CN107722004A - 一种帕布昔利布的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种帕布昔利布的制备方法，包括帕布昔利布粗品的合成和帕布昔利布的精制，其中精制包括：(a)取帕布昔利布粗品，加入叔丁醇与二乙醇二甲醚的混合有机溶剂中，以15～20℃/h的速度升温至70～80℃，控温搅拌至溶清，加入200目硅胶，保温脱色，热过滤，收集滤液；(b)将滤液以20℃/h的速度降温至20～25℃，加入帕布昔利布晶种，控温搅拌25～30min；(c)再将滤液以10℃/h的速度降温至5～10℃，控温搅拌养晶；(d)抽滤，收集晶体，少量甲叔醚洗涤，真空干燥，得帕布昔利布精品。通过本发明的制备方法，所得的帕布昔利布纯度能够达到99.96％以上，产品的质量得到了显著的提高，且操作简便，适合工业化生产。

Description

一种帕布昔利布的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及抗肿瘤药物帕布昔利布的制备方法。
背景技术
帕布昔利布(Palbociclib)是由辉瑞(Pfizer)公司开发的一种细胞周期依赖性激酶(CDK4/6)抑制剂，2013年4月获得美国FDA的“突破性疗法”资格。由于其III期临床上的良好表现，辉瑞公司于2014年8月向美国FDA提交上市申请，并获得优先审查资格，用于雌激素受体阳性(ER+)和人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌的一线治疗。该药的研究成功将为转移性乳腺癌患者提供又一个重要的新选择。
帕布昔利布(Palbociclib，I)的化学名为：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮，其结构式为：
现有技术的制备方法，步骤繁琐，副反应多，不适合工业生产；或者收率低，浪费原材料，提高生产成本。另外，在某些情况下，由于生产工艺控制不当，导致药物纯度也不符合要求。现有技术对此没有公开专门的纯化方法，因此有必要对这样不合格的产品或粗品进一步进行纯化，以提高产品的收率及纯度。本领域迫切需要研究出一种低成本、高收率、适用于大生产的帕布昔利布的制备方法，以克服上述缺点。
本发明需要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种帕布昔利布的纯化方法，该方法简单，产品纯度高，收率高，易于工业化生产。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺陷，有效去除杂质，提高帕布昔利布纯度，特提出本发明。
本发明的目的在于提供一种操作简单，收率高，纯度高的帕布昔利布的制备方法，该方法能明显减少杂质的种类和含量，从而提高制剂产品质量，适合于工业化大生产。
发明人经过长期认真的研究，进行各种试验优化工艺，在研究过程中惊喜地发现了一种帕布昔利布的精制方法。通过该方法，能够有效去除杂质，大幅度提高原料药帕布昔利布的纯度。经试验发现，该方法可使目前已知的合成方法所制得的帕布昔利布粗品、市售的帕布昔利布原料药仅含有已知常见杂质A、B、C、D中的杂质B，并能使其含量显著降低，杂质B的含量可控制在0.05％以下。
本发明通过以下技术方案来实现本发明的目的：
一种帕布昔利布的制备方法，包括帕布昔利布粗品的合成和帕布昔利布的精制。
本发明所述的帕布昔利布的精制方法包括如下步骤：
(a)取帕布昔利布粗品，加入叔丁醇与二乙醇二甲醚的混合有机溶剂中，以15～20℃/h的速度升温至70～80℃，控温搅拌至溶清，加入200目硅胶，保温脱色，热过滤，收集滤液；
(b)将滤液以20℃/h的速度降温至20～25℃，加入帕布昔利布晶种，控温搅拌25～30min；
(c)再将滤液以10℃/h的速度降温至5～10℃，控温搅拌养晶；
(d)抽滤，收集晶体，少量甲叔醚洗涤，真空干燥，得帕布昔利布精品。
优选地，本发明所述的帕布昔利布粗品的合成包括如下步骤：
(1)化合物4与化合物5在三氯化铝、乙醇及氢氧化钠中成环反应制得化合物3；
(2)化合物3与异丙醇混合，依次加入环戊胺、乙醇钠、化合物2进行“一锅法”反应制得化合物1；
优选地，帕布昔利布的精制中步骤a所述的帕布昔利布粗品与混合有机溶剂的质量体积比为1:5～15g/ml。
帕布昔利布的精制中步骤a所述的混合有机溶剂中，叔丁醇与二乙醇二甲醚的体积比为1:1.5～1.8；所述硅胶用量为溶液体积的2～5％；所述保温脱色时间为20～30min。
步骤a、b所述搅拌是指搅拌速度为150～180r/min。
步骤c所述搅拌是指搅拌速度为120r/min；所述养晶时间为1～4h。
步骤d所述甲叔醚与帕布昔利布粗品的比值为1～3ml:1g；干燥温度为50～55℃。
优选地，帕布昔利布粗品的合成步骤具体为：
(1)于三口瓶中加入化合物4、化合物5、三氯化铝，加入适量乙醇，室温搅拌4h，加入氢氧化钠，室温搅拌3h，用2M的稀盐酸调节pH至5，搅拌30min后升温至60℃，待固体完全溶解后冷却至室温，减压过滤，干燥后得化合物3；
(2)化合物3与适量异丙醇混合，加入环戊胺，控制温度20～60℃，加热回流4h，加入乙醇钠，搅拌30min后，加入化合物2进行回流反应3h，降至常温，过滤，用去离子水进行洗涤，真空干燥，得到化合物1。
进一步优选地，所述的帕布昔利布粗品的合成步骤(1)所述的化合物4、化合物5、三氯化铝、氢氧化钠的摩尔比为1.00～1.10:1.00:1.00～1.50:1.00～2.00；步骤(2)所述的化合物3、环戊胺、乙醇钠、化合物2摩尔比为1.00:0.90～1.00:1.00～2.00:1.00。
更优选地，所述的帕布昔利布粗品的合成步骤(1)所述的化合物4、化合物5、三氯化铝、氢氧化钠的摩尔比为1.05:1.00:1.20:1.50；步骤(2)所述的化合物3、环戊胺、乙醇钠、化合物2摩尔比为1:0.95:1.50:1.00。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的效果：
1、本发明通过工艺优化，可以有效的去除杂质，制备高纯度(HPLC纯度99.96％以上)的帕布昔利布，其总杂控制在0.15％以下，单杂控制在0.05％以下。
2、本发明帕布昔利布粗品的合成工艺中，整条合成反应条件温和，操作简单，每一步副产物低，收率高，适合工业化生产。
3、本发明制备的帕布昔利布纯度高，制成的制剂质量好，生产成本低，可以很大程度上降低患者的不良反应和治疗费用，具有一定的社会效益和经济效益。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明的发明内容及其有益效果作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容，本领域普通技术人员对本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明之内。其中，N-[5-(1-哌嗪基)-2-哌啶基]胍(5)的制备参见文献WO2006095159的制备方法。
实施例1、帕布昔利布的制备
〈1〉、帕布昔利布粗品的合成
(1)于三口瓶中加入18.62g化合物4、22.03g化合物5、13.33g三氯化铝，加入250ml乙醇，室温搅拌4h，加入4g氢氧化钠，室温搅拌3h，用2M稀盐酸适量调节pH至5，搅拌30min后升至60℃，待固体完全溶解后冷却至室温，减压过滤，干燥后得29.07g化合物3，收率为84.81％，纯度99.90％。
(2)17.12g化合物3与200ml异丙醇混合，加入4.26g环戊胺，控制温度20～60℃，加热回流4h，加入3.40g乙醇钠，搅拌30min后，加入6.46g化合物2进行回流反应3h，降至常温，过滤，用去离子水进行洗涤，真空干燥，得到20.59g化合物1，收率91.85％，纯度99.81％。
〈2〉、帕布昔利布的精制
(a)取上述合成的帕布昔利布粗品10.00g，加入100ml叔丁醇与二乙醇二甲醚(体积比为1:1.5)的混合有机溶剂中，以18℃/h的速度升温至75℃，165r/min控温搅拌至溶清，加入200目硅胶0.30g，保温脱色25min，热过滤，收集滤液；
(b)将滤液以20℃/h的速度降温至23℃，加入帕布昔利布晶种，以165r/min的速度控温搅拌30min；
(c)再将滤液以10℃/h的速度降温至8℃，以120r/min的速度控温搅拌养晶2.5h；
(d)抽滤，收集晶体，甲叔醚30ml洗涤，55℃真空干燥，得帕布昔利布精品9.687g，收率96.87％，纯度99.99％。
实施例2-7粗品的合成步骤同实施例1，精制步骤在权利要求拟保护范围内变换工艺参数，结果如下：
实施例8、帕布昔利布的制备
〈1〉、帕布昔利布粗品的合成
(1)于三口瓶中加入20.18g化合物4、22.03g化合物5、20.00g三氯化铝，加入200ml乙醇，室温搅拌4h，加入8.00g氢氧化钠，室温搅拌3h，用2M稀盐酸适量调节pH至5，搅拌30min后升至60℃，待固体完全溶解后冷却至室温，减压过滤，干燥后得28.90g化合物3，收率为84.33％，纯度99.91％。
(2)17.12g化合物3与200ml异丙醇混合，加入3.83g环戊胺，控制温度20～60℃，加热回流4h，加入6.81g乙醇钠，搅拌30min后，加入6.46g化合物2进行回流反应3h，降至常温，过滤，用去离子水进行洗涤，真空干燥，得到18.42g化合物1，收率91.32％，纯度99.83％。
〈2〉、帕布昔利布的精制
(a)取上述合成的帕布昔利布粗品10g，加入50ml叔丁醇与二乙醇二甲醚(体积比为1:1.8)的混合有机溶剂中，以15℃/h的速度升温至70℃，以150r/min搅拌至溶清，加入200目硅胶0.20g，保温脱色20min，热过滤，收集滤液；
(b)将滤液以20℃/h的速度降温至20℃，加入帕布昔利布晶种，以150r/min的速度控温搅拌25min；
(c)再将滤液以10℃/h的速度降温至5℃，以120r/min的速度控温搅拌养晶3.5h；
(d)抽滤，收集晶体，少量甲叔醚20ml洗涤，55℃真空干燥，得帕布昔利布精品9.679g，收率96.79％，纯度99.98％。
实施例9-14粗品的合成步骤同实施例8，精制步骤在权利要求拟保护范围内变换工艺参数，结果如下：
实施例15、帕布昔利布的制备
〈1〉、帕布昔利布粗品的合成
(1)于三口瓶中加入19.55g化合物4、22.03g化合物5、16.00g三氯化铝，加入250ml乙醇，室温搅拌4h，加入4g氢氧化钠，室温搅拌3h，用2M稀盐酸适量调节pH至5，搅拌30min后升至60℃，待固体完全溶解后冷却至室温，减压过滤，干燥后得28.99g化合物3，收率为84.57％，纯度99.89％。
(2)17.12g化合物3与200ml异丙醇混合，加入4.26g环戊胺，控制温度20～60℃，加热回流4h，加入6.81g乙醇钠，搅拌30min后，加入6.46g化合物2进行回流反应3h，降至常温，过滤，用去离子水进行洗涤，真空干燥，得到20.55g化合物1，收率91.65％，纯度99.79％。
〈2〉、帕布昔利布的精制
(a)取上述合成的帕布昔利布粗品10g，加入150ml叔丁醇与二乙醇二甲醚(体积比为1:1.7)的混合有机溶剂中，以20℃/h的速度升温至80℃，以180r/min的速度搅拌至溶清，加入200目硅胶0.50g，保温脱色30min，热过滤，收集滤液；
(b)将滤液以20℃/h的速度降温至25℃，加入帕布昔利布晶种，以180r/min的速度控温搅拌30min；
(c)再将滤液以10℃/h的速度降温至10℃，以120r/min的速度控温搅拌养晶4h；
(d)抽滤，收集晶体，10ml甲叔醚洗涤，50～55℃真空干燥，得帕布昔利布精品9.673g，收率96.73％，纯度99.99％。。
实施例16-21粗品的合成步骤同实施例15，精制步骤在权利要求拟保护范围内变换工艺参数，结果如下：
实施例22、帕布昔利布的制备
〈1〉、帕布昔利布粗品的合成
(1)于三口瓶中加入18.99g化合物4、22.03g化合物5、14.67g三氯化铝，加入250ml乙醇，室温搅拌4h，加入氢氧化钠6.0g，室温搅拌3h，用2M稀盐酸适量调节pH至5，搅拌30min后升至60℃，待固体完全溶解后冷却至室温，减压过滤，干燥后得28.77g化合物3，收率为83.96％，纯度99.91％。
(2)17.12g化合物3与200ml异丙醇混合，加入4.09g环戊胺，控制温度20～60℃，加热回流4h，加入5.11g乙醇钠，搅拌30min后，加入6.46g化合物2进行回流反应3h，降至常温，过滤，用去离子水进行洗涤，真空干燥，得到19.52g化合物1，收率90.71％，纯度99.84％。
〈2〉、帕布昔利布的精制
(a)取上述合成的帕布昔利布粗品10.00g，加入100ml叔丁醇与二乙醇二甲醚(体积比为1:1.6)的混合有机溶剂中，以17℃/h的速度升温至75℃，165r/min控温搅拌至溶清，加入200目硅胶0.35g，保温脱色25min，热过滤，收集滤液；
(b)将滤液以20℃/h的速度降温至22℃，加入帕布昔利布晶种，以165r/min的速度控温搅拌28min；
(c)再将滤液以10℃/h的速度降温至5℃，以120r/min的速度控温搅拌养晶3h；
(d)抽滤，收集晶体，甲叔醚25ml洗涤，55℃真空干燥，得帕布昔利布精品9.674g，收率96.74％，纯度99.97％。
实施例23-28粗品的合成步骤同实施例22，精制步骤在权利要求拟保护范围内变换工艺参数，结果如下：
实施例29、帕布昔利布的制备
〈1〉、帕布昔利布粗品的合成
(1)于三口瓶中加入19.55g化合物4、22.03g化合物5、16.00g三氯化铝，加入250ml乙醇，室温搅拌4h，加入6.00g氢氧化钠，室温搅拌3h，用2M稀盐酸适量调节pH至5，搅拌30min后升至60℃，待固体完全溶解后冷却至室温，减压过滤，干燥后得29.15g化合物3，收率为85.07％，纯度99.93％。
(2)17.12g化合物3与200ml异丙醇混合，加入4.05g环戊胺，控制温度20～60℃，加热回流4h，加入5.11g乙醇钠，搅拌30min后，加入6.46g化合物2进行回流反应3h，降至常温，过滤，用去离子水进行洗涤，真空干燥，得到19.56g化合物1，收率91.93％，纯度99.91％。
〈2〉、帕布昔利布的精制
(a)取上述合成的帕布昔利布粗品10.00g，加入100ml叔丁醇与二乙醇二甲醚(体积比为1:1.6)的混合有机溶剂中，以18℃/h的速度升温至75℃，165r/min控温搅拌至溶清，加入200目硅胶0.35g，保温脱色25min，热过滤，收集滤液；
(b)将滤液以20℃/h的速度降温至23℃，加入帕布昔利布晶种，以165r/min的速度控温搅拌30min；
(c)再将滤液以10℃/h的速度降温至8℃，以120r/min的速度控温搅拌养晶2.5h；
(d)抽滤，收集晶体，甲叔醚30ml洗涤，55℃真空干燥，得帕布昔利布精品9.715g，收率97.15％，纯度99.99％。
实施例30-35粗品的合成步骤同实施例29，精制步骤在权利要求拟保护范围内变换工艺参数，结果如下：
对照例：
取市售或根据目前已知的合成方法所制得的帕布昔利布粗品，用本发明技术方案中的精制工艺进行精制。精制前后检测常见已知杂质A、B、C、D，杂质对应名称如下：
杂质A:
4-(6-((6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
杂质B：
4-(6-((8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
杂质C:
4-(6-((8-环戊基-6-(1-乙氧基烯基)-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
杂质D:
4-(6-((8-环戊基-5-甲基-7-氧代-6-乙烯基-7,8-二氢吡啶[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
对照例1、帕布昔利布的精制
本对照例所用粗品为市售，购自济南元泰化工有限公司，杂质A 0.06％，杂质B0.09％，杂质C 0.05％，杂质D 0.08％，其他最大单杂0.13％，总杂0.49％。
(a)取上述帕布昔利布粗品10.00g，加入100ml叔丁醇与二乙醇二甲醚(体积比为1:1.6)的混合有机溶剂中，以18℃/h的速度升温至75℃，165r/min控温搅拌至溶清，加入200目硅胶0.35g，保温脱色25min，热过滤，收集滤液；
(b)将滤液以20℃/h的速度降温至23℃，加入帕布昔利布晶种，以165r/min的速度控温搅拌30min；
(c)再将滤液以10℃/h的速度降温至8℃，以120r/min的速度控温搅拌养晶2.5h；
(d)抽滤，收集晶体，甲叔醚30ml洗涤，55℃真空干燥，得帕布昔利布精品9.535g，收率95.35％，经检测，杂质A未检出，杂质B 0.02％，杂质C未检出，杂质D未检出，其他最大单杂0.03％，总杂0.12％。
对照例2、帕布昔利布的精制
本对照例所用粗品根据WO2008032157所述方法制备，杂质A未检出，杂质B0.08％，杂质C 0.06％，杂质D 0.07％，其他最大单杂0.17％，总杂0.53％。
(a)取上述帕布昔利布粗品10.00g，加入100ml叔丁醇与二乙醇二甲醚(体积比为1:1.6)的混合有机溶剂中，以18℃/h的速度升温至75℃，165r/min控温搅拌至溶清，加入200目硅胶0.35g，保温脱色25min，热过滤，收集滤液；
(b)将滤液以20℃/h的速度降温至23℃，加入帕布昔利布晶种，以165r/min的速度控温搅拌30min；
(c)再将滤液以10℃/h的速度降温至8℃，以120r/min的速度控温搅拌养晶2.5h；
(d)抽滤，收集晶体，甲叔醚30ml洗涤，55℃真空干燥，得帕布昔利布精品9.589g，收率95.89％，经检测，杂质A未检出，杂质B 0.01％，杂质C未检出，杂质D未检出，其他最大单杂0.04％，总杂0.10％。
对照例3、帕布昔利布的精制
本对照例所用粗品根据WO2003062236所述方法制备，杂质A未检出，杂质B0.09％，杂质C 0.06％，杂质D 0.05％，其他最大单杂0.16％，总杂0.45％。
(a)取上述帕布昔利布粗品10.00g，加入100ml叔丁醇与二乙醇二甲醚(体积比为1:1.6)的混合有机溶剂中，以18℃/h的速度升温至75℃，165r/min控温搅拌至溶清，加入200目硅胶0.35g，保温脱色25min，热过滤，收集滤液；
(b)将滤液以20℃/h的速度降温至23℃，加入帕布昔利布晶种，以165r/min的速度控温搅拌30min；
(c)再将滤液以10℃/h的速度降温至8℃，以120r/min的速度控温搅拌养晶2.5h；
(d)抽滤，收集晶体，甲叔醚30ml洗涤，55℃真空干燥，得帕布昔利布精品9.623g，收率96.23％，经检测，杂质A未检出，杂质B 0.02％，杂质C未检出，杂质D未检出，其他最大单杂0.05％，总杂0.13％。
对照例4、帕布昔利布的精制
本对照例所用粗品根据CN104447743B所述方法制备，杂质A 0.09％，杂质B0.10％，杂质C 0.08％，杂质D 0.07％，其他最大单杂0.15％，总杂0.58％。
(a)取上述帕布昔利布粗品10.00g，加入100ml叔丁醇与二乙醇二甲醚(体积比为1:1.6)的混合有机溶剂中，以18℃/h的速度升温至75℃，165r/min控温搅拌至溶清，加入200目硅胶0.35g，保温脱色25min，热过滤，收集滤液；
(b)将滤液以20℃/h的速度降温至23℃，加入帕布昔利布晶种，以165r/min的速度控温搅拌30min；
(c)再将滤液以10℃/h的速度降温至8℃，以120r/min的速度控温搅拌养晶2.5h；
(d)抽滤，收集晶体，甲叔醚30ml洗涤，55℃真空干燥，得帕布昔利布精品9.611g，收率96.11％，经检测，杂质A未检出，杂质B 0.03％，杂质C未检出，杂质D未检出，其他最大单杂0.05％，总杂0.15％。
试验例：
试验例1：本发明精制方法的溶剂筛选试验
溶剂筛选试验所采用的帕布昔利布粗品与实施例1相同，精制步骤及参数如实施例1所述，区别在于采用的溶剂及其配比不同。鉴于此试验筛选了很多有机溶剂才发现叔丁醇与二乙醇二甲醚混合溶剂的效果最好，从而进行配比筛选，故此处只列举叔丁醇与二乙醇二甲醚混合溶剂最接近本发明技术方案的配比，得到的产品有关物质结果和收率，如下表所示。
不同溶剂配比精制帕布昔利布
试验例2：本发明帕布昔利布稳定性考察：
1、重点考察下列四个杂质，杂质的名称及结构如下：
杂质1：
1-(4-ethoxy-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)ethanone
杂质2：
1-(5-methyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7，8-dihydropyrido[2，3-d]pyrimidin-6-yl)ethanone
杂质3：
8-cyclopentyl-5-methyl-N-(5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)-6-vinyl-7，8-dihydropyrido[2，3-d]pyrimidin-2-amine
杂质4：
8-cyclopentyl-5-methyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7，8-dihydropyrido[2，3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid
2、部分实施例有关物质测定结果：
经考察，其他实施例的样品有关物质测定结果与上表相近。
3、长期试验数据：
包装：内包装为药用低密度聚乙烯膜、袋，外包装为药用铝瓶；
考察条件：25±2℃/60±10％RH。
实施例1样品的长期试验数据
经考察，其他实施例的样品长期试验数据与上表相近。

Claims (10)

1.一种帕布昔利布的制备方法，包括帕布昔利布粗品的合成和帕布昔利布的精制，其特征在于，所述的帕布昔利布的精制方法包括如下步骤：
(a)取帕布昔利布粗品，加入叔丁醇与二乙醇二甲醚的混合有机溶剂中，以15～20℃/h的速度升温至70～80℃，控温搅拌至溶清，加入200目硅胶，保温脱色，热过滤，收集滤液；
(b)将滤液以20℃/h的速度降温至20～25℃，加入帕布昔利布晶种，控温搅拌25～30min；
(c)再将滤液以10℃/h的速度降温至5～10℃，控温搅拌养晶；
(d)抽滤，收集晶体，少量甲叔醚洗涤，真空干燥，得帕布昔利布精品。
2.如权利要求1所述的帕布昔利布的制备方法，其特征在于，所述的帕布昔利布粗品的合成包括如下步骤：
(1)化合物4与化合物5在三氯化铝、乙醇及氢氧化钠中成环反应制得化合物3；
(2)化合物3与异丙醇混合，依次加入环戊胺、乙醇钠、化合物2进行“一锅法”反应制得化合物1；
3.如权利要求1或2所述的帕布昔利布的制备方法，其特征在于，帕布昔利布的精制中步骤a所述的帕布昔利布粗品与混合有机溶剂的质量体积比为1:5～15g/ml。
4.如权利要求1或2所述的帕布昔利布的制备方法，其特征在于，帕布昔利布的精制中步骤a所述的混合有机溶剂中，叔丁醇与二乙醇二甲醚的体积比为1:1.5～1.8；所述硅胶用量为溶液体积的2～5％；所述保温脱色时间为20～30min。
5.如权利要求1或2所述的帕布昔利布的制备方法，其特征在于，步骤a、b所述搅拌是指搅拌速度为150～180r/min。
6.如权利要求1或2所述的帕布昔利布的制备方法，其特征在于，步骤c所述搅拌是指搅拌速度为120r/min；所述养晶时间为1～4h。
7.如权利要求1或2所述的帕布昔利布的制备方法，其特征在于，步骤d所述甲叔醚与帕布昔利布粗品的比值为1～3ml:1g；干燥温度为50～55℃。
8.如权利要求2所述的帕布昔利布的制备方法，其特征在于，所述的帕布昔利布粗品的合成步骤具体为：
(1)于三口瓶中加入化合物4、化合物5、三氯化铝，加入适量乙醇，室温搅拌4h，加入氢氧化钠，室温搅拌3h，用2M的稀盐酸调节pH至5，搅拌30min后升温至60℃，待固体完全溶解后冷却至室温，减压过滤，干燥后得化合物3；
(2)化合物3与适量异丙醇混合，加入环戊胺，控制温度20～60℃，加热回流4h，加入乙醇钠，搅拌30min后，加入化合物2进行回流反应3h，降至常温，过滤，用去离子水进行洗涤，真空干燥，得到化合物1。
9.如权利要求8所述的帕布昔利布的制备方法，其特征在于，所述的帕布昔利布粗品的合成步骤(1)所述的化合物4、化合物5、三氯化铝、氢氧化钠的摩尔比为1.00～1.10:1.00:1.00～1.50:1.00～2.00；步骤(2)所述的化合物3、环戊胺、乙醇钠、化合物2摩尔比为1.00:0.90～1.00:1.00～2.00:1.00。
10.如权利要求9所述的帕布昔利布的制备方法，其特征在于，所述的帕布昔利布粗品的合成步骤(1)所述的化合物4、化合物5、三氯化铝、氢氧化钠的摩尔比为1.05:1.00:1.20:1.50；步骤(2)所述的化合物3、环戊胺、乙醇钠、化合物2摩尔比为1:0.95:1.50:1.00。
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