离子碳酸盐、二价金属离子氯化物、二价金属离子磷酸盐、二价金属离子柠檬酸盐、二价金属离子抗坏血酸盐、二价金属离子HMB或它们的混合物。
11.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中所述弱酸选自抗坏血酸或琥珀酸或它们的混合物。
12.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中所述蛋白质是乳蛋白质，选自UHT奶、牛奶蛋白、脱脂奶粉或它们的混合物。
13.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中所述植物蛋白质选自豌豆蛋白质、大米蛋白质、小麦蛋白质或它们的混合物。
14.根据前述任一项权利要求所述的方法，其中喷雾干燥原料溶液通过以下步骤制备：
配制弱酸水溶液；
配制挥发性二价金属盐的水分散体；
将所述溶液与分散体混合，以提供弱酸/挥发性二价金属盐分散体，调节pH，使得所述挥发性二价金属盐在所述分散体中基本上不溶；
配制蛋白质水分散体；
将活性剂与蛋白质水分散体混合，以提供活性剂/蛋白质分散体；和
将活性剂/蛋白质分散体与弱酸/挥发性二价金属盐分散体按1.0:1.5至1.5:1.0的比例混合，形成喷雾干燥原料溶液。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述喷雾干燥原料溶液包括水胶体，其中水胶体分散体在混合前加入到所述弱酸溶液中或加入到蛋白质和活性剂的水分散体中。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其中所述弱酸水溶液的弱酸浓度是0.2M-2.2M。
17.根据权利要求14至16中任一项所述的方法，其中所述挥发性二价金属盐的挥发性二价金属盐浓度是0.1M-2.0M。
18.根据权利要求14至17中任一项所述的方法，其中所述蛋白质水分散体的蛋白质浓度是4.0-15.0(w/v)。
19.根据权利要求14至18中任一项所述的方法，其中所述活性剂/蛋白质分散体与弱酸/挥发性二价金属盐溶液按1.0:1.5至1.5:1.0的比例混合，形成微液滴-形成溶液。
20.一种根据权利要求1至19中任一项所述的方法制备的喷雾干燥微粒制品。
21.一种具有均匀分散在整个连续的乳蛋白质基质或植物蛋白质基质内的活性剂的食品级喷雾干燥微粒，其中所述蛋白质基质包含聚集的和二价金属离子交联的蛋白质。
22.根据权利要求21所述的喷雾干燥微粒，包含水胶体，其中所述活性剂均匀分散在整个连续的蛋白质-水胶体基质内。
23.根据权利要求22所述的喷雾干燥微粒，其中所述水胶体包含FOS或由FOS组成。
24.根据权利要求22所述的喷雾干燥微粒，其中所述水胶体包含柑橘纤维或由柑橘纤维组成。
25.根据权利要求23和24所述的喷雾干燥微粒，其中所述水胶体包含FOS和柑橘纤维或由FOS和柑橘纤维素组成，其中所述活性剂均匀分散在整个连续的蛋白质-FOS-柑橘纤维基质内。
26.根据权利要求20至25中任一项所述的喷雾干燥微粒，其尺寸是20-90微米。
27.根据权利要求20至26中任一项所述的喷雾干燥微粒，其中所述活性剂是细胞。
28.根据权利要求20至26中任一项所述的喷雾干燥微粒，其中所述活性剂是化合物。
29.根据权利要求20至28中任一项所述的喷雾干燥微粒，包含至少50％(w/w)活性剂。
30.根据权利要求20至28中任一项所述的喷雾干燥微粒，包含至少70％(w/w)活性剂。
31.根据权利要求20至30中任一项所述的喷雾干燥微粒，包含至少80％(w/w)活性剂。
32.根据权利要求20至31中任一项所述的喷雾干燥微粒，包含羟甲基丁酸钙。
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