CN107739390A - 一种虾青素中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种虾青素中间体的合成方法，具体如下：1)在液氨中加入锂反应，通入乙炔合成乙炔基锂，然后将液氨置换为有机溶剂，并加入1‑丁烯‑3‑酮继续反应，生成3‑甲基‑1‑戊烯‑4‑炔‑3‑醇锂；2)在液氨中加入锂反应，之后加入步骤1)中得到的产物，生成3‑甲基‑1‑戊烯‑4‑炔基锂‑3‑醇锂；3)步骤2)中的产物与杂二酮进行缩合反应，生成缩合物；4)步骤3)中的缩合物经过酸水解和还原三键之后得到2,4,4‑三甲基‑6‑羟基‑3‑(3‑甲基‑1,4‑二戊烯‑3‑羟基)‑2‑环己烯酮；5)2,4,4‑三甲基‑6‑羟基‑3‑(3‑甲基‑1,4‑二戊烯‑3‑羟基)‑2‑环己烯酮先后与氢溴酸和三苯基膦反应，最终生成虾青素中间体。该合成方法避免了额外保护基团的多次引入和反复水解，节约了原料，简化了路线。
Description
技术领域
本发明涉及虾青素的制备领域，具体涉及一种虾青素中间体的合成方法。
背景技术
虾青素是一种非维生素A原的类胡萝卜素，天然存在于甲壳类动物、鱼类、鸟类和某些微藻中。虾青素的化学名为3,3’-二羟基-β,β’-胡萝卜素-4,4’-二酮，分子式C40H52O4，相对分子质量596.86，是一种萜烯类不饱和化合物，其化学结构由4个异戊二烯单位以共轭双键的形式连接。在其两端有2个异戊二烯单位组成的六元环结构，和β-胡萝卜素的结构相似。其结构式如下所示：
现在虾青素的来源主要有生物提取和化学合成两大类，而如今世界上销售的大部分虾青素是合成的虾青素。关于虾青素的主要合成路线，按照合成原料结构式的含碳数可以包括有三条，一是2C10+C20→C40路线(Ruttimann，A.Pure appl.Chem.1999,71(12),2285)，二是2C6+C10+2C9→C40路线(专利公开号CN 1660803 A)，三是2C15+C10→C40路线。其中，第三条路线已经由众多公司实现了工业化，并开发出了众多分支曲线。该路线的综合策略在于先通过各种途径反应生成相应的C15磷叶立德，再使用C10二醛发生经典的双Wittig反应生成C40虾青素。
根据C15磷叶立德的合成策略的不同，所述分支路线可以包括以下几种：
(1)C9+C6→C15路线：以6-氧代异氟尔酮(C9)为起始原料，与六碳炔醇(C6)经过多步反应形成C15三苯基膦。在这里Hoffmann-LaRche和BASF采用的用以保护羟基的缩醛结构略有不同，可见于E.Widmer,R.Zell,E.A.Broger,Y.Crameri,H.P.Wagner,J.Dinkel,M.Schlageter,T.Lukác.Helv.Chim.Acta 64,2436-2446(1981)和H.Ernst,W.Dobler,J.Paust,U.Rheude.BASF,Europ.Pat.633 258(1994).)，其中BASF公司专利公开号为CN1098101 A的中国专利中的该技术方案总体收率为68％，反应路线如下所示：
(2)C9+C2+C4→C15路线：乙炔作为C2结构，甲基乙烯基酮作为C4结构，经过多步反应形成C15三苯基膦。应当注意的是，该路线需要反复多次引入缩醛保护基。如文献E.Widmer,M.Soukup,R.Zell,E.Broger,H.P.Wagner,M.Imfeld.Helv.Chim.Acta 73,861-867(1990)、M.Soukup,E.Widmer,T.Lukac.Helv.Chim.Acta 73,868-873(1990)和J.Paust andW.Kriegl.BASF,Europ.Pat.882 709(1998)，反应路线如下所示：
(3)C9+C1+C3+C2→C15路线：将二氯甲基锂加入到体系中，获得中间体M，然后依次加入丙酮C3、氯乙烷格式C2来延长碳链，最后合成C15三苯基膦。该路线因为反应底物的不同可以防止羟基异构化，根据报道收率66％。如J.Paust and W.Kriegl.BASF,Europ.Pat.882709(1998)，反应路线如下所示：
(4)C13+C2→C15路线：以α-紫罗兰酮C13为起始原料，总共9步反应得到虾青素。所用的起始原料易得、反应的选择性高。中间体C15环己酮收率为68％，虾青素总体收率为38％。如文献(皮士卿，陈新志，胡四平，潘亚金；有机化学2007年第27卷第9期，1126-1128)和专利公开号CN 1978418 A，反应路线如下所示：
以上路线合成C15三苯基膦均至少有以下一个不足之处：(a)在反应中引入了额外的保护基团屏蔽羟基，之后再水解。这导致额外的反应步骤和反应原料，增加了反应路线的步骤和费用，以及分离提纯的难度；(b)反应路线复杂，操作繁琐；(c)收率低。
终上所述，为了节约成本，提高收率，虾青素的2C15+C10→C40路线，特别是中间体C15三苯基膦的合成仍有优化的需要。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种虾青素中间体的合成方法，通过在合成C6中间体过程中利用醇锂屏蔽羟基，避免了额外保护基团的多次引入和反复水解，节约了原料，简化了工艺路线。
本发明针对上述的技术问题所提供的技术方案为：
一种虾青素中间体的合成方法，包括如下步骤：
1)在液氨中加入锂反应，之后通入乙炔合成乙炔基锂，然后将液氨置换为有机溶剂，并加入1-丁烯-3-酮(A)继续反应，生成3-甲基-1-戊烯-4-炔-3-醇锂(B)；
2)在液氨中加入锂反应，之后加入步骤1)中得到的3-甲基-1-戊烯-4-炔-3-醇锂(B)继续反应，生成3-甲基-1-戊烯-4-炔基锂-3-醇锂(C)；
3)步骤2)中的3-甲基-1-戊烯-4-炔基锂-3-醇锂(C)与杂二酮(D)进行缩合反应，生成缩合物(E)；
所述杂二酮(D)的结构式如下：
其中，R1独立地表示为H或C1～C10的烷基；R2独立地表示为C1～C10的烷基；
4)步骤3)中的缩合物(E)经过酸水解和还原三键之后得到2,4,4-三甲基-6-羟基-3-(3-甲基-1,4-二戊烯-3-羟基)-2-环己烯酮(F)；
5)2,4,4-三甲基-6-羟基-3-(3-甲基-1,4-二戊烯-3-羟基)-2-环己烯酮(F)先后与氢溴酸和三苯基膦反应，最终生成虾青素中间体3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-4-羟基-1-环己烯-3-羰基)-2,4-戊二烯-1-溴代三苯基膦(G)。
上述技术方案中，通过在合成3-甲基-1-戊烯-4-炔基锂-3-醇锂(C6中间体)过程中利用醇锂屏蔽羟基，避免了额外保护基团的多次引入和反复水解，节约了原料，简化了工艺路线。
上述的合成方法的工艺路线(Ⅰ)如下：
优选的，所述步骤1)中合成乙炔基锂的反应温度为-55～-35℃，反应时间0.5～2h；所述锂与乙炔的摩尔比为1:1～1.5。
优选的，所述步骤1)中液氨置换为有机溶剂是指：将反应体系温度升高到0～18℃，挥发反应体系中的液氨，同时加入有机溶剂。
优选的，所述步骤1)中有机溶剂包括戊烷、乙醚、甲苯或石油醚。进一步优选为甲苯。
优选的，所述步骤1)中1-丁烯-3-酮继续反应的温度为-10～-5℃；所述锂与1-丁烯-3酮的摩尔比为1:0.8～1。
优选的，所述步骤2)中3-甲基-1-戊烯-4-炔-3-醇锂继续反应的反应温度为-55～-35℃。
优选的，所述步骤2)中锂与所述步骤1)中锂的摩尔比为1:1～2。
优选的，所述步骤2)中3-甲基-1-戊烯-4-炔-3-醇锂通过滴加的方式加入，滴加时间为0.5～1h，滴加完毕保温1～2h。
优选的，所述步骤2)中加入锂反应前，通入氮气保护。
优选的，所述步骤2)中3-甲基-1-戊烯-4-炔-3-醇锂继续反应结束后升温至10～18℃，保温0.5～1h，用于挥发氨气。
优选的，所述步骤3)中缩合反应具体包括：将杂二酮溶于甲苯，然后将其滴加到3-甲基-1-戊烯-4-炔基锂-3-醇锂中保温反应，得到缩合物溶液。所述缩合反应的反应温度为40～50℃，反应时间为8～24h；所述杂二酮与步骤1)中锂的摩尔比为0.75～1:1。
优选的，所述步骤4)中水解具体包括：将缩合物溶液加入到酸溶液中搅拌并静置，之后甲苯萃取并用饱和碳酸钠洗涤油层，最后合并油层。
优选的，所述步骤4)中水解的温度为15～25℃，水解时间为15～60min；所述酸溶液为质量浓度为10～15％稀硫酸溶液。
优选的，所述步骤4)中还原具体包括：在5-25℃的水中加入锌粉，之后加入油层，搅拌下加入醋酸或者醋酸的混酸，用NaCl溶液洗涤，分去水层得到2,4,4-三甲基-6-羟基-3-(3-甲基-1,4-二戊烯-3-羟基)-2-环己烯酮，反应时间为1～2小时，优选醋酸，所述锌与步骤a的锂的摩尔比包括0.8-1:1。
优选的，所述步骤5)中与氢溴酸反应具体包括：往2,4,4-三甲基-6-羟基-3-(3-甲基-1,4-二戊烯-3-羟基)-2-环己烯酮中滴加氢溴酸溶液，并保温反应。所述反应温度为-20～0℃，反应时间为20～60min；所述氢溴酸与步骤1)中锂的摩尔比为0.7～1:1，所述氢溴酸溶液的浓度为40～70％。
优选的，所述步骤5)中与三苯基膦反应时，反应时间为12～48h，所述三苯基膦与氢溴酸的摩尔比包括1～1.2:1。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明在合成C6中间体过程中利用醇锂屏蔽羟基，避免了额外保护基团的多次引入和反复水解，缩短了路线，节约了原料。
(2)本发明的合成路线中，C6中间体上的炔基锂的碳负性强于醇锂的碳负性，利用碳负性差异实现反应的高选择性，保证收率。
(3)本发明的工艺路线反应条件温和可控，简化了工艺。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
(1)3-甲基-1-戊烯-4-炔-3-醇锂的合成
取800ml液氨，并用干冰酒精冷却至-45℃，取锂颗粒10.5g，投入到液氨中，20min投完，体系温度-40℃，温差2℃以内，保温40min；
通乙炔1h，流量0.6L/min，控温-35℃，之后酒精浴升至0℃，用以挥发液氨。随着液氨减少到剩余500-600ml时，开始滴加甲苯450g，升温至10℃，继续挥发液氨，甲苯滴加完毕后冷却至-10℃。
配置90g 1-丁烯-3-酮溶于50g甲苯，并滴加到上述的反应体系中。控温至-5℃～-10℃，滴毕保温30min，生成3-甲基-1-戊烯-4-炔-3-醇锂。
(2)3-甲基-1-戊烯-4-炔基锂-3-醇锂的合成
800ml液氨降温至-50℃，通入氮气作为保护气体，然后投入10.5g锂金属，20min投完，滴加步骤(1)的产物，滴加时间30min，滴毕保温60min。酒精浴逐渐升温至18℃，用以挥发液氨，生成3-甲基-1-戊烯-4-炔基锂-3-醇锂。
(3)缩合物的合成
将步骤(2)中的液相转移并升温至45℃，保温30min。配置260g杂二酮(3,5,5,7,7-五甲基-1,2-二氧代环戊并二环[4,1,0]-3-康烯-4-酮)溶于50g甲苯，然后滴加到液相中，滴加完毕后45℃保温16h，生成缩合物溶液。
保温结束后，测样缩合物3,5,5,7,7-五甲基-4-(3-甲基-1-戊烯-4-炔-3-羟基锂)-1,2-二氧代环戊并二环[4,1,0]-3-烯-4-醇锂的含量为86％(Thermo SR-3000Solvent Rack)，计算前三步总收率为88％。
(4)2,4,4-三甲基-6-羟基-3-(3-甲基-1,4-二戊烯-3-羟基)-2-环己烯酮的合成
准备125ml稀硫酸(质量分数12％)，并将其事先降温至0℃。将缩合物溶液倒入到稀硫酸中(保证温度不超过25℃)。倒完后在15～25℃搅拌30min，然后静置30min。用甲苯萃取水层并与油层合并，再用100ml饱和碳酸钠洗涤油层，接着用甲苯萃取碱水层并与油层合并。
准备100ml水，降温到15℃，加入锌粉85g，接着加入上述合并的油层，然后在强烈搅拌下滴加135ml醋酸(质量分数36％)，滴加时间1h。用50ml4.8％NaCl洗涤，并分去水层，得到2,4,4-三甲基-6-羟基-3-(3-甲基-1,4-二戊烯-3-羟基)-2-环己烯酮，收率94％。
(5)3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-4-羟基-1-环己烯-3-羰基)-2,4-戊二烯-1-溴代三苯基膦的合成
将步骤(4)中的反应液冷却至-23℃，快速滴加质量分数58％氢溴酸160g，滴毕保温-15℃～-10℃35min。用100ml水水洗，分出甲苯层，浓缩至50ml，加入乙酸乙酯150ml，PPh330g，反应24h，过滤，滤饼用50ml乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得到虾青素中间体合成3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-4-羟基-1-环己烯-3-羰基)-2,4-戊二烯-1-溴代三苯基膦，纯度95％(Thermo SR-3000 Solvent Rack)，收率91％。
计算实施例1的总收率为75％。
实施例2
实施例2的反应条件与实施例1相同，但是在步骤(3)中加入的杂二酮为3,5,5,7-四甲基-1,2-二氧代环戊并二环[4,1,0]-3-康烯-4-酮，加入质量为240g。
步骤(3)缩合反应结束后测样，计算前三步总收率为87％。实施例2最终的产品纯度96％，总收率为76％。
实施例3
实施例3的反应条件与实施例1相同，但是在步骤(1)中采用石油醚代替甲苯进行液氨置换。
步骤(3)缩合反应结束后测样，计算前三步总收率为85％。实施例2最终的产品纯度94％，总收率为74％。
对比例1
对比例1的反应条件与实施例1相同，但是在步骤(2)中未通入氮气作为保护气体。
步骤(3)缩合反应结束后测样，计算前三步总收率为72％。实施例2最终的产品纯度85％，总收率为60％。
对比例2
(1)3-甲基-1-戊烯-4-炔-3-醇锂的合成
取800ml液氨，并用干冰酒精冷却至-45℃，取锂颗粒10.5g，投入到液氨中，20min投完，体系温度-40℃，温差2℃以内，保温40min；
然后通乙炔1h，流量0.6L/min，控温-35℃，之后酒精浴升至0℃，用以挥发液氨。随着液氨减少到剩余500-600ml时，开始滴加甲苯450g，升温至10℃，继续挥发液氨，甲苯滴加完毕后冷却至-10℃。
配置90g 1-丁烯-3-酮溶于50g甲苯，并滴加到上述的反应体系中。控温至-5℃～-10℃，滴毕保温30min，生成3-甲基-1-戊烯-4-炔-3-醇锂。
(2)水解
滴加25％氯化铵溶液200ml，水浴控温60℃，滴加时间1小时，滴加速度先慢后快。随后转移至分液漏斗静置30min之后分液，用甲苯萃取水相2次，每次20ml，得到甲苯萃取液，将甲苯萃取液与油相合并。接着水洗，并用20ml甲苯萃取水洗液，将甲苯萃取液与油相合并，得到3-甲基-1-戊烯-4-炔-3-醇的甲苯溶液。
(3)羟基硅醚化
将步骤2得到的溶液降温至-5℃，滴加150g氯化三甲基硅烷，滴加时间30min，滴加速度先慢后快，反应温度控制在10℃，搅拌反应1h，测样烯炔醇(3-甲基-1-戊烯-4-炔-3-醇)残留小于2％。
(4)制备有机锂试剂
将28.75g氨基锂溶解在500ml甲基叔丁基醚中，并在50℃下搅拌30分钟，然后在30分钟内滴加完毕步骤3得到硅醚化合物，保温50℃搅拌反应2小时。
(5)缩合物的合成
配置260g杂二酮(3,5,5,7,7-五甲基-1,2-二氧代环戊并二环[4,1,0]-3-康烯-4-酮)溶于50g甲苯，然后滴加到步骤(4)得到溶液中，滴加完毕后45℃保温16h，生成缩合物溶液。
保温结束后，测样缩合物3,5,5,7,7-五甲基-4-(3-甲基-1-戊烯-4-炔-3-羟基锂)-1,2-二氧代环戊并二环[4,1,0]-3-烯-4-三甲基硅醚的含量为72％(Thermo SR-3000Solvent Rack)，计算前三步总收率为68％。
(6)2,4,4-三甲基-6-羟基-3-(3-甲基-1,4-二戊烯-3-羟基)-2-环己烯酮的合成
准备100ml稀硫酸(质量分数12％)，并将其事先降温至0℃。将缩合物溶液倒入到稀硫酸中(保证温度不超过25℃)。倒完后在15～25℃搅拌30min，然后静置30min。用甲苯萃取水层并与油层合并，再用100ml饱和碳酸钠洗涤油层，接着用甲苯萃取碱水层并与油层合并。
准备100ml水，降温到15℃，加入锌粉70g，接着加入上述合并的油层，然后在强烈搅拌下滴加110ml醋酸(质量分数36％)，滴加时间1h。用50ml4.8％NaCl洗涤，并分去水层，得到2,4,4-三甲基-6-羟基-3-(3-甲基-1,4-二戊烯-3-羟基)-2-环己烯酮，收率94％。
(7)3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-4-羟基-1-环己烯-3-羰基)-2,4-戊二烯-1-溴代三苯基膦的合成
将步骤(6)中的反应液冷却至-23℃，快速滴加质量分数58％氢溴酸130g，滴毕保温-15℃～-10℃35min。用100ml水水洗，分出甲苯层，浓缩至50ml，加入乙酸乙酯150ml，PPh275g，反应24h，过滤，滤饼用50ml乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得到虾青素中间体合成3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-4-羟基-1-环己烯-3-羰基)-2,4-戊二烯-1-溴代三苯基膦，纯度93％(Thermo SR-3000 Solvent Rack)，收率91％。
计算对比例2的总收率为58％，由于引入三甲基硅烷保护基，导致最终的收率降低；其次，引入的三甲基硅烷保护基易产生氯化氢气体，且属于易燃易爆化学品，使用需注意尾气处理和实验安全。
Claims (10)
1.一种虾青素中间体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)在液氨中加入锂反应，之后通入乙炔合成乙炔基锂，然后将液氨置换为有机溶剂，并加入1-丁烯-3-酮继续反应，生成3-甲基-1-戊烯-4-炔-3-醇锂；
2)在液氨中加入锂反应，之后加入步骤1)中得到的3-甲基-1-戊烯-4-炔-3-醇锂继续反应，生成3-甲基-1-戊烯-4-炔基锂-3-醇锂；
3)步骤2)中的3-甲基-1-戊烯-4-炔基锂-3-醇锂与杂二酮进行缩合反应，生成缩合物；
所述杂二酮的结构式如下：
其中，R1独立地表示为H或C1～C10的烷基；R2独立地表示为C1～C10的烷基；
4)步骤3)中的缩合物经过酸水解和还原三键之后得到2,4,4-三甲基-6-羟基-3-(3-甲基-1,4-二戊烯-3-羟基)-2-环己烯酮；
5)2,4,4-三甲基-6-羟基-3-(3-甲基-1,4-二戊烯-3-羟基)-2-环己烯酮先后与氢溴酸和三苯基膦反应，最终生成虾青素中间体3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-4-羟基-1-环己烯-3-羰基)-2,4-戊二烯-1-溴代三苯基膦。
2.根据权利要求1所述的虾青素中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中合成乙炔基锂的反应温度为-55～-35℃，反应时间0.5～2h；所述锂与乙炔的摩尔比为1:1～1.5。
3.根据权利要求1所述的虾青素中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中液氨置换为有机溶剂是指：将反应体系温度升高到0～18℃，挥发反应体系中的液氨，同时加入有机溶剂。
4.根据权利要求1所述的虾青素中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中有机溶剂包括戊烷、乙醚、甲苯或石油醚。
5.根据权利要求1所述的虾青素中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中1-丁烯-3-酮继续反应的温度为-10～-5℃；所述锂与1-丁烯-3酮的摩尔比为1:0.8～1。
6.根据权利要求1所述的虾青素中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中3-甲基-1-戊烯-4-炔-3-醇锂继续反应的反应温度为-55～-35℃。
7.根据权利要求1所述的虾青素中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中锂与所述步骤1)中锂的摩尔比为1:1～2。
8.根据权利要求1所述的虾青素中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中3-甲基-1-戊烯-4-炔-3-醇锂通过滴加的方式加入，滴加时间为0.5～1h，滴加完毕保温1～2h。
9.根据权利要求1所述的虾青素中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中加入锂反应前，通入氮气保护。
10.根据权利要求1所述的虾青素中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中3-甲基-1-戊烯-4-炔-3-醇锂继续反应结束后升温至10～18℃，保温0.5～1h，用于挥发氨气。
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Application publication date: 20180227 Assignee: ZHEJIANG NHU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Assignor: SHANGYU NHU BIO-CHEM Co.,Ltd. Contract record no.: X2023980043734 Denomination of invention: A Synthesis Method of Astaxanthin Intermediate Granted publication date: 20190820 License type: Common License Record date: 20231019 |
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