CN107715114B - 靶向抗肿瘤药物系统及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种靶向抗肿瘤药物系统及其制备方法,所述靶向抗肿瘤药物系统包括核酸适体载体与固载在核酸适体载体上的抗肿瘤药物;所述抗肿瘤药物为蒽环类抗生素和卟啉;所述核酸适体载体为经过退火处理的核酸适体。本发明提供的靶向抗肿瘤药物系统及其制备方法,旨在基于核酸适体的导向作用和高选择性作用,靶向负载双重抗肿瘤药物,实现运用化学疗法和光动力疗法联合使用,达到双重抑制肿瘤增殖的目的。
Description
技术领域
本发明属于靶向给药技术领域,具体涉及一种靶向抗肿瘤药物系统及其制备方法,特别是涉及基于核酸适体靶向固载双重抗肿瘤药物的药物系统及其制备方法。
背景技术
道诺霉素是第一代蒽环类抗肿瘤抗生素,用于各种类型的急性白血病(包括粒细胞性、淋巴细胞性和单核细胞性以及粒-单核细胞性)、红白血病、慢性粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤,也可用于神经母细胞病、尤因肉瘤和肾母细胞瘤等。但是可以引起脱发、骨髓抑制和心脏毒性等毒副反应。目前市售的道诺霉素制剂无法区分正常细胞和癌细胞,缺少靶向性,导致其在治疗中对正常细胞有极大的损害。病人在化疗后要忍受药物的各种副反应,其中心脏毒性是不可逆的。
光动力疗法是二十世纪80年代新发展起来的一种肿瘤治疗方法,通过光敏药物(光敏剂)进入体内,富集与病灶后,在匹配吸收波长的激光作用下,生产活性很强的单线态氧,产生细胞毒性作用,进而导致细胞受损乃至死亡。光动力疗法对靶组织及损伤程度具有选择性,可减少对正常组织的损失,用于临床肿瘤的辅助治疗,可有效提高传统治疗方法的疗效。卟啉是常用的光敏剂,经过紫外光照射一定时间,会产生活性氧从而抑制肿瘤生长。
将光动力疗法与传统疗法进行结合具有显著协同增效的抗肿瘤作用,越来越多的研究显示纳米系统或纳米载体在联合治疗手段方面具有独特优势。随着近年来对核酸的深入科学研究,作为生物材料,核酸已展现了诸多优势,具体包括核酸的生物可降解性、生物相容性好、高稳定性、易修饰性和便于分子工程等等。具体对于核酸适体来说,其生物安全性已经随着2004年美国FDA对第一个核酸适体类药物的审批而得到了广泛认可。核酸适体是一段寡聚核苷酸,通过配体指数富集的系统进化技术(Systematic evolution ofligands by exponential enrichment,SELEX)筛选得到。核酸适体具有易筛选、易合成、易储存、易修饰、高亲和力、高生物相容性和生物可降解性等优点,并能高效、特异性地与靶分子结合。另外,很多报道已显示,大量的核酸适体具有能被靶细胞内吞的作用。这些优点使得核酸适体在医学诊断治疗、药物分子设计等方面具有广泛的应用前景。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明提供一种靶向抗肿瘤药物系统及其制备方法,旨在基于核酸适体的导向作用和高选择性作用,靶向负载双重抗肿瘤药物,实现运用化学疗法和光动力疗法联合使用,达到双重抑制肿瘤增殖的目的。
为解决上述问题,一方面,本发明在于提供一种靶向抗肿瘤药物系统,包括核酸适体载体与固载在核酸适体载体上的抗肿瘤药物;所述抗肿瘤药物为蒽环类抗生素和卟啉;所述核酸适体载体为经过退火处理的核酸适体。
进一步地,所述蒽环类抗生素为阿霉素、道诺霉素、伊达比星、米托蒽醌或表阿霉素。
进一步地,所述卟啉为TMPYP、原卟啉、血卟啉或血卟啉单甲醚。
进一步地,所述核酸适体为APS8。
进一步地,所述核酸适体载体的一部分经退火后形成具有空间构型的G-四连体结构的AS1411,另一部分是含有多个G-C结构的双链DNA。
另一方面,本发明在于提供一种靶向抗肿瘤药物系统的制备方法,具体包括如下步骤:
步骤1:核酸适体的退火处理:核酸适体用无核酸酶水溶解后,用等体积的退火液进行退火处理,降至室温后形成一部分具有空间构型的G-四连体结构的AS1411而另一部分含有多个G-C结构的双链DNA的核酸适体载体;
步骤2:蒽环类抗生素固载:取步骤1所得的核酸适体载体溶液,加入蒽环类抗生素混匀后进行固载;
步骤3:卟啉固载:取步骤2所得的混合物溶液,加入卟啉固载后得到靶向抗肿瘤药物系统。
进一步地,所述退火液的配制过程如下:取200mM的KCl、4mM的MgCl2、28mM的Tris-HCl于容器中,加水溶解,定量至1L制得。
进一步地,所述步骤1中退火处理的温度为90℃,处理时间为10min。
进一步地,所述步骤2中固载在冰浴中进行2h。
进一步地,所述步骤3中固载在常温下进行2h。所述常温是指室温,具体可以是20~40℃。
进一步地,所述步骤3得到的靶向抗肿瘤药物系统在冰箱4℃下保存备用。
与现有技术相比,本发明具有如下有益效果:本发明提供一种靶向抗肿瘤药物系统及其制备方法,所述靶向抗肿瘤药物系统将单一的化疗药道诺霉素与核酸适体结合后,增加了药物的生物相容性,并赋予其靶向性,为减少化疗药物对正常细胞杀伤作用提供一种可能;同时又固载光敏剂卟啉,实现化学疗法和光动力疗法的双重杀灭肿瘤的目的。本发明提供的靶向抗肿瘤药物系统中的核酸适体能够特异性识别有些肿瘤细胞中过表达的膜蛋白核仁素,主动靶向并转运到细胞中。同时核酸适体载体经退火处理后形成具有空间构型的G-四链体结构的AS1411,能够和TMPYP结合,另一部分经退火后形成含有多个G-C结构的双链DNA,而道诺霉素对G-C结构有很强的选择性,利用这一特点来固载DNM(道诺霉素)。靶向抗肿瘤药物系统运用化学疗法和光动力疗法联合使用,达到双重抑制肿瘤增殖的作用的目的。
附图说明
图1APS8固载DNM的荧光图;
图2APS8固载TMPYP的荧光图;
图3靶向抗肿瘤药物系统APS8固载DNM固载TMPYP的稳定性考察图;
图中,1是退火后的APS8,2是APS8固载DNM固载TMPYP;
图4药物与DNA的结合情况CD光谱图;
图5a A549细胞的MTT实验结果图;
图5b CT26细胞的MTT实验结果图;
图6荧光显微镜拍照结果图;
图a为避光组,图中,1-明场、2-TMPYP活性氧荧光、3-DNM荧光、4-叠加图;图b为光照组,图中,1-明场、2-TMPYP活性氧荧光、3-DNM荧光、4-叠加图
图7激光共聚焦拍照结果;
图7中,1是空白图,2是明场细胞,3是暗场DNM的荧光情况,4是明场和暗场的重叠图
图8靶向抗肿瘤药物系统APS8固载DNM固载TMPYP的合成流程图;
图9靶向抗肿瘤药物系统APS8固载DNM固载TMPYP的作用机理图。
图中,cell viability细胞活力,normal正常,fluorescence intensity荧光强度,wavelength波长
具体实施方式
简写词
下面结合实施例对本发明作进一步的说明,但并不局限于此。
DNM、TMPYP与APS8的固载比例实验:
将单链DNA固体粉末(APS8)用无核酸酶水在超净台中溶成浓度为100μmol/l的溶液,取25μl,加入等体积的退火液,在PCR仪中设置程序90℃退火10min,然后缓慢降至室温,形成一部分具有空间构型的G-四连体结构(AS1411,以下记做AP)而另一部分含有多个G-C结构(S8)的双链DNA的核酸适体载体(以下简称APS8)。
退火液的制备过程如下:取200mM的KCl、4mM的MgCl2、28mM的Tris-HCl于容器中,加水溶解,定量至1L制得。
DNM、TMPYP自身都有一定的荧光性,当与DNA结合后,其荧光被淬灭。利用这种特性来测定APS8对DNM、TMPYP这两种药的固载情况。
取10μl浓度为189.566μmol/l的DNM溶于2.5ml的超纯水中,荧光分光光度计测其荧光,依次加入1μl浓度为50μmol/l的退火后的APS8,待充分混匀反应5min后,测其荧光改变情况,荧光检测结果如图1所示,图1中箭头所指方向表示APS8的浓度逐渐增加荧光改变情况,其中标签数字的单位为μl。DNM的荧光条件设置为激发波长Ex=480nm,发射波长扫描Em=450-750nm。结果显示:DNM溶液中逐渐加入APS8,DNM的荧光强度变弱,经测得DNM的最大固载比为DNM:DNA=4:1(摩尔比)。
取5μl浓度为733.35μmol/l的TMPYP溶于2.5ml的超纯水中,荧光分光光度计测其荧光,依次加入1μl浓度为50μmol/l的退火后的APS8,待充分混匀反应5min后,测其荧光改变情况,荧光检测结果如图2所示,图2中箭头所指方向表示APS8的浓度逐渐增加荧光改变情况,其中标签数字的单位为μl。TMPYP的荧光条件设置为激发波长Ex=420nm,发射波长扫描Em=450-750nm。结果显示:TMPYP溶液中逐渐加入APS8,TMPYP的荧光强度变弱,经测得TMPYP的最大固载比为TMPYP:DNA=8:1(摩尔比)。
实施例1靶向抗肿瘤药物系统APS8@DNM@TMPYP的制备
1药物的固载
按照APS8:DNM:TMPYP=1:1:0.5的摩尔比固载:
固载DNM:取单链APS8溶液25μl,加入10.1μl的退火液混匀,于PCR仪上设置90℃退火10min,缓慢降至室温。取出退火后的APS8溶液,加入13.18μl DNM(189.566μmol/l),混匀器混匀,冰浴中固载2h,得到APS8@DNM;
固载TMPYP:取出已固载DNM的APS8(APS8@DNM)溶液,加入1.7μl的TMPYP溶液(733.35μmol/l),于常温固载2h,得到靶向抗肿瘤药物系统APS8@DNM@TMPYP,具体流程如图8所示,其中靶向抗肿瘤药物系统中DNM终浓度为50μmol/l,TMPYP终浓度为25μmol/l,冰箱4℃备用。
实施例2靶向抗肿瘤药物系统APS8@DNM@TMPYP的稳定性考察
APS8@DNM@TMPYP纳米载药体系主要用于肿瘤细胞的药物输送及靶向治疗,因此需要考察整个复合体系在血清中的稳定性。
方法如下:
10XTBE储备液:108g的Tris Base(2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇)、9.2g的EDTA、55.2g的硼酸于容器中,加水溶解,用ph仪调ph至8.3,定量至1L。
1XTBE电泳缓冲液:取10XTBE储备液100ml,加水定容至1L。
琼脂糖胶:先配置1%的琼脂糖凝胶,称量0.15g琼脂糖加入15ml的1XTBE缓冲液中,加热使其溶解成透明溶液,待温度降至60℃左右后加入2μl核酸染液,摇匀倒入制胶板中,静置二十分钟。
取退火后的APS8和APS8@DNM@TMPYP各27μl,其中APS8的浓度为50μmol/l,APS8@DNM@TMPYP的浓度为50μmol/l。分别加入3μl的FBS,混匀,37℃恒温水浴孵育。选择0h,12h,24h,48h时间点取样。
分别取4μl APS8、4μl APS8@DNM@TMPYP,加入2μl Loading buffer(上样缓冲液),固定DNA。电泳池中加入1XTBE缓冲液,加入琼脂糖胶,加样孔一侧靠近电泳槽负极方向。电泳液以刚好超过凝胶即可。点样(将混有DNA的样本点到凝胶孔里),电泳仪设置电压120V,电流280mA,时间30min。凝胶成像仪观察拍照。结果见附图3,APS8@DNM@TMPYP纳米体系在10%FBS中稳定存在48h。
实施例3药物与DNA结合情况
1.圆二色光谱法(CD)测APS8与药物的结合情况
圆二色光谱常用于生物大分子如蛋白质、核酸等的二级和三级结构变化及对手性药物进行定量分析。在一般情况下,CD光谱能用于区分G-四链体DNA平行和反平行结构。当小分子化合物与G-四链体DNA形成复合物后,G-四链体DNA的特征CD光谱在吸收强度和形状上发生一定的改变。
按照实施例1的方法固载药物,合成AP@TMPYP、S8@DNM、APS8@DNM、APS8@TMPYP、APS8@DNM@TMPYP体系,DNA浓度终浓度为5μmol/l,溶于pH=7.4的1xTE(购于生工)溶液中。圆二色光谱仪设置条件为扫描范围220~320nm;光径1nm,狭缝宽度:2nm;体积:200μl;累积次数:3次,进行测试。测试结果如图4所示。图4显示结果如下:APS8、AP、APS8@TMPYP、APS8@DNM@TMPYP在265nm附近处出现了一个正峰,而在245nm附近处出现了一个负峰,这些都是平行结构的典型特征;并且固载了TMPYP的APS8的CD信号明显增强。
实施例4
细胞培养
选取细胞表面核仁素高表达的细胞,A549细胞及CT26细胞。将A549细胞及CT26细胞冻存管从液氮容器中取出,直接浸入37℃温水中,并不时摇动令其尽快融化。从37℃水浴中取出冻存管,打开盖子,用吸管吸出细胞悬液,加到离心管并滴加10倍以上培养液,混匀、离心,1000rpm,5min。弃去上清液。以含有10%FBS、1%青霉素-链霉素的DMEM培养基作为生长环境,于37℃、5%CO2、最适湿度条件下在细胞培养箱中培养,2-3天更换培养基并传代一次,最后选择状况良好的处于对数生长期细胞用于实验。
细胞毒性实验-MTT实验
为验证APS8@DNM@TMPYP对肿瘤细胞的选择性,我们用AP先将肿瘤细胞中的核仁素进行占位封闭(AP blok),使后续加入的药物没有靶蛋白结合,具体作用机理如图9所示。因此设置正常组和AP blok组。
取对数期生长状况良好的A549细胞和CT26细胞,分别用0.25%胰酶消化成单细胞悬液,血球计数板进行细胞计数后,用完全培养基调节细胞密度为2×104cell/ml,分别接种于96孔板中,每孔200μl,于37℃、5%CO2培养箱中培养24h;细胞贴壁后,AP blok组先加AP将细胞表面和内部的核仁素封闭,具体操作是:取出培养板每孔加入含有AP(终浓度为2μmol/l)的无血清培养基100μl,封闭时间为2h,正常组加无血清培养基培养2h,然后两组分别除去含有AP的无血清培养基和无血清培养基,每组每孔加入含有APS8@DNM@TMPYP样品的培养基100μl,设置5个浓度,每个浓度设置4个复孔,培养箱中培养。加药6h后取出培养板紫外光照10min,继续培养48h;在培养结束前4h,吸出板中含药物的培养基,加含有10%MTT的培养基100μl,继续培养4h,结束后弃上清,每孔再加入150μl DMSO,轻微震荡反应10min,使结晶颗粒充分溶解,置酶标仪上于490nm波长处测定OD值。
计算细胞增殖抑制率,存活率=(OD实验-OD对照)/(OD对照-OD空白)×100%。将存活率与药物浓度作图,得出剂量反应曲线,计算出相应细胞株的IC50值,即半数抑制浓值。所有实验均重复3次后取平均值。具体结果如图5a和图5b。
A549细胞:AP blok组IC50:DNM为2.742μmol/l,TMPYP为1.439μmol/l;
正常组IC50:DNM为2.485μmol/l,TMPYP为1.242μmol/l。
CT26细胞:AP blok组IC50:DNM为5.665μmol/l,TMPYP为2.832μmol/l;
正常组IC50:DNM为5.385μmol/l,TMPYP为2.693μmol/l。
从图5a和图5b中可以明显的看出:AP封闭组的细胞存活率比没有封闭的高,说明了APS8@DNM@TMPYP载药体系对细胞表面核仁素高表达的肿瘤细胞有选择性。
荧光显微镜拍照
为验证光敏剂经光照产生活性氧从而杀伤肿瘤的机理,采用活性氧检测试剂盒来测定活性氧。细胞培养如上述培养,将A549细胞接种于6孔板中,待细胞贴壁后,分别加入含有APS8@DNM@TMPYP的培养基,设置光照组(紫外照射10min)和避光组,培养箱中孵育6h,按照试剂盒的协议装载荧光探针,孵育。用冷的PBS洗三次,向每孔中加适量PBS,荧光显微镜拍照结果如图6所示。
图6中显示,绿色荧光是TMPYP活性氧产生的;红色荧光是DNM自身的荧光。从图中可以看出避光组中TMPYP基本没有活性氧,而光照组有很强的绿色荧光。说明TMPYP经紫外照射产生了可以杀灭肿瘤的活性氧。
激光共聚焦实验
激光共聚焦可以对进入细胞的药物进行亚结构的定位,因DNM自身具有荧光,所以我们利用激光共聚焦仪对DNM进行细胞内的定位。具体步骤为:细胞培养如上述培养,A549细胞密度为1×104细胞/ml,接种于35mm激光共聚焦小皿中,培养24h,加入APS8@DNM@TMPYP培养6h,去掉培养液,用PBS洗3次,每皿中加入适量PBS,防止细胞干燥,激光共聚焦成像仪拍照,拍照结果如图7所示。
结果:从图中可知,在细胞质中有大量的DNM,部分细胞核中也有少量的DNM。说明APS8@DNM@TMPYP载药体系有较高的生物相容性。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已,并不用于限制本发明,对于本领域的技术人员来说,本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种靶向抗肿瘤药物系统,其特征在于,包括核酸适体载体与固载在核酸适体载体上的抗肿瘤药物;所述抗肿瘤药物为蒽环类抗生素和卟啉;所述核酸适体载体为经过退火处理的核酸适体;所述蒽环类抗生素为道诺霉素;
所述卟啉为TMPYP;
所述核酸适体载体的一部分经退火后形成具有空间构型的G-四连体结构的AS1411,另一部分是含有多个G-C结构的双链DNA。
2.一种靶向抗肿瘤药物系统的制备方法,其特征在于,具体包括如下步骤:
步骤1:核酸适体的退火处理:核酸适体用无核酸酶水溶解后,用等体积的退火液进行退火处理,降至室温后形成一部分具有空间构型的G-四连体结构的AS1411而另一部分含有多个G-C结构的双链DNA的核酸适体载体;
步骤2:蒽环类抗生素固载:取步骤1所得的核酸适体载体溶液,加入蒽环类抗生素混匀后进行固载;
步骤3:卟啉固载:取步骤2所得的混合物溶液,加入卟啉固载后得到靶向抗肿瘤药物系统。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述退火液的配制过程如下:取200mM的KCl、4mM的MgCl2、28mM的Tris-HCl于容器中,加水溶解,定量至1L制得。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述步骤1中退火处理的温度为90℃,处理时间为10min。
5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述步骤2中固载在冰浴中进行2h;
所述步骤3中固载在常温下进行2h。
所述步骤3得到的靶向抗肿瘤药物系统在冰箱4℃下保存备用。
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GR01 | Patent grant | ||
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