CN107693571B - 预防或治疗肝纤维化肝硬化的中药组合物、制剂及制剂的制备方法 - Google Patents

预防或治疗肝纤维化肝硬化的中药组合物、制剂及制剂的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种预防或治疗肝纤维化肝硬化的中药组合物、制剂及制剂的制备方法，中药组合物/制剂有效成分主要有姜黄素、水飞蓟素和黄芪，还可加入丹参、茯苓和柴胡，经炮制制成液体或固体制剂。本发明基于中医理论和现代病理研究，经临床疗效验证，该中药组合物/制剂对病毒性肝炎、酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝等引起的肝纤维化和肝硬化具有预防和治疗作用，具有较强的抗炎、抗纤维化、抗氧化、调节免疫等功效，可对肝脏进行全面的保护。

Description

预防或治疗肝纤维化肝硬化的中药组合物、制剂及制剂的制 备方法
技术领域
本发明涉及中药复方产品及其制剂的制备方法，具体涉及预防或治疗肝纤维化肝硬化的中药组合物、制剂及制剂的制备方法。
背景技术
我国是肝病大国，各种病因(如病毒、酒精、免疫、药物毒物等)引起肝脏持续炎症损伤，而损伤修复同时伴随免疫系统的改变及肝星状细胞的活化，肝内弥漫性过量的细胞外基质沉积(主要为胶原蛋白)，最终导致肝纤维化、肝硬化。肝纤维化是肝硬化的前期病变，是可逆的，而肝硬化是肝纤维化进一步发展的结果，如不及时干预或治疗，则可能进展至失代偿期肝硬化、肝癌，出现一系列并发症如自发性腹膜炎、肝性脑病、消化道出血等，给社会和家庭带来沉重负担。
目前，国内外尚没有理想的抗肝纤维化肝硬化药物。因此，寻找一种可有效预防和改善肝纤维化肝硬化的治疗方法或药物，是广大学者多年努力的方向。秋水仙碱等药物虽然可抑制肝纤维化，但其毒副作用大，作用机制不明确；而促进胶原合成的细胞因子和酶的拮抗剂等新药物因其价格昂贵，所以在临床应用上都受到极大限制。而中医中药在抗肝纤维化肝硬化的治疗中却越来越受到人们的重视，抗肝纤维化肝硬化中药复方的实验研究已从整体达到细胞分子水平，中药价格比较低廉，毒副作用少，可在临床上广泛应用。
传统中医理论中尚未见肝纤维化、肝硬化之名。根据肝纤维化临床表现及其发展转归，中医所描述的“血瘀”、“病积痞块”、“积聚”、“鼓胀”与其密切相关。肝纤维化的病因、病机复杂，众医家侧重点也各有不同。薛博瑜等认为湿热疫毒入侵和正气不足是主要病因，热毒郁结，肝脾损伤是病机关键。喻长远等认为病因当为毒、痰、瘀三者相互滋生、搏结为患，肝郁络阻是肝纤维化的病理基础，初则气结在经，久则血瘀入络；等其他医家论点。尽管各医家观点不同，但“正虚血瘀”作为肝纤维化的病理因素，为各家的共识。另有学者通过病理研究得出了同样结论，研究分析为：肝组织内血管病变与肝组织的病理学炎症、坏死及纤维增生相伴发生，重度的血管阻塞可能导致肝硬化。以上结果充分表明血瘀是肝脏纤维化的病理基础及关键，而瘀血阻络，必阻碍气机。
根据肝硬化临床表现及其发展转归，其代偿期属于中医“积聚”范围，失代偿期则属于“膨胀”范围。中医中药治疗肝硬化，当从慢性肝炎即肝硬变的整体入手，以病机为基础，辨证施治。慢性肝病系因肝病既久，乘脾犯胃及肾，致肝、脾、肾俱损，气、血、水搏结，其关键在于气滞血瘀，因此治则要以活血化瘀为基础，辩证滋补肝肾或温补脾肾。
在治疗肝纤维化肝硬化方面，普遍主张温而不燥、凉而不寒、补而不滞、攻而不猛、温运和平、药症相符，只有这样才能使正气恢复、邪气渐衰、经脉通畅、气血调和，达到恢复肝功、改善肝脏纤维化、缓解肝硬化症状、软肝缩脾的目的。同时，由于不仅西药通过肝脏代谢，中药同样经过肝脏代谢，而肝病患者的肝脏代谢能力降低，因而，不适宜过多种类中药组合使用、以及大剂量中药组合物或制剂的使用。
鉴于肝纤维化肝硬化的症状，以及西药存在的缺陷，本发明人没有在现有技术的困难面前退缩，通过大量的研究和实验开发出一种疗效确切且显著、药品质量稳定的适应于肝纤维化肝硬化症状的中药组合物/制剂，具有破瘀通络、益气活血、温补脾肾的功能，病理研究见于较强的抑制肝内炎症、调节免疫、抗肝纤维化等功效，能明显的减少总胶原产生，使胶原蛋白含量明显下降，对肝脏进行全面的保护，从而能够有效治疗和预防病毒性肝炎、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝等各种病因引起的肝纤维化肝硬化。
发明内容
本发明人经过锐意研究发现，提供一种预防或治疗肝纤维化肝硬化的中药组合物、制剂及制剂的制备方法，通过选用特定重量配比的姜黄素、水飞蓟素、黄芪，优选附加丹参、茯苓、和柴胡三味中药得到中药组合物，本发明的中药组合物不但预防和治疗突出，毒性小，且制备方法简单，药品质量稳定，克服了现有技术中存在的问题，从而完成本发明。
本发明的目的在于提供以下技术方案：
(1)一种预防或治疗肝纤维化肝硬化的中药组合物，主要由包括基于重量计的以下原料制成：姜黄素10～40份、水飞蓟素10～30份、和黄芪30～100份；
作为一种优选的实施方式，所述中药组合物中还包括丹参30～60重量份，茯苓15～50重量份，以及柴胡20～40重量份。
(2)一种预防或治疗肝纤维化肝硬化的中药组合物制剂的制备方法，所述制剂为液体制剂，制备方法包括以下步骤：
步骤(1)，按中药组分称取的原料药，加水煎煮或回流提取三次；
步骤(2)，将煎煮或回流提取后的液体合并，过滤，即得到中药组合物液体制剂。
(3)一种预防或治疗肝纤维化肝硬化的中药组合物制剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)，按中药组分称取的原料药，加水煎煮或回流提取三次；
步骤(2)，将煎煮或回流提取后的液体合并，过滤，滤液用乙醇沉淀，取上清液得到水提取物；
步骤(3)，将水提取物浓缩制成浸膏或浸膏干粉，加入药用辅料，压片或制粒，得到中药组合物固体制剂；
优选地，所述固体制剂为片剂、胶囊剂、分散片、颗粒剂、浓缩蜜丸、浓缩水蜜丸。
(4)一种预防或治疗肝纤维化肝硬化的中药组合物制剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)，按中药组分称取的原料药，加70(体积)％～95(体积)％的乙醇回流提取三次；
步骤(2)，将回流提取后的液体合并，过滤，取上清液得到乙醇提取物；
步骤(3)，将乙醇提取物浓缩制成浸膏或浸膏干粉，加入药用辅料，压片或制粒，得到中药组合物固体制剂；
优选地，所述固体制剂为片剂、胶囊剂、分散片、颗粒剂、浓缩蜜丸、浓缩水蜜丸。
(5)根据上述所述的中药组合物或上述制备方法制得的制剂在作为治疗和预防病毒性肝炎、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝等各种病因引起的肝纤维化肝硬化的药物方面的用途；或者在作为抑制肝内炎症、调节免疫、减少总胶原产生的药物方面的用途。
根据本发明提供的一种预防或治疗肝纤维化肝硬化的中药组合物、制剂及制剂的制备方法，具有以下有益效果：
本发明提供的中药组合物/制剂原料组分简单，通过对原料品质的限定提高药品质量稳定性，具有破瘀通络、益气活血、温补脾肾的功能，可抑制肝内炎症、调节免疫、使肝纤维化病理状况得到恢复，同时，临床实验过程中未见毒副作用，有效预防和治疗肝纤维化症状，并对肝硬化症状有明显的改善作用。
附图说明
图1示出实施例1中各组小鼠血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)变化；
图2示出实施例1中各组小鼠血清天冬氨酸氨基转移酶(AST)变化；
图3示出实施例1中各组小鼠肝脏病理结果；
图4示出实施例1中流式细胞术测得的各组小鼠脾脏Treg比例变化；
图5示出实施例1中统计得到的各组小鼠脾脏Treg细胞比例变化；
其中，图1、图2和图5中，a表示与正常对照组比较，差异有统计学意义(均P＜0.05)；b表示与中药组合物实验组比较，差异有统计学意义(均P＜0.05)。
具体实施方式
以下通过具体实施方式本发明进行进一步说明，本发明的特点和优点将随着这些说明而变得更为清楚。
肝纤维化可归属于中医学的“积证”范畴。中医认为肝藏血，主疏泄，体阴而用阳，湿热毒邪蕴结于肝，流连不去，致肝失条达之性，肝郁气滞，由气滞而致血瘀，经络阻塞，血不养肝，形成纤维化。正如清代医家叶天士《临证指南医案》所述：“初病湿热在经，久则瘀热入络”，“其初在经在气，其久入络入血”。《医宗必读》亦云：“积之所成，正气不足而后邪气居之”。现在有学者结合现代病理学研究指出，肝细胞及窦内皮细胞的变性坏死，引起肝组织微循环障碍而产生血瘀证，同时贮脂细胞及肝细胞增生分泌大量胶原蛋白，形成胶原纤维束，逐渐发展为纤维化，也形成血瘀证。
中医普遍认为，肝硬化初期病机主要为湿热瘀毒，气滞血瘀，与肝纤维化病人病症相同。所涉及的病变脏腑主要是肝、脾。肝、脾在生理上密切相关，汉张仲景《金匮〃脏腑经络先后病脉证》曰：“见肝之病，知肝传脾”。肝硬化后期基本病机主要为肝、脾、肾三脏同病，气血水相互交结，所涉及的病变脏腑主要是肝、脾、肾。肝主疏泄，条畅脾的气饥，助脾运化；肝藏血，脾统血，使血有所藏，血行脉中；肝藏血，肾藏精，精能生血，血能化精，精血互生；肝阴肾阴息息相通，相互滋生，所谓肝肾同源；脾为后天之本，肾为先天之本，脾主运化，水谷精微，充养肾精；肾阳温煦，脾能健运。即慢性肝病系因肝病既久，乘脾犯胃及肾，致肝、脾、肾俱损，气、血、水搏结，其关键在于气滞血瘀，因此治则要以活血化瘀为基础，辩证滋补肝肾或温补脾肾。
以活血化瘀、滋补肝肾或温补脾肾为治疗主线，本发明人根据多年预防和治疗肝纤维化肝硬化的临床经验，确立了主要由姜黄素、水飞蓟素和黄芪组成的治疗方剂。
本发明的目的是提供一种预防或治疗肝纤维化肝硬化的中药组合物，所述中药组合物包括以下重量配比的原料药：姜黄素10～40份、水飞蓟素10～30份、和黄芪30～100份。
姜黄素，是从姜科、天南星科中一些植物根茎中提取的一种化学成分。其味辛、苦，性温，如脾脏二经，是一种常用的中药成分，具有行风、散风活血、通经止痛之功效。《本草纲目》曰：“姜黄兼入脾，兼治气”。戴原礼《要诀》云：片子姜黄能入手臂治痛，其兼理血中之气可知。《本草蒙筌》：“味辛，气温。无毒。色比郁金甚黄，形较郁金稍大，论主治功力，又烈过郁金。破血立通，下气最捷。主心腹结气，并疰忤积气作膨；治产血攻心，及扑损瘀血为痛”。现代研究证实姜黄素具有抗氧化、抗肿瘤、降血脂、降血糖、抗溃疡、保护肝脏、抗心肌缺血、抗抑郁、抗菌、消炎、抗病毒和抗真菌等作用。在保护肝脏方面姜黄素具有抗炎抗氧化、抑制肝星状细胞增殖、改善肝纤维化等作用。
水飞蓟素，是从菊科药用植物水飞蓟种子的种皮中提取而来。药性凉，其味苦，清热解毒，保肝、利胆，保脑，抗X射线。对急性或慢性肝炎、肝硬化、脂肪肝、代谢中毒性肝损伤、胆石症、胆管炎及肝胆管周围炎等肝、胆炎病均有良好疗效，可使肝脏病患者自觉症状和某些生化指数如血清胆红素、白皖及球皖系数、凝血酶元、谷丙转氨酶等迅速改善。它同样具有抗氧化、能清除氧自由基、促进肝再生修复等作用，因此被称为“天然的保肝药”。
黄芪，是豆科植物膜荚黄芪的干燥根，味甘、性微温，归肺、脾、肝、肾经，具有补中益气、升阳固表之功效。《衍义》云：因多补益之功，药中呼为羊肉。现代药理研究表明，黄芪可明显减少血清中总胶原及I、II、III、V型胶原的表达，减少IV型胶原在肝内的沉积；使肝组织中纤维化程度及肝细胞超微结构的病理改变显著减轻；另外可改善肝脏微循环，增强网状内皮系统的吞噬功能，对肝细胞的免疫损伤有保护作用，促进肝细胞再生，对实验性肝纤维化有明显的治疗作用。
由上述可知，本发明中中药组合物中姜黄素、水飞蓟素和黄芪组合物充分考虑了肝纤维化肝硬化存在的气滞血瘀、经络阻塞、肝肾脾三脏相关性，对肝纤维化肝硬化均有针对性治疗。
作为本发明优选的技术方案，一种预防或治疗肝纤维化肝硬化的中药组合物，所述中药组合物包括以下重量配比的原料药：姜黄素30份、水飞蓟素25份、和黄芪70份。
值得注意的是，目前中药提取物或中药原材料的品质良莠不齐，因而造成药品稳定性较差等原因致使中药制剂疗效稳定性性受到影响。作为本发明优选的技术方案，所述姜黄素中总姜黄素的含量≥90(重量)％，总砷≤3.0mg/kg，铅≤2.0mg/kg。
作为本发明优选的技术方案，所述水飞蓟素的有效成分由水飞蓟亭、水飞蓟宁、水飞蓟宾A、水飞蓟宾B、异水飞蓟宾A、以及异水飞蓟宾B组成，其中，上述六种成分占水飞蓟素的40(重量)％～65(重量)％，水飞蓟亭和水飞蓟宁占有效成分含量的20(重量)％～45(重量)％，水飞蓟宾A和水飞蓟宾B占有效成分含量的40(重量)％～65(重量)％，异水飞蓟宾A和异水飞蓟宾B占有效成分含量的10(重量)％～20(重量)％。
作为本发明优选的技术方案，所述黄芪中黄芪甲苷≥0.03(重量)％。
在本发明中，所述预防或治疗肝纤维化肝硬化的中药组合物中，还包括丹参30～60重量份，茯苓15～50重量份，以及柴胡20～40重量份，所述原料的来源可以是中药材或相当于上述中药材生药量的中药提取物。
丹参，是唇形科植物丹参的干燥根和根茎。药性寒，味苦，归心、肝经，用于胸痹心痛，脘腹胁痛，瘕瘕积聚，热痹疼痛，心烦不眠，月经不调，痛经经闭，疮疡肿痛。《神农本草经》：“味苦，微寒。治心腹邪气，肠鸣幽幽如走水，寒热积聚，破癥除瘕，止烦满，益气”。现代药理研究表明，丹参能够降低I、III型前胶原表达水平，从而抑制胶原合成，并具有抗氧化作用，能够清除具有干细胞毒性的氧自由基，促进已形成的肝胶原纤维的降解和重吸收。经过临床观察，表明丹参在人体具有较强的抗肝纤维化的作用。
茯苓，是多孔菌科真菌茯苓的干燥菌核。药性平，味甘、淡，归心、肺、脾、肾经，用于水肿尿少，痰饮眩悸，脾虚食少，便溏泄泻，心神不安，惊悸失眠。《名医别录》：“无毒。止消渴，好唾，大腹淋沥，膈中痰水，水肿淋结，开胸府，调藏气，伐肾邪，长阴，益气力，保神守中，其有根者，名茯神”。现代药理研究表明，茯苓可以显著增强机体的免疫能力，且茯苓能明显减轻实验动物的肝硬化，使肝内胶原含量降低，促进肝内纤维组织重吸收，使肝代谢明显减轻，防止肝细胞坏死。
柴胡，是伞形科植物柴胡或狭叶柴胡的干燥根。药性寒，味辛、苦，归肝、胆经，具有疏散退热、升阳、疏肝的功能，用于肝郁气滞、胸肋胀痛、感冒、上呼吸道感染、疟疾、寒热往来等。《日华子本草》：“味甘，补五劳七伤，益气力，消痰，止嗽，润心肺，添精，补髓，天行温疾，狂热乏绝，胃胁气满”。现代药理研究表明，柴胡能有效降低CCl4所致慢性肝损伤小鼠血清与肝匀浆谷丙转氨酶，升高血清和肝匀浆中胆碱酯酶，使肝匀浆中谷胱甘肽水平显著下降，丙二醛减少，即使受损的肝细胞得到恢复，组织形态学表明肝细胞受损程度低于CCl4模型组。
作为本发明优选的技术方案，一种预防或治疗肝纤维化肝硬化的中药组合物，所述中药组合物包括以下重量配比的原料药：姜黄素30份、水飞蓟素25份、黄芪70份、丹参50份、茯苓30份、和柴胡30份。
作为本发明优选的技术方案，所述丹参中丹参酮ⅡA≥0.20(重量)％，丹酚酸B≥3.0(重量)％。
作为本发明优选的技术方案，所述茯苓中β-茯苓聚糖的含量≥90(重量)％。
作为本发明优选的技术方案，所述柴胡中含柴胡皂苷a和柴胡皂苷d的总量≥0.30(重量)％。
本发明的姜黄素破血行气、升阳固表、通经止痛，水飞蓟素清热解毒、保肝利胆，黄芪益气补中，丹参活血祛瘀、通经止痛、清心除烦、凉血消痈，茯苓利水渗湿、健脾宁心，柴胡和解表里、疏肝升阳。中药组合物各药功效产生协同作用，以活血化瘀为基础，兼有滋补肝肾脾脏之功效，对肝纤维化、早晚期肝硬化病因和症状均有针对性治疗。在临床引用中表现为未见毒副作用，患者服用无抵触情绪，治疗有效性高。
本发明的另一目的在于提供一种预防或治疗肝纤维化肝硬化的中药组合物制剂及其制备方法，所述制剂为液体制剂，制备方法包括以下步骤：
步骤(1)，按中药组分称取的原料药，加水煎煮或回流提取三次；
步骤(2)，将煎煮或回流提取后的液体合并，过滤，即得到中药组合物液体制剂。
本发明中，中药组合物液体制剂制备方法简单，患者在家中即可自行煎煮服用；或者医疗机构煎煮或回流提取后密闭封装，患者取用后即可服用。
步骤1中，取姜黄素10～40g、水飞蓟素10～30g、和黄芪30～100g，加水煎煮或回流提取三次，将煎煮或回流提取后的液体合并、过滤。
优选地，取姜黄素30g、水飞蓟素25g和黄芪70g，加水煎煮或回流提取三次，将煎煮或回流提取后的液体合并、过滤。
人体每日服用剂量为合并后滤液总量，服用频次为早中晚各一次，每次服用量为1/3合并后滤液量。即液体制剂的有效剂量为上述设定量中药组合物经煎煮或回流提取后得到的液体总量的三分之一份。
作为本发明优选的技术方案，步骤1中，取姜黄素10～40g、水飞蓟素10～30g、黄芪30～100g、丹参30～60g，茯苓15～50g，和柴胡20～40g，加水煎煮或回流提取三次，将煎煮或回流提取后的液体合并、过滤。
优选地，取姜黄素30g、水飞蓟素25g、黄芪70g、丹参50g、茯苓30g、和柴胡30g，加水煎煮或回流提取三次，将煎煮或回流提取后的液体合并、过滤。人体每日服用剂量为合并后滤液总量，服用频次为早中晚各一次，每次服用量为1/3合并后滤液量。
步骤(1)中，第一次加水至药物的10倍，煎煮或回流提取1h，第二次加水5倍，煎煮或回流提取0.5h，第三次加水5倍，煎煮或回流提取0.5h。
本发明中，中药组合物制剂(液体制剂或以下固体制剂)制备过程中加入的提取溶剂(如水或乙醇等)相较于药物的倍数为重量倍数，如加水至药物的10倍是指加入水的重量为药物重量的10倍。
本发明的另一目的在于提供一种预防或治疗肝纤维化肝硬化的中药组合物制剂及其制备方法，所述制剂为固体制剂，制备方法包括以下步骤：
步骤(1)，按中药组分称取的原料药，加水煎煮或回流提取三次；
步骤(2)，将煎煮或回流提取后的液体合并，过滤，滤液用乙醇沉淀，取上清液得到水提取物；
步骤(3)，将水提取物浓缩制成浸膏或浸膏干粉，加入药用辅料，压片或制粒，得到中药组合物固体制剂。
步骤(1)中，第一次加水至药物的10倍，煎煮或回流提取1h，第二次加水5倍，煎煮或回流提取0.5h，第三次加水5倍，煎煮或回流提取0.5h。
步骤(2)中，加入乙醇至滤液含乙醇60(体积)％左右。
通过该方式得到的固体制剂，人体每日服用的剂量为按姜黄素10～40g、水飞蓟素10～30g、和黄芪30～100g制备得到的中药组合物固体制剂；服用频次为早中晚各一次，每次服用量相等。
优选地，人体每日服用的剂量为按姜黄素10～40g、水飞蓟素10～30g、黄芪30～100g、丹参30～60g，茯苓15～50g，和柴胡20～40g制备得到的中药组合物固体制剂；服用频次为早中晚各一次，每次服用量相等。
在另一种实施方式中，预防或治疗肝纤维化肝硬化的中药组合物固体制剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)，按中药组分称取的原料药，加70(体积)％～95(体积)％的乙醇回流提取三次；
步骤(2)，将回流提取后的液体合并，过滤，取上清液得到乙醇提取物；
步骤(3)，将乙醇提取物浓缩制成浸膏或浸膏干粉，加入药用辅料，压片或制粒，得到中药组合物固体制剂。
步骤(1)中，第一次加乙醇至药物的8倍，回流提取1h，第二次加乙醇5倍，回流提取0.5h，第三次加乙醇5倍，回流提取0.5h。
本发明中，所述固体制剂为片剂、胶囊剂、分散片、颗粒剂、浓缩蜜丸、浓缩水蜜丸。
药用辅料包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、甜味剂、或润滑剂及其组合。各种药用辅料的用量可以由本领域技术人员根据各辅料在固体制剂中的一般用量进行选择，这在本领域技术人员的能力范围内。
其中，填充剂可以选自水溶性填充剂如乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉或水不溶性填充剂如微晶纤维素、硫酸钙、硫酸氢钙中的一种或几种。
其中，崩解剂可以选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉中的一种或几种。
其中，粘合剂羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种。
其中，甜味剂可以选自甘露醇、蔗糖、异麦芽酮糖、乳酮糖、棉子糖、大豆低聚糖、低聚果糖、低聚乳果糖、糖精钠、甜蜜素和安赛蜜中的一种或几种。
其中，矫味剂选自薄荷油、薄荷醇、人造香草、肉桂、或各种果味中的一种或几种。
其中，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种或几种。
本发明的另一目的在于，提供一种主要由姜黄素、水飞蓟素和黄芪，优选还包括丹参、茯苓、和柴胡组成的中药组合物在作为治疗和预防病毒性肝炎、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝等各种病因引起的肝纤维化肝硬化的药物方面的用途。
本发明的另一目的在于，提供一种主要由姜黄素、水飞蓟素和黄芪，优选还包括丹参、茯苓、和柴胡组成的中药组合物在作为抑制肝内炎症、调节免疫、减少总胶原产生的药物方面的用途。
实施例
以下通过具体优选的实施例对本发明进行进一步说明。这些实施例仅是说明性的，并不应理解为对本发明的限制。
实施例1液体制剂
处方组成如下：姜黄素30g、水飞蓟素25g和黄芪70g。
采用以下制备方法得到液体制剂：
取三种原料药，姜黄素30g、水飞蓟素25g和黄芪70g加水煎煮三次，第一次加水重量至药物的10倍，煎煮1h，第二次加水5倍，煎煮0.5h，第三次加水5倍，煎煮0.5h，煎煮后合并液体，过滤，将滤过液分成三等分。
实施例2液体制剂
处方组成如下：姜黄素30g、水飞蓟素25g、黄芪70g、丹参50g、茯苓30g和柴胡30g。
采用以下制备方法得到液体制剂：
取六种原料药，姜黄素30g、水飞蓟素25g、黄芪70g、丹参50g、茯苓30g和柴胡30g加水回流提取三次，第一次加水重量至药物的10倍，回流提取1h，第二次加水5倍，回流提取0.5h，第三次加水5倍，回流提取0.5h，回流完毕后合并液体，过滤，将滤过液分成三等分。
实施例3分散片
处方有效组成如下：处方组成如下：姜黄素30g、水飞蓟素25g、黄芪70g。
采用以下制备方法得到分散片：
取三种原料药，姜黄素30g、水飞蓟素25g和黄芪70g加水回流提取三次，第一次加水重量至药物的10倍，回流提取1h，第二次加水5倍，回流提取0.5h，第三次加水5倍，回流提取0.5h；将回流提取后液体合并，过滤，滤液用乙醇沉淀，取上清液浓缩制成浸膏；向浸膏中加入填充剂微晶纤维素和淀粉，粘合剂聚乙烯吡咯烷酮，混合，制软材，过筛，干燥，加崩解剂低取代羟丙基纤维素过筛整粒，加润滑剂滑石粉，混合，压片。
实施例4分散片
处方有效组成如下：处方组成如下：姜黄素30g、水飞蓟素25g、黄芪70g、丹参50g、茯苓30g和柴胡30g。
采用以下制备方法得到分散片：制备方法与实施3相一致。
实施例5片剂
处方有效组成如下：处方组成如下：姜黄素30g、水飞蓟素25g、黄芪70g。
采用以下制备方法得到片剂：取三种原料药，姜黄素30g、水飞蓟素25g和黄芪70g加水回流提取三次，第一次加水重量至药物的10倍，回流提取1h，第二次加水5倍，回流提取0.5h，第三次加水5倍，回流提取0.5h；将回流提取后的液体合并，过滤，滤液用乙醇沉淀，取上清液浓缩制成浸膏；干燥浸膏并粉碎成40目左右的颗粒，加入淀粉，以30％乙醇润湿，制粒，在60℃以下干燥，加入润滑剂硬脂酸镁，混合，压片。
实施例6片剂
处方有效组成如下：处方组成如下：姜黄素30g、水飞蓟素25g、黄芪70g、丹参50g、茯苓30g和柴胡30g。
采用以下制备方法得到片剂：制备方法与实施5相一致。
实施例7胶囊剂
处方有效组成如下：处方组成如下：姜黄素30g、水飞蓟素25g、黄芪70g。
采用以下制备方法得到胶囊剂：取三种原料药，姜黄素30g、水飞蓟素25g和黄芪70g加水煎煮三次，第一次加水重量至药物的10倍，煎煮1h，第二次加水5倍，煎煮0.5h，第三次加水5倍，煎煮0.5h；将煎煮后液体合并，过滤，滤液用乙醇沉淀，取上清液浓缩制成浸膏；在60℃以下干燥浸膏并粉碎成60目左右的颗粒，加入微晶纤维素，混合，过60目筛，分装于胶囊内。
实施例8胶囊剂
处方有效组成如下：处方组成如下：姜黄素30g、水飞蓟素25g、黄芪70g、丹参50g、茯苓30g和柴胡30g。
采用以下制备方法得到胶囊剂：制备方法与实施7相一致。
实施例9颗粒剂
处方有效组成如下：处方组成如下：姜黄素30g、水飞蓟素25g、黄芪70g。
采用以下制备方法得到颗粒剂：取三种原料药，姜黄素30g、水飞蓟素25g和黄芪70g加水回流提取三次，第一次加水重量至药物的10倍，回流提取1h，第二次加水5倍，回流提取0.5h，第三次加水5倍，回流提取0.5h；将回流提取后的液体合并，过滤，滤液用乙醇沉淀，取上清液浓缩制成浸膏；加入淀粉，制粒，在60℃以下干燥，即得。
实施例10颗粒剂
处方有效组成如下：姜黄素30g、水飞蓟素25g、黄芪70g、丹参50g、茯苓30g和柴胡30g。
采用以下制备方法得到颗粒剂：制备方法与实施9相一致。
实施例11浓缩水蜜丸
处方有效组成如下：处方组成如下：姜黄素30g、水飞蓟素25g、黄芪70g。
采用以下制备方法得到颗粒剂：取三种原料药，姜黄素30g、水飞蓟素25g和黄芪70g加水回流提取三次，第一次加水重量至药物的10倍，回流提取1h，第二次加水5倍，回流提取0.5h，第三次加水5倍，回流提取0.5h；将回流提取后的液体合并，过滤，滤液用乙醇沉淀，取上清液浓缩制成浸膏；加入炼蜜和水混匀后制丸，在60℃干燥，得到浓缩水蜜丸。
实施例12浓缩水蜜丸
处方有效组成如下：处方组成如下：姜黄素30g、水飞蓟素25g、黄芪70g、丹参50g、茯苓30g和柴胡30g。
采用以下制备方法得到浓缩水蜜丸：制备方法与实施11相一致。
实验例
实验例1
姜黄素悬液：采用实施例1中方法制得的液体制剂，其中有效处方组分仅为姜黄素。
水飞蓟素悬液：采用实施例1中方法制得的液体制剂，其中有效处方组分仅为水飞蓟素。
黄芪悬液：采用实施例1中方法制得的液体制剂，其中有效处方组分仅为黄芪。
中药组合物悬液：实施例1中制得的液体制剂。
将C57BL/6小鼠随机分为6组(正常对照组、CCl4模型组、姜黄素组、水飞蓟素组、黄芪组、中药组合物实验组)。除正常对照组外，其余小鼠均先构建肝纤维化模型。构建方法为：将四氯化碳(CCl4)按0.1mL/100g小鼠体重与花生油以2：3的比例混合腹腔注射，即CCl4与花生油混合液以0.25mL/100g小鼠体重腹腔注射。腹腔注射每周2次，共10周；而在第6周时予以相应(救济)处理直至第10周。
正常对照组和模型组以生理盐水灌胃，姜黄素组以姜黄素悬液2.25mg/kg灌胃，水飞蓟素组以水飞蓟素悬液1.875mg/kg灌胃，黄芪组以黄芪悬液5.25mg/kg灌胃，中药组合物实验组以中药组合物悬液灌胃(以姜黄素计2.25mg/kg)，每组每天均3次，连续灌胃至第10周。
第10周末处死所有小鼠，均留取血清标本、新鲜脾脏和肝脏组织标本，用于后续检测：全自动生化分析仪检测血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平；肝组织病理苏木素-伊红(HE)染色；流式细胞仪检测免疫细胞Treg(调节性T细胞)水平。
结果分析
ALT、AST分析
丙氨酸氨基转移酶(ALT)主要存在于肝细胞浆内，细胞内浓度高于血清中1000-3000倍。只要有1％的肝细胞被破坏，就可以使血清丙氨酸氨基转移酶增高一倍。因此，血清丙氨酸氨基转移酶被世界卫生组织推荐为肝功能损害最敏感的检测指标。
在肝功能检查中，ALT是反映肝细胞受损的指标的，而天冬氨酸氨基转移酶(AST)是反映肝细胞坏死的标准。对于肝硬化、肝纤维化的检测非常准确，可以和ALT结合起来反映肝功能的状况。
对ALT和AST的检测结果见于图1和图2：与正常对照组相比，CCl4模型组ALT、AST的含量显著增加(P＜0.05)，姜黄素组、水飞蓟素组、黄芪组、中药组合物实验组ALT、AST的含量均下降，中药组合物实验组下降程度最明显(P＜0.05)。
肝病理分析
对肝组织病理苏木素-伊红(HE)染色，病理结果见于图3：其中，A图为正常对照组；B图为CCl4模型组；C图为姜黄素组；D组为水飞蓟素组；E组为黄芪组；F组为中药组合物实验组。
与正常对照组相比，CCl4模型组肝组织纤维化严重，甚至形成假小叶，炎症细胞浸润；姜黄素组、水飞蓟素组、黄芪组对肝组织纤维化的缓解不明显；而中药组合物实验组肝组织纤维化最轻，炎症细胞浸润最少。
免疫性能分析
调节性T细胞(Treg)作为CD4 +T细胞亚群之一，不仅能控制自身免疫反应，也是调节验证、感染等免疫的重要细胞群，对于机体免疫稳态的维持及抑制针对自身抗原的异常免疫反应具有重要作用。
脾脏Treg细胞占脾细胞比例检测：采用流式细胞术。取脾脏约300mg，常规制备脾细胞悬液。
1)脾脏单细胞悬液制备
①取新鲜的脾脏放置盛有组织匀浆液的平皿上，将脾脏组织充分研磨，经100目不锈钢滤网过滤到离心管中，用组织均浆液充分冲洗平皿过滤，尽量收集多的细胞悬液。
②1500rpm，3min离心，弃去上清液。
③用细胞清洗液重悬细胞，吹打，于微型台式离心机400g，3min低速离心除去细胞碎片。重复洗涤2次。
④用细胞清洗液重悬细胞，通过200目不锈钢过滤网过滤去细胞团块，收集细胞悬液。
⑤显微镜下计数细胞，调整细胞浓度为2×108～1×109/mL的单细胞悬液备用。
2)脾脏单细胞悬液提取淋巴细胞
①取一支1.5mL的EP管中加入500μL淋巴细胞分离液，再取500μL脾脏单细胞悬液沿管壁缓慢加入该EP管中(淋巴细胞分离液:脾脏单细胞悬液＝1:1)，出现分层现象，脾脏单细胞悬液在淋巴细胞分离液上面。
②将EP管放置于水平密度梯度微型台式离心机400g/min低速离心，20min后溶液出现分层现象，从上至下分别为血浆层、淋巴细胞层、淋巴细胞分离液层、细胞沉淀层。
③用移液管弃去血浆层，小心吸取淋巴细胞层细胞悬液置于新的EP管中，加入1ml细胞清洗液，充分吹打，放置微型台式离心机400g，10min离心，弃去上清液，收集细胞沉淀。
④再次洗涤细胞沉淀，加入500μL细胞清洗液，放置微型台式离心机400g，10min离心，弃去上清液，收集细胞沉淀。
⑤用RPMI1640(含10％灭火胎牛血清)重悬脾脏淋巴细胞，放置显微镜下计数细胞，调整细胞浓度为1×107/mL的细胞悬液备用。
3)脾脏Treg细胞流式检测
①在每个流式上样管中加入100μL脾脏淋巴细胞悬液，细胞个数约为1×106个。
②按照说明书加入适量的Anti-CD4-FITC、Ant-CD25-APC抗体，Anti-CD4-FITC抗体0.5μL，Ant-CD25-APC抗体1.0μL，按照细胞表面抗原标记染色方法标记表面抗原，避光，4℃孵育30min。
③用预冷的PBS洗涤细胞，400g，5min离心取上清液。
④固定/破膜稀释液:固定/破膜浓缩液＝3:1制备固定/破膜工作液，每管用量为1mL，重悬淋巴细胞沉淀(固定/破膜工作液现配现用)。旋涡震荡充分混匀，避光孵育30min。
⑤将破膜缓冲液:去离子水＝1:9稀释制备破膜缓冲液工作液，每管加入2mL破膜缓冲液工作液，400g，5min离心弃上清液洗涤淋巴细胞。
⑥100μL破膜缓冲液工作液重悬细胞，加入1.25μL Anti-Foxp3-PE抗体(同型对照管加IgG2ɑ-PE抗体)，避光4℃孵育至少1min。
⑦加入破膜缓冲液工作液2mL充分洗涤，400g，5min离心弃上清液。
⑧流式上样管中加入0.1％多聚甲醛200μL固定，24小时内上流式细胞检测仪检测。
流式细胞仪检测结果见于图4，对比结果见图5。图4中，A图为正常对照组；B图为CCl4模型组；C图为姜黄素组；D组为水飞蓟素组；E组为黄芪组；F组为中药组合物实验组。图4中，Q1区代表CD25(+)Foxp3(-)；Q2区代表CD25(+)Foxp3(+)；Q3区代表CD25(-)Foxp3(+)；Q4区代表CD25(-)Foxp3(-)；Treg细胞占脾细胞比例即Q2区。
由图4和图5可知，CCl4模型组Treg细胞比例最低，说明机体免疫性下降严重；而姜黄素组、水飞蓟素组、黄芪组对Treg细胞上调起到促进作用，但中药组合物实验组Treg细胞上调最为明显。
由ALT、AST分析、肝病理分析和免疫性能分析验证得出，姜黄素、水飞蓟素和黄芪中药组合物可更好的抑制炎症、调节免疫、改善肝脏纤维化。
实验例2
对实施例3中姜黄素、水飞蓟素和黄芪三种组分组成的中药组合物，以及实施例4中姜黄素、水飞蓟素、黄芪、丹参、茯苓和柴胡六种组分组成的中药组合物对肝脏的保护作用进行对比分析。将C57BL/6小鼠随机分为2组(实施例3实验组和实施例4实验组)。两组小鼠均先构建肝纤维化模型，构建方法为：将CCl4与花生油混合液以0.25mL/100g小鼠体重腹腔注射，CCl4与花生油体积比例为2：3。腹腔注射每周2次，共10周；而在第6周时予以相应(救济)处理直至第10周。
实施例3实验组以实施例3中制得的分散片溶于水后得到的悬液(以姜黄素计2.25mg/kg)灌胃，实施例4实验组以实施例4中制得的分散片溶于水后得到的悬液(以姜黄素计2.25mg/kg)灌胃，每组每天均3次，连续灌胃至第10周。第10周末处死所有小鼠，均留取血清标本、新鲜脾脏组织标本，用于后续检测。
全自动生化分析仪检测血清ALT、AST水平，流式细胞仪检测免疫细胞Treg细胞水平，结果见表1所示。
表1
Figure BDA0001476016760000231
由表1可知，由姜黄素、水飞蓟素、黄芪、丹参、茯苓和柴胡六种组分组成的中药组合物对小鼠肝细胞受损状况、及免疫功能同样具备较好的恢复作用，且相较于由姜黄素、水飞蓟素和黄芪三种组分组成的中药组合物，效果更佳明显。
实验例3
本发明人采用姜黄素、水飞蓟素和黄芪组成的中药组合物的液体制剂(实施例1)或固体制剂(实施例11)，以及采用姜黄素、水飞蓟素、黄芪、丹参、茯苓和柴胡组成的中药组合物液体制剂(实施例2)或固体制剂(实施例12)成功的治愈了许多肝硬化前期患者，其中成效典型的病例有：
孙*平，女56岁，慢性乙型病毒性肝炎，ALT 112U/L，AST 98U/L，肝活检病理提示早期肝硬化，后经服用本发明实施例1中液体制剂，90天，ALT、AST正常，肝活检提示肝纤维化程度减轻。
史*国，男62岁，酒精性脂肪肝，ALT 126U/L，AST 114U/L，肝活检病理提示早期肝硬化，后经服用本发明实施例2中液体制剂，90天，ALT、AST正常，肝活检提示肝纤维化程度减轻。
张*力，男45岁，非酒精性脂肪肝，ALT 138U/L，AST 121U/L，肝活检病理提示早期肝硬化，后经服用本发明实施例11中浓缩水蜜丸，90天，ALT、AST正常，肝活检提示肝纤维化程度减轻。
张*义，男49岁，慢性乙型病毒性肝炎，ALT 274U/L，AST 193U/L，肝活检病理提示早期肝硬化，后经服用本发明实施例12中浓缩水蜜丸，90天，ALT、AST正常，肝活检提示肝纤维化程度减轻。

Claims (3)

1.一种预防或治疗肝纤维化肝硬化的中药组合物，其特征在于，由基于重量计的以下原料制成：姜黄素30份、水飞蓟素25份、黄芪70份、丹参50份，茯苓30份，以及柴胡30份；
所述姜黄素中总姜黄素的含量≥90(重量)％；
所述水飞蓟素中有效成分水飞蓟亭、水飞蓟宁、水飞蓟宾A、水飞蓟宾B、异水飞蓟宾A、以及异水飞蓟宾B占水飞蓟素的40(重量)％～65(重量)％，水飞蓟亭和水飞蓟宁占有效成分含量的20(重量)％～45(重量)％，水飞蓟宾A和水飞蓟宾B占有效成分含量的40(重量)％～65(重量)％，异水飞蓟宾A和异水飞蓟宾B占有效成分含量的10(重量)％～20(重量)％；
所述黄芪中黄芪甲苷≥0.03(重量)％；
丹参中丹参酮ⅡA≥0.20(重量)％，丹酚酸B≥3.0(重量)％；
茯苓中β-茯苓聚糖的含量≥90(重量)％；
柴胡中含柴胡皂苷a和柴胡皂苷d的总量≥0.30(重量)％。
2.权利要求1所述中药组合物制剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)，按中药组分称取的原料药，加水煎煮或回流提取三次；
步骤(2)，将煎煮或回流提取后的液体合并，过滤，滤液用乙醇沉淀，取上清液得到水提取物；
步骤(3)，将水提取物浓缩制成浸膏或浸膏干粉，加入药用辅料，压片或制粒，得到中药组合物固体制剂。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述固体制剂为胶囊剂、分散片、颗粒剂、浓缩水蜜丸。
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