CN107715112A - 一种改性聚丙烯酸酯药物包衣材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种改性聚丙烯酸酯药物包衣材料及其制备方法，具体以甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸正丁酯、衣康酸、三甲基丙烯酸三羟基丙烷酯、二甲基丙烯酸‑1,3‑丁二醇酯、季戊四醇三丙烯酸酯为单体，在一定温度、氮气保护条件下进行预乳化得到预乳化液，在过氧化物引发剂的作用下以种子乳液预聚合合成改性的聚丙烯酸酯乳液。通过引入功能单体衣康酸、三甲基丙烯酸三羟基丙烷酯、季戊四醇三丙烯酸酯和二甲基丙烯酸‑1，3‑丁二醇酯，乳液不仅粒径小适合包衣而且具有良好的稳定性及成型加工性，同时由乳液制成的包衣材料吸潮率降低，有一定防水性，包衣致密，综合性能优异，可作为一种性能良好的药物包衣材料。
Description
技术领域
本发明属于改性聚丙烯酸酯乳液技术领域，特别涉及一种改性聚丙烯酸酯包衣材料及其制备方法。
背景技术
聚丙烯酸酯乳液作为一种无毒、无刺激性的药用高分子材料，具有生物惰性、非体内降解性、非致癌等生物相容性，同时材料性能优异、易于合成、环境友好。(甲基)丙烯酸类和丙烯酸酯类作为单体合成的聚丙烯酸酯乳液可作为肠溶型缓释药物包衣；当丙烯酸酯加入季铵基团时可作为胃溶型缓释药物包衣。因此，丙烯酸酯类乳液可作为一种功能多样、无毒无害、适合大规模工业生产的药物包衣材料。
现阶段，尽管丙烯酸树脂制作的薄膜包衣材料和传统的天然高分子药物包衣相比，具有很多的优点，但目前材料性能等方面还有一定的欠缺，如：由甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸类合成的包衣材料，玻璃化温度较大，形成包衣的硬度较大，成膜后极易开裂；以丙烯酸酯类聚合成的药物包衣最低成膜温度低，硬度低，材料加工性能差，包衣产品发粘，吸潮；如，中国专利CN201710050451.X公布了一种水性聚丙烯酸酯乳液的制备方法合成了大粒径、低粘度、高固含量的聚丙烯酸酯乳液，可作为性能优良的材料用在涂料、纺织等领域，然而作为包衣乳液，其材料尚不能满足其性能要求。
由于包衣材料本身性能的欠佳，导致制备包衣需要添加大量增塑剂和其他抗粘剂，增加包衣材料潜在的毒性，过多的摄入可能会产生因相容性欠佳而造成对身体的危害，因此发明一种材料性能优异且材料本身生物相容性好的药物包衣材料尤为迫切。
中国专利CN201710050451.X公开了一种水性聚丙烯酸酯乳液及其制备方法，得到了大粒径、高固含和低粘度的水性聚丙烯酸酯乳液，但其尚不能完全满足药物包衣材料性能要求。
发明内容
为了克服上述不足，本发明提供一种改性聚丙烯酸酯药物包衣材料及其制备方法，该方法制备的丙烯酸酯药物包衣材料具有粒径适中、优良的热加工性能、较低的吸水率、致密的膜结构以及良好的生物相容性；本合成方法简单高效、实用性强，易于推广。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种改性聚丙烯酸酯药物包衣材料，由如下原料组成：硬单体：甲基丙烯酸乙酯，软单体：丙烯酸正丁酯，功能单体：衣康酸、三甲基丙烯酸三羟基丙烷酯、二甲基丙烯酸-1,3-丁二醇酯、季戊四醇三丙烯酸酯，复合乳化剂和引发剂。
为了克服现有包衣材料性能欠佳的问题，本发明系统研究了不同功能单体改性聚丙烯酸酯物理性能，偶然发现：采用衣康酸、三甲基丙烯酸三羟基丙烷酯、二甲基丙烯酸-1,3-丁二醇酯与季戊四醇三丙烯酸酯作为功能单体改性聚丙烯酸酯乳液时，衣康酸较大的空间位阻和分子之间的斥力可使改性后的聚丙烯酸酯结构变得致密，从而使材料吸潮率降低；而三甲基丙烯酸三羟基丙烷酯、二甲基丙烯酸-1,3-丁二醇酯中羟基和烷基等疏水基的引入使吸水率进一步降低且材料塑性增强，季戊四醇三丙烯酸酯则能提高材料的生物相容性，经上述功能单体混合改性后的聚丙烯酸酯材料的物化性能提高，在药物递送和释放方面更加有优势。
优选的，所述功能单体与软硬单体总重量之比为3～8:31.8。
优选的，所述乳化剂与软硬单体总重量比为0.15～1.5:31.8。
优选的，所述引发剂与软硬单体总重量比为0.03～0.24:31.8。
优选的，所述功能单体中，衣康酸、三甲基丙烯酸三羟基丙烷酯、二甲基丙烯酸-1,3-丁二醇酯、季戊四醇三丙烯酸酯的重量比为0.3～1.5:1.7～3:0.4～2.1:0.6～1.4。
优选的，所述复合乳化剂为十二烷基硫酸钠与辛烷基苯酚聚氧乙烯醚-10、山梨醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯中的一种或几种的组合。
优选的，所述复合乳化剂为阴离子乳化剂与非离子乳化剂的组合，其中，阴离子乳化剂与非离子乳化剂的重量比为0.03～0.3:0.12～1.2。
本发明还提供了一种改性聚丙烯酸酯药物包衣材料的制备方法，包括：
a.将衣康酸和水在惰性气体保护下与复合乳化剂混合均匀，升温，滴加三甲基丙烯酸三羟基丙烷酯、二甲基丙烯酸-1，3-丁二醇酯、季戊四醇三丙烯酸酯以及甲基丙烯酸乙酯与丙烯酸正丁酯，混合均匀，得预乳液；
b.将部分预乳液在引发剂存在条件下乳化，然后补加剩余的引发剂和预乳液，冷却、调pH值，过滤，即得乳白色稳定的乳液。
优选的，所述乳化条件为：于60～90℃下反应0.5～5.5h。
本发明还提供了功能单体在改性聚丙烯酸酯材料的物化性能、药物递送和释放效率方面的应用，其中，所述功能单体为衣康酸、三甲基丙烯酸三羟基丙烷酯、二甲基丙烯酸-1,3-丁二醇酯和季戊四醇三丙烯酸酯。
本发明的有益效果
(1)本发明通过以水为分散介质、预乳化种子乳液聚合法得到的改性聚丙烯酸酯乳液，乳胶粒粒径适中，在100～130nm之间，粒径分布PDI<0.2，较市售聚丙烯酸树脂材料包衣成型质量好，更适于作为药物包衣材料。若粒径过大(大于200nm)，包衣时由于毛细管压较小，易出现裂纹；而乳液平均粒径过小，包衣膜过于致密，则药品溶出太慢；改性后的树脂玻璃化转变温度在15～25℃之间，材料塑性适中且有一定硬度，适合用作包衣材料，而且比未改性的丙烯酸酯乳液(玻璃化温度5～10℃)以及市售的肠溶型2、3号树脂(玻璃化温度100℃以上)更适合材料加工。
(2)本发明制备方法简单、改性效率高、实用性强，易于推广。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。
图1为改性的聚丙烯酸酯乳液的红外图谱。
图2为改性的聚丙烯酸酯乳液的粒径分布。
图3为改性的聚丙烯酸酯乳胶粒的TEM照片。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
实施例1
称取质量分别为0.34g辛烷基苯酚聚氧乙烯醚-10和0.11g的十二烷基硫酸钠以及0.6g衣康酸和70g去离子水，搅拌混匀，升至50℃，同时匀速滴加三甲基丙烯酸三羟基丙烷酯2g、二甲基丙烯酸-1,3-丁二醇酯1.5g、季戊四醇三丙烯酸酯0.8g、丙烯酸乙酯20g和甲基丙烯酸甲酯10g，恒温搅拌0.5h得到预乳液。
在通N2、搅拌条件下取引发剂和预乳液各10％(体积份数)，升温到85℃，制得微蓝色种子乳液后滴加剩余的引发剂和预乳液，控制滴加时间2h，滴加完毕后继续反应3.5h。反应得到乳白泛微蓝光的乳液，放冷，加NaHCO3将pH值调到7～8，过滤，出料，产品即为衣康酸改性后的聚丙烯酸酯乳液。分别测试其乳液稳定性、粒径及形貌、玻璃化转变温度、热稳定性及红外光谱。
实施例2
实验重复实施例1，只是复配乳化剂为十二烷基硫酸钠和司盘-20。
实施例3
实验重复实施例1，只是复配乳化剂辛烷基苯酚聚氧乙烯醚-10与十二烷基硫酸钠的比例为1:1。
实施例4
实验重复实施例1，只是复配乳化剂占混合单体的比例为0.6:31.8。
实施例5
实验重复实施例1，只是引发剂占混合单体的比例为0.09:31.8。
实施例6
实验重复实施例1，只是反应温度为80℃。
实施例7
实验重复实施例1，只是反应时间为1.5h。
实施例8
实验重复实施例1，只是功能单体总重占混合单体的比例为2.7:31.8。
对比例1
实验重复实施例1，只是单体中无功能单体衣康酸、三甲基丙烯酸三羟基丙烷酯、二甲基丙烯酸-1,3-丁二醇酯、季戊四醇三丙烯酸酯。
表1改性丙烯酸酯乳液的稳定性
表2改性丙烯酸酯药物包衣材料的性能
最后应该说明的是，以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。上述虽然结合附图对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。
Claims (10)
1.一种改性聚丙烯酸酯药物包衣材料，其特征在于，由如下原料组成：硬单体：甲基丙烯酸乙酯，软单体：丙烯酸正丁酯，功能单体：衣康酸、三甲基丙烯酸三羟基丙烷酯、二甲基丙烯酸-1,3-丁二醇酯、季戊四醇三丙烯酸酯，复合乳化剂和引发剂。
2.如权利要求1所述的改性聚丙烯酸酯药物包衣材料，其特征在于，所述功能单体与软硬单体总重量之比为3～8:31.8。
3.如权利要求1所述的改性聚丙烯酸酯药物包衣材料，其特征在于，所述乳化剂与软硬单体总重量比为0.15～1.5:31.8。
4.如权利要求1所述的改性聚丙烯酸酯药物包衣材料，其特征在于，所述引发剂与软硬单体总重量比为0.03～0.24:31.8。
5.如权利要求1所述的改性聚丙烯酸酯药物包衣材料，其特征在于，所述功能单体中，衣康酸、三甲基丙烯酸三羟基丙烷酯、二甲基丙烯酸-1,3-丁二醇酯、季戊四醇三丙烯酸酯的重量比为0.3～1.5:1.7～3:0.4～2.1:0.6～1.4。
6.如权利要求1所述的改性聚丙烯酸酯药物包衣材料，其特征在于，所述复合乳化剂为十二烷基硫酸钠与辛烷基苯酚聚氧乙烯醚-10、山梨醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯中的一种或几种的组合。
7.如权利要求1所述的改性聚丙烯酸酯药物包衣材料，其特征在于，所述复合乳化剂为阴离子乳化剂与非离子乳化剂的组合，其中，阴离子乳化剂与非离子乳化剂的重量比为0.03～0.3:0.12～1.2。
8.一种改性聚丙烯酸酯药物包衣材料的制备方法，其特征在于，包括：
a.将衣康酸和水在惰性气体保护下与复合乳化剂混合均匀，升温，滴加三甲基丙烯酸三羟基丙烷酯、二甲基丙烯酸-1，3-丁二醇酯、季戊四醇三丙烯酸酯以及甲基丙烯酸乙酯与丙烯酸正丁酯，混合均匀，得预乳液；
b.将部分预乳液在引发剂存在条件下乳化，然后补加剩余的引发剂和预乳液，冷却、调pH值，过滤，即得乳白色稳定的乳液。
9.如权利要求8所述改性聚丙烯酸酯药物包衣材料的制备方法，其特征在于，所述乳化条件为：于60～90℃下反应0.5～5.5h。
10.功能单体在改性聚丙烯酸酯材料的物化性能、药物递送和释放效率方面的应用，其特征在于，所述功能单体为衣康酸、三甲基丙烯酸三羟基丙烷酯、二甲基丙烯酸-1,3-丁二醇酯和季戊四醇三丙烯酸酯。
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