CN107987017A - 一种3,4–二氢–2(1h)-喹啉酮类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种3,4–二氢–2(1h)-喹啉酮类化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种3,4–二氢–2(1H)‑喹啉酮类化合物及其制备方法与应用，本发明首次以取代草氨酸和取代乙烯为原料，在氧化剂和催化量硝酸银存在下，有机溶剂和水中，反应混合液在50‑100 oC下一定温度下搅拌36‑48小时，产物经萃取、干燥、减压浓缩、柱层析得到3,4‑二氢喹啉‑2(1H)‑酮类衍生物。本发明原料简单易得、反应条件温和，操作简单，具有很好的应用价值，合成的3,4–二氢–2(1H)‑喹啉酮类新化合物，经实验证实，上述新化合物具有新的特性和生物活性，尤其是在制备抗肿瘤药物方面具有显著的效果。

Description

一种3,4–二氢–2(1H)-喹啉酮类化合物及其制备方法与应用
技术领域：
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种3,4–二氢–2(1H)-喹啉酮类化合物及其制备方法与应用。
背景技术：
3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮是一类非常重要的含氮杂环化合物，其广泛存在于具有生物活性的天然产物和药物分子中，在人们的生活中有着较大的应用价值。其中代表性的生物活性分子如：降血压药物的重要有机中间体(I)，治疗心血管疾病的药物(II)，治疗骨质疏松的主要活性成分药物(III)，抗惊厥活性分子(IV)等，见Figure 1.1。因此，合成该类含氮杂环具有重要的医药价值和研究意义，如何能够高效的合成该类含氮杂环也成为了一个非常具有实际研究价值和意义的课题，受到了化学家们的广泛关注。
Figure 1.1含3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮分子骨架的活性成分
根据目前的研究报道，国内外有多个课题组在对3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮类衍生物的合成进行了广泛地研究，主要有以下四种策略(Figure 1.2)：(A)利用过渡金属Pd催化，通过芳基酰胺化/环化等步骤来合成；(B)以2-硝基肉桂酸为原料，通过内酰胺化关环步骤来合成；(C)以酰胺为原料，在路易斯酸的作用下通过分子内的傅克/环化反应来合成；(D)以芳基烯酰胺为原料，通过自由基加成/环化策略反应来合成。这些合成方法存在着一些缺点：如原料的制备较为困难，合成步骤较多、合成效率不高等。因此，有必要对3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮类化合物的合成方法进行进一步的研究和探索。
Figure 1.2常见的3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮类化合物的合成策略。
发明内容：
本发明的第一方面目的是提供一种3,4–二氢–2(1H)-喹啉酮类化合物，其结构式如式1-式4所示：
本发明的第二方面目的是提供一种3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在有机溶剂和水的混合溶剂中，将取代草氨酸(结构式如VI所示)、硝酸银、氧化剂和取代烯烃(结构如VII所示)混合，氮气保护下，将混合液在一定反应温度下加热至反应完全；冷却反应液，加入乙酸乙酯和水，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，经饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥、减压浓缩、柱层析得到3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮类化合物(结构如V所示)。
本发明涉及的反应方程式如下：
作为上述制备方法的优先方案：
所述的有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜的任意一种，优先为：乙腈。
所述的有机溶剂和水，有机溶剂和水的体积比为2:1～1:2，优先为：1:1。
所述的取代草氨酸为N，N-二取代草氨酸，取代基为取代苯基和烷基，优先为：N-甲基-N-苯基草氨酸，N-甲基-N-对甲氧基苯基草氨酸，，N-甲基-N-对甲苯基草氨酸，N-甲基-N-对氯苯基草氨酸，N-甲基-N-对三氟甲基苯基草氨酸，N-甲基-N-对氟苯基草氨酸，N，N-二苯基草氨酸，N-苯基-N-对甲氧基苯基草氨酸等的一种；
所述的硝酸银，硝酸银的摩尔量为取代草氨酸的5-20％，优选为：10％。
所述的氧化剂为过硫酸铵、过硫酸钾、过硫酸钠、过氧叔丁醇、双氧水的任意一种，优先为过硫酸钠。
所述的氧化剂，氧化剂的摩尔量为取代草氨酸的1.5-3倍，优先为：2倍。
所述的取代烯烃优选为取代苯乙烯或吸电子取代基取代乙烯，特别优选苯乙烯，2-溴苯乙烯，4-氯苯乙烯、丙烯酸酯、丙烯腈，丙烯酰胺，α，β-不饱和酮、乙烯砜等的任意一种。
所述的取代烯烃，取代烯烃的摩尔量为取代草氨酸的1.5-3倍，优先为：2倍。
所述的反应温度为50-100℃，优先为：80℃。
在反应结束后，产物经萃取、干燥、浓缩、柱层析得到3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮类化合物。
本发明的第三方面目的是提供一种3,4–二氢–2(1H)-喹啉酮类化合物在制备抗肿瘤药物方面的应用。
本发明的有益效果如下：
1、本发明提供了一种全新的3,4–二氢–2(1H)-喹啉酮类化合物合成路线，采用本发明的合成方法，获得的3,4–二氢–2(1H)-喹啉酮类新化合物，经实验证实，上述新化合物具有新的特性和生物活性，尤其是在制备抗肿瘤药物方面具有显著的效果。
2、本发明的合成方法，与现有技术相比：
(1)、原料方面：采用取代草氨酸、取代烯烃简单易得，通过原料和反应条件的控制可以得到结构多样的3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮类化合物。
(2)、反应条件：反应条件更加温和，操作简单，将反应液在50-100℃加热搅拌即可生成产物；反应过程中需要加入水为溶剂，符合绿色化学的要求。
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明。
具体实施方式：
实施例1：
10mL反应试管中，依次加入N-甲基-N-(4-甲基苯基)草氨酸(0.3mmol)、硝酸银(0.03mmol)、Na2S2O8(0.6mmol)，乙腈(1.5mL)、去离子水(1.5mL)，磁石。反应试管用硅橡胶垫片密封后，通入氮气置换空气。微量进样器量取丙烯酸乙酯(0.9mmol)加入反应混合液。将反应混合物在80℃加热36h至反应完全。反应液冷却至室温后转移至分液漏斗，加入乙酸乙酯和水，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，经饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥、减压浓缩、柱层析得到6-甲氧基-4-乙氧酰基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮，收率为59％，其结构和1H-NMR、13C-NMR、GC-MS数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(s,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),4.21-4.12(m,2H),3.81(dd,J＝6.0,4.8Hz,1H),3.35(s,3H),3.01(dd,J＝16.4,4.8Hz,1H),2.78(dd,J＝16.0,6.0Hz,1H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 171.7,168.1,137.9,132.6,129.2,129.1,122.5,115.1,61.4,42.2,33.9,29.5,20.6,14.1.
GC-MS:m/z(％)＝174(100)[M-COOEt]+,247(34)[M]+.
实施例2：
10mL反应试管中，依次加入N-甲基-N-(4-氟苯基)草氨酸(0.3mmol)、硝酸银(0.03mmol)、Na2S2O8(0.6mmol)，乙腈(1.5mL)、去离子水(1.5mL)，磁石。反应试管用硅橡胶垫片密封后，通入氮气置换空气。微量进样器量取丙烯酸乙酯(0.9mmol)加入反应混合液。将反应混合物在80℃加热36h至反应完全。反应液冷却至室温后转移至分液漏斗，加入乙酸乙酯和水，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，经饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥、减压浓缩、柱层析得到6-氟-4-乙氧酰基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮，收率为44％，其结构和1H-NMR、13C-NMR、GC-MS数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.06-7.02(m,2H),6.98-6.96(m,1H),4.22-4.15(m,2H),3.83(dd,J＝5.6,5.6Hz,1H),3.36(s,3H),3.05(dd,J＝16.4,4.8Hz,1H),2.80(dd,J＝16.0,6.4Hz,1H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 170.9,167.7,158.4(d,J＝242Hz),136.6(d,J＝2.5Hz),124.5(d,J＝6.7Hz),116.3(d,J＝7.5Hz),115.6(d,J＝23.4Hz),115.2(d,J＝22.2Hz),61.7,42.0,33.5,29.7,14.0.
GC-MS:m/z(％)＝178(100)[M-COOEt]+,251(46)[M]+.
实施例3：
10mL反应试管中，依次加入N-甲基-N-(4-氯苯基)草氨酸(0.3mmol)、硝酸银(0.03mmol)、Na2S2O8(0.6mmol)，乙腈(1.5mL)、去离子水(1.5mL)，磁石。反应试管用硅橡胶垫片密封后，通入氮气置换空气。微量进样器量取丙烯酸乙酯(0.9mmol)加入反应混合液。将反应混合物在80℃加热36h至反应完全。反应液冷却至室温后转移至分液漏斗，加入乙酸乙酯和水，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，经饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥、减压浓缩、柱层析得到4-乙氧酰基-6-氯-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮，收率为50％，其结构和1H-NMR、13C-NMR、GC-MS数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.30-7.26(m,2H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),4.21-4.12(m,2H),3.81(dd,J＝6.0,4.0Hz,1H),3.33(s,3H),3.03(dd,J＝16.4,4.4Hz,1H),2.77(dd,J＝16.4,6.0Hz,1H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 170.9,167.7,139.0,128.7,128.5,128.2,124.3,116.4,61.7,41.9,33.5,29.6,14.1.
GC-MS:m/z(％)＝194(100)[M-COOEt]+,267(40)[M]+.
实施例4：
10mL反应试管中，依次加入N-甲基-N-(4-甲氧基苯基)草氨酸(0.3mmol)、硝酸银(0.03mmol)、Na2S2O8(0.6mmol)，乙腈(1.5mL)、去离子水(1.5mL)，磁石。反应试管用硅橡胶垫片密封后，通入氮气置换空气。微量进样器量取1-戊烯-3-酮(0.9mmol)加入反应混合液。将反应混合物在80℃加热36h至反应完全。反应液冷却至室温后转移至分液漏斗，加入乙酸乙酯和水，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，经饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥、减压浓缩、柱层析得到6-甲氧基-4-乙酰基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮，收率为43％，其结构和1H-NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.93(d,J＝9.6Hz,1H),6.87-6.85(m,2H),3.83(3,3H),3.79-3.77(m,1H),3.31(s,3H),3.02(dd,J＝16.0,2.8Hz,1H),2.70(dd,J＝16.0,2.0Hz,1H),2.57-2.50(m,2H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H).
应用实施例：MTT法检测受试化合物对K562细胞(人白血病细胞株)的抗增殖活性测试：
分别取对数生长期肿瘤细胞，用含10％FBS的DMEM或者RPMI 1640培养液培养，然后用0.25％胰蛋白酶消化成单细胞悬液，浓度为0.5～2.5×104细胞/ml。于96孔培养板内每孔接种200μl(含1000～5000个肿瘤细胞)，置37℃，5％CO2恒温培养箱中培养24h后向培养的细胞基中加入化合物。给药组加入含有不同浓度样品，设6个剂量组，使得药物的浓度为50.0μg/ml、10.0μg/ml、2.0μg/ml、0.4μg/ml、0.08μg/ml和0.016μg/ml，每组设三个平行孔。对照组加入与药等体积的DMSO。置37℃，5％CO2恒温培养箱中培养48h后弃去培养液，每孔加入20μl5mg/ml MTT溶液(用0.01M的PBS溶解)。37℃孵育4小时，终止培养，小心吸去孔内培养上清液，每孔加入DMSO 150μl，涡旋震荡仪(转速<500转/min)上震荡10min，使结晶物充分溶解。用酶标仪在570nm处进行实验检测，测定光密度值(OD)，取3复孔OD值求平均值，计算化合物对肿瘤细胞的抑制率。以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，计算药物对肿瘤细胞的抑制率，计算公式为：抑制率＝(1-TOD/COD)×100％，其中TOD为给药组OD均值，COD为溶剂对照组OD均值。以药物的不同浓度及对细胞的抑制率作图可得到剂量反应曲线，从中求出药物的半数抑制浓度(IC50)。
Compounds IC50(μM) Compounds IC50(μM)
v-a 98±8 v-c 120±5
v-b 110±10 v-d 133+7
通过上表数据可以看出：本发明制备的化合物，对于K562细胞(人白血病细胞株)具有良好的抑制率，可以单独制备抗肿瘤药物、也可以作为活性成分与其他抗肿瘤药物制备抗肿瘤组合物，具有非常好的工业应用前景。

Claims (10)

1.一种3,4–二氢–2(1H)-喹啉酮类化合物，其结构式如式V-a、V-b、V-c、V-d所示：
2.一种权利要求1所述3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在有机溶剂和水的混合溶剂中，将取代草氨酸、硝酸银、氧化剂和取代烯烃混合，氮气保护下，将混合液在一定反应温度下加热至反应完全；冷却反应液，加入乙酸乙酯和水，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，经饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥、减压浓缩、柱层析得到3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮类化合物。
3.根据权利要求2所述的一种3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜的任意一种。
4.根据权利要求2所述的一种3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂和水的体积比为2:1～1:2。
5.根据权利要求2所述的一种3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述的取代草氨酸为N，N-二取代草氨酸，取代基为取代苯基和烷基。
6.根据权利要求2所述的一种3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述硝酸银的摩尔量为取代草氨酸的5-20％。
7.根据权利要求2所述的一种3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述的氧化剂为过硫酸铵、过硫酸钾、过硫酸钠、过氧叔丁醇、双氧水的任意一种，氧化剂的摩尔量为取代草氨酸的1.5-3倍。
8.根据权利要求2所述的一种3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述的取代烯烃为取代苯乙烯或吸电子取代基取代乙烯，取代烯烃的摩尔量为取代草氨酸的1.5-3倍。
9.根据权利要求2所述的一种3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述的反应温度为50-100℃。
10.一种3,4–二氢–2(1H)-喹啉酮类化合物在制备抗肿瘤药物方面的应用。
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