CN107693553A - 一种具有扩张血管功效的银杏叶制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种具有扩张血管功效的银杏叶制剂，原料的重量份配比如下：水仙苷0.1‑1份，异鼠李素‑3‑O‑[2‑O,6‑O‑(α‑L‑二鼠李糖基)]‑β‑D‑葡萄糖苷0.1‑1份，槲皮素‑3‑O‑[2‑O,6‑O‑(α‑L‑二鼠李糖基)]‑β‑D‑葡萄糖苷0.1‑1份，槲皮素‑3‑O‑β‑D‑葡萄糖基(1‑2)‑α‑L‑鼠李糖苷0.1‑1份，山柰酚‑3‑O‑[2‑O,6‑O‑(α‑L‑二鼠李糖基]‑β‑D‑葡萄糖苷0.1‑1份，上述成分相互配合，具有明显的扩张血管的作用。本发明扩大了银杏叶的使用范围，提高了其药用价值。

Description

一种具有扩张血管功效的银杏叶制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及银杏叶制剂领域，具体涉及一种具有扩张血管功效的银杏叶制剂，及其制备方法和应用。
背景技术
当比赛邻近时，运动员儿茶酚胺类激素水平迅速提升，肾上腺素(epinepherine)和去甲肾上腺素(norepinepherine)使运动器官快速充血，大脑反应速度和灵敏性快速提升。此时，心跳加快，心输出量增加、血流加快。对于有良好耐力素质要求的运动员来讲，提高心脏泵血能力的同时，扩张血管有非常重要的意义。
耐力素质是身体素质的主要构成因素之一，当运动员进行大强度运动时，心率增加，心脏的每搏输出量增加，血流增加。如果人体血管不能够有效的扩张，将严重影响血液的流动，造成心血管总的外周阻力TPR(Total Peripheral Resistance)快速升高，严重时会影响血液的流动，影响血红蛋白在体内进行气体交换、能量源运输的速率，进而影响运动员的运动能力和比赛成绩。提高心脏泵血功能、扩张血管不仅可以提高运动员的运动表现和比赛成绩，还可以为高血压人群起到降低血压的作用。因此开发具有扩张血管功效的五毒副作用的银杏叶制剂是运动员及高血压患者的福音。
银杏(Ginkgo biloba L.)，又名白果(种子)、白果树、公孙树、飞蛾叶、鸭脚子，为银杏科(Ginkgoaceae)下银杏属(Ginkgo)落叶乔木，属于古老的孑遗稀有植物，有“活化石”、“植物界的熊猫”的美称。银杏叶为银杏的干燥叶，秋季叶尚未绿时采收，性味甘、苦、涩，性平，归心、肺经，具有活血化瘀、通络止痛、敛肺平喘、化浊降脂的功效。银杏叶中主要成分为总黄酮醇苷和银杏内酯，总黄酮醇苷为不同种类黄酮醇苷单体的总称，其结构为以槲皮素(querctin)、山柰酚(kaempferol)、异鼠李素(isorhamnetin)等为母核，并结合葡萄糖、鼠李糖、多糖等单糖构成；银杏内酯主要有银杏内酯A、B、C等。研究发现，银杏叶所含的总黄酮醇苷和银杏内酯因具有突出的药理活性，通常作为银杏叶提取物及其制剂的质量控制指标性成分；而银杏叶中还含有银杏酚类物质(如银杏酸)有致敏性，为有害成分，应控制其含量以保证用药安全。
随着国际市场对银杏叶提取物及其复方制剂的质量要求愈来愈高，国家食品药品监督管理局颁布的《中药、天然药物注射剂基本技术要求》要求“注射剂中所含成分应该基本清楚”，而实际上，银杏品种、产地、生长环境及年限不同，其化学成分存在差异，再加上缺乏有效的提取分离方法及质量控制方法，使得现有银杏叶提取物及其制剂产品中活性成分复杂且不明确，导致疗效不确切，质量不稳定。再者，也没有公开过水仙苷、异鼠李素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷、槲皮素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖基(1-2)-α-L-鼠李糖苷、山柰酚-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基]-β-D-葡萄糖苷形成银杏叶制剂用于扩张血管的应用，且市面上也没有出现以其组合物形式为原料药用于扩张血管的药物。因此，结合现有银杏产业的发展现状，急需突破现有技术，进一步开发和研究银杏叶提取物中的有效部位以及功效成分以用于扩张血管，将具有重要意义。
发明内容
因此，本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术中没有将银杏叶提取物中的有效部位以及功效成分以用于扩张血管的银杏叶制剂的缺陷，从而提供了一种具有扩张血管功效的银杏叶制剂及其制备方法和应用。
为此，本发明采取的技术方案为，
一种具有扩张血管功效的银杏叶制剂，所述制剂由活性组分和药学上可接受的辅料制备而成，所述活性组分包括水仙苷。
作为本发明实施例的优选方案，所述活性组分还包括：
异鼠李素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷；
槲皮素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷；
槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖基(1-2)-α-L-鼠李糖苷；
山柰酚-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基]-β-D-葡萄糖苷。
作为本发明实施例的优选方案，活性成分的重量份配比如下：
水仙苷0.1份；
异鼠李素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷0.5份；
槲皮素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷0.9份；
槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖基(1-2)-α-L-鼠李糖苷1份；
山柰酚-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基]-β-D-葡萄糖苷0.3份。
作为本发明实施例的优选方案，所述活性组分由银杏叶提取制得。
作为本发明实施例的优选方案，所述的银杏叶制剂为片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、口服液、糖浆剂、膏剂、冲剂、酒剂、注射剂、饮料、饼干、糖果、糕点食品或方便食品；优选为注射剂。
本发明的实施例还提供了，所述的制剂在制备具有扩张血管作用的药品中的应用。
作为本发明实施例的优选方案，所述制剂的制备方法，包括以下步骤：
醇提：取银杏叶，用乙醇水溶液浸泡，提取，合并提取液，过滤，滤液浓缩，低温静置，去除上层浮油，取下层液，得溶液A；
水沉：向溶液A中加入水，低温静置，过滤，滤液浓缩，放至室温，得溶液B；
醇沉：向溶液B中加入乙醇水溶液，将醇沉后的溶液依次进行低温静置、过滤和滤液浓缩并重复进行，得溶液C；
离子交换树脂吸附：将溶液C先用阳离子交换树脂吸附处理，再用阴离子交换树脂吸附处理，收集洗脱液，浓缩，制得活性组分；
作为本发明实施例的优选方案，所述阳离子交换树脂为734型阳离子交换树脂，所述阴离子交换树脂为D202型阴离子交换树脂；
制剂成型：用银杏叶提取物和药学上可接受的辅料制备成临床上可接受的药物制剂。
作为本发明实施例的优选方案，所述的方法包括以下步骤：
醇提：取银杏叶，以银杏叶重量计，每次加入5-10倍量的体积浓度为92-95％的乙醇水溶液浸泡0.1-10h，提取0.5-6.0h，加热回流提取3-5次，合并提取液，过滤，滤液浓缩至银杏叶重量的0.3-0.6倍，放冷12-18℃静置8-50h，去除上层浮油，取下层液，得溶液A；
水沉：以银杏叶重量计，向溶液A中加入2-5倍量的水，放冷12-18℃静置46-50h，过滤，滤液浓缩至银杏叶重量的0.2-0.5倍，放至室温，得溶液B；
醇沉：向溶液B中加入体积浓度为85-95％的乙醇水溶液使含醇量至70-80％，将醇沉后的溶液依次进行放冷12-18℃静置、过滤和滤液浓缩并重复进行2-3次，得溶液C；
离子交换树脂吸附：向溶液C加入银杏叶重量的0.5-0.8倍量的水，先用阳离子交换树脂吸附处理3-5次，再用阴离子交换树脂吸附处理3-5次，收集洗脱液，浓缩，制得银杏叶提取物；
制剂成型：用银杏叶提取物和药学上可接受的辅料制备成临床上可接受的药物制剂。
作为本发明实施例的优选方案，所述阳离子交换树脂用量为银杏叶的2.8倍量，所述阴离子树脂用量为银杏叶的0.48倍量。
作为本发明实施例的优选方案，所述制剂为注射剂，水仙苷在所述制剂中的含量为0.08-0.8mg/mL。
本发明提供技术方案，具有如下优点：
1、本发明提供的银杏叶制剂，活性成分包括水仙苷，申请人在研究中发现其具有扩张血管的作用，进一步明确了银杏叶制剂中具有扩张血管作用的活性成分。
2、本发明采用特定的方法从银杏叶中提取得到含有水仙苷，异鼠李素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷，槲皮素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷，槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖基(1-2)-α-L-鼠李糖苷，山柰酚-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基]-β-D-葡萄糖苷的药液，并最终制得水仙苷的含量为0.08-0.8mg/mL的无菌溶液，这些活性成分相互协同，使其具有明显的扩张血管的功效，扩大了银杏叶及其制剂的使用范围，提高了其药用价值。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
本发明中涉及到的乙醇都是体积浓度。
本发明中使用的水仙苷，异鼠李素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷，槲皮素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷，槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖基(1-2)-α-L-鼠李糖苷，山柰酚-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基]-β-D-葡萄糖苷可以是市售的，也可以是按现有工艺从植物中提取得到的。
本发明药效试验部分中只列举出了实施例1、7、8的效果验证试验数据，其他实施例效果数据基本近似，在此不一一列举。
实施例1
本实施例具有扩张血管作用的银杏叶制剂的活性成分为：水仙苷10mg；
异鼠李素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷50mg；
槲皮素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷90mg；
槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖基(1-2)-α-L-鼠李糖苷100mg；
山柰酚-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基]-β-D-葡萄糖苷30mg。
将上述水仙苷，异鼠李素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷，槲皮素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷，槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖基(1-2)-α-L-鼠李糖苷，山柰酚-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基]-β-D-葡萄糖苷与水、辅料混合制成pH值为5.0的无菌溶液，其中所述水仙苷在所述无菌溶液中的含量为0.3mg/ml。
实施例2
本实施例具有扩张血管作用的银杏叶制剂的活性成分为：
水仙苷10mg；
异鼠李素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷1mg；
槲皮素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷9mg；
槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖基(1-2)-α-L-鼠李糖苷5mg；
山柰酚-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基]-β-D-葡萄糖苷7mg。
将上述水仙苷，异鼠李素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷，槲皮素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷，槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖基(1-2)-α-L-鼠李糖苷，山柰酚-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基]-β-D-葡萄糖苷与水、辅料混合制成pH值为5.0的无菌溶液，其中所述水仙苷在所述无菌溶液中的含量为0.8mg/ml。
实施例3
本实施例具有扩张血管作用的银杏叶制剂的活性成分为：
水仙苷3mg；
异鼠李素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷10mg；
槲皮素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷7mg；
槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖基(1-2)-α-L-鼠李糖苷2mg；
山柰酚-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基]-β-D-葡萄糖苷1mg。
将上述水仙苷，异鼠李素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷，槲皮素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷，槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖基(1-2)-α-L-鼠李糖苷，山柰酚-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基]-β-D-葡萄糖苷与水、辅料混合制成pH值为5.5的无菌溶液，其中所述水仙苷在所述无菌溶液中的含量为0.3mg/ml。
实施例4
本实施例具有扩张血管作用的银杏叶制剂的活性成分为：
水仙苷9mg；
异鼠李素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷7mg；
槲皮素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷1mg；
槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖基(1-2)-α-L-鼠李糖苷1mg；
山柰酚-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基]-β-D-葡萄糖苷5mg。
将上述水仙苷，异鼠李素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷，槲皮素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷，槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖基(1-2)-α-L-鼠李糖苷，山柰酚-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基]-β-D-葡萄糖苷与水、辅料混合制成pH值为6.0的无菌溶液，其中所述水仙苷在所述无菌溶液中的含量为0.1mg/ml。
实施例5
本实施例具有扩张血管作用的银杏叶制剂的活性成分为：
水仙苷6mg；
异鼠李素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷7mg；
槲皮素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷3mg；
槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖基(1-2)-α-L-鼠李糖苷8mg；
山柰酚-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基]-β-D-葡萄糖苷9mg。
将上述水仙苷，异鼠李素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷，槲皮素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷，槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖基(1-2)-α-L-鼠李糖苷，山柰酚-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基]-β-D-葡萄糖苷与水、辅料混合制成pH值为6.6的无菌溶液，其中所述水仙苷在所述无菌溶液中的含量为0.08mg/ml。
实施例6
本实施例具有扩张血管作用的银杏叶制剂的活性成分为：
水仙苷7mg；
异鼠李素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷2mg；
槲皮素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷5mg；
槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖基(1-2)-α-L-鼠李糖苷3mg；
山柰酚-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基]-β-D-葡萄糖苷2mg。
将上述水仙苷，异鼠李素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷，槲皮素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷，槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖基(1-2)-α-L-鼠李糖苷，山柰酚-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基]-β-D-葡萄糖苷与水、辅料混合制成pH值为7.0的无菌溶液，其中所述水仙苷在所述无菌溶液中的含量为0.2mg/mL。
实施例7
本实施例具有降血压作用的制剂按如下方法制备：
(1)银杏叶粉碎后，以银杏叶重量计，每次加入5倍量体积(ml)的体积浓度为94％的乙醇水溶液浸泡10h，提取3h，加热回流提取4次，合并提取液，过滤，滤液浓缩至银杏叶重量的0.6倍，12℃静置30h，去除上层浮油，取下层液，得溶液A；
(2)以银杏叶重量计，向溶液A中加入3倍量的水，18℃静置50h，过滤，滤液浓缩至银杏叶重量的0.5倍，放至室温，得溶液B；
(3)向溶液B中加入体积浓度为85％的乙醇水溶液使含醇量至75％，将醇沉后的溶液依次进行18℃的低温静置、过滤和滤液浓缩并重复进行3次，得溶液C；
(4)向溶液C加入银杏叶重量的0.5倍量的水，先用734型阳离子交换树脂吸附处理2次，再用D202型阴离子交换树脂吸附处理5次，收集洗脱液，浓缩，制得银杏叶提取物，阳离子交换树脂用量为银杏叶的2.8倍量，阴离子树脂用量为银杏叶的0.48倍量；
(5)将步骤(4)吸附处理后的药液加入辅料及水，制成pH值为4.0的无菌溶液。
采用高效液相色谱进行检测，上述无菌水溶液中，其中水仙苷为0.8mg/ml，异鼠李素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷为0.3mg/ml，槲皮素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷为0.2mg/ml，槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖基(1-2)-α-L-鼠李糖苷为0.7mg/ml，山柰酚-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基]-β-D-葡萄糖苷为0.6mg/ml。
实施例8
本实施例具有降血压作用的制剂按如下方法制备：
(1)银杏叶粉碎后，以银杏叶重量计，每次加入10倍量体积(ml)的体积浓度为92％的乙醇水溶液浸泡0.1h，提取6h，加热回流提取3次，合并提取液，过滤，滤液浓缩至银杏叶重量的0.5倍，18℃静置50h，去除上层浮油，取下层液，得溶液A；
(2)以银杏叶重量计，向溶液A中加入5倍量的水，15℃静置46h，过滤，滤液浓缩至银杏叶重量的0.3倍，放至室温，得溶液B；
(3)向溶液B中加入体积浓度为95％的乙醇水溶液使含醇量至80％，将醇沉后的溶液依次进行15℃的低温静置、过滤和滤液浓缩并重复进行2次，得溶液C；
(4)向溶液C加入银杏叶重量的0.8倍量的水，先用734型阳离子交换树脂吸附处理2次，再用D202型阴离子交换树脂吸附处理4次，收集洗脱液，浓缩，制得银杏叶提取物，阳离子交换树脂用量为银杏叶的2.8倍量，阴离子树脂用量为银杏叶的0.48倍量；
(5)将步骤(4)吸附处理后的药液加入辅料及水，制成pH值为5.0的无菌溶液。
采用高效液相色谱进行检测，上述无菌水溶液中，其中水仙苷为0.7mg/ml，异鼠李素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷为0.1mg/ml，槲皮素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷为0.08mg/ml，槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖基(1-2)-α-L-鼠李糖苷为0.5mg/ml，山柰酚-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基]-β-D-葡萄糖苷为0.6mg/ml。
实施例9
本实施例具有降血压作用的制剂按如下方法制备：
(1)银杏叶粉碎后，以银杏叶重量计，每次加入8倍量体积(ml)的体积浓度为95％的乙醇水溶液浸泡5h，提取0.5h，加热回流提取5次，合并提取液，过滤，滤液浓缩至银杏叶重量的0.3倍，15℃静置8h，去除上层浮油，取下层液，得溶液A；
(2)以银杏叶重量计，向溶液A中加入2倍量的水，12℃静置48h，过滤，滤液浓缩至银杏叶重量的0.5倍，放至室温，得溶液B；
(3)向溶液B中加入体积浓度为90％的乙醇水溶液使含醇量至70％，将醇沉后的溶液依次进行12℃的低温静置、过滤和滤液浓缩并重复进行3次，得溶液C；
(4)向溶液C加入银杏叶重量的0.6倍量的水，先用734型阳离子交换树脂吸附处理2次，再用D202型阴离子交换树脂吸附处理3次，收集洗脱液，浓缩，制得银杏叶提取物，阳离子交换树脂用量为银杏叶的2.8倍量，阴离子树脂用量为银杏叶的0.48倍量；
(5)将步骤(4)吸附处理后的药液加入辅料及水，制成pH值为4.0的无菌溶液(5)吸附处理后的药液加入辅料及水，制成pH值为7.0的无菌水溶液。
采用高效液相色谱进行检测，上述无菌水溶液中，其中水仙苷为0.1mg/ml，异鼠李素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷为0.09mg/ml，槲皮素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷为0.8mg/ml，槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖基(1-2)-α-L-鼠李糖苷为0.6mg/ml，山柰酚-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基]-β-D-葡萄糖苷为0.7mg/ml。
实验例1、树脂筛选及对比实验
实验材料
银杏叶提取液(未过树脂之前的银杏叶醇沉后的溶液C)
阳离子交换树脂002SC型、734型、D101型，均为80-100目。
阴离子交换树脂D202型、717型、D301型，均为80-100目。
实验方法：取银杏叶提取液通过树脂吸附后检测。我们对连续三批的关键工艺点树脂吸附处理进行了考察，采用高效液相色谱法对实施例7-9制备得到的银杏叶提取物中水仙苷，异鼠李素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷记为A，槲皮素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷记为B，槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖基(1-2)-α-L-鼠李糖苷记为C，山柰酚-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基]-β-D-葡萄糖苷记为D的含量(各组分含量单位为mg/ml)进行测定，以观察各指标成分在所检测工序的变化情况。实验结果见表1-3。
实验结果：结果显示选用734型阳离子及D202型阴离子交换树脂可以提高本品中水仙苷，异鼠李素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷，槲皮素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷，槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖基(1-2)-α-L-鼠李糖苷，山柰酚-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基]-β-D-葡萄糖苷的含量。
表1针对实施例7制剂筛选不同类型阳、阴离子交换树脂以及不同处
理顺序的对比试验
工序 水仙苷 A B C D
D101→D202型 0.75 0.25 0.18 0.62 0.58
002SC→D202型 0.77 0.27 0.19 0.68 0.55
734→D202型 0.8 0.3 0.2 0.7 0.6
734→D301型 0.76 0.28 0.12 0.69 0.57
734→717型 0.72 0.29 0.18 0.65 0.59
D202→734型 0.73 0.20 0.15 0.63 0.50
表2针对实施例8制剂筛选不同类型阳、阴离子交换树脂以及不同处理顺序的对比试验
工序 水仙苷 A B C D
D101→D202型 0.65 0.095 0.078 0.42 0.58
002SC→D202型 0.67 0.079 0.079 0.48 0.55
734→D202型 0.7 0.1 0.08 0.5 0.6
734→D301型 0.66 0.083 0.072 0.49 0.57
734→717型 0.62 0.09 0.078 0.45 0.59
D202→734型 0.63 0.07 0.075 0.43 0.50
表3针对实施例9制剂筛选不同类型阳、阴离子交换树脂以及不同处理顺序的对比试验
工序 水仙苷 A B C D
D101→D202型 0.095 0.085 0.78 0.52 0.68
002SC→D202型 0.079 0.087 0.79 0.58 0.65
734→D202型 0.1 0.09 0.8 0.6 0.7
734→D301型 0.088 0.088 0.72 0.59 0.67
734→717型 0.097 0.089 0.78 0.55 0.69
D202→734型 0.073 0.080 0.75 0.53 0.60
实验例2、本发明银杏叶制剂对兔血液循环的影响
1.1材料
采用本发明实施例1、7、8的方法制备的银杏叶制剂以及水仙苷组，水仙苷组为将水仙苷30mg与水、辅料混合制成pH值为5.0的无菌溶液，其中水仙苷的含量为0.3mg/ml；
重酒石去甲肾上腺素(上海禾丰制药有限公司)，临时用生理盐配制成0.01％的溶液；
肝素钠(上海化学试剂厂)，临时用生理盐水配制成500单位/ml的肝素溶液。
1.2动物及分组实验
选用健康成年大耳兔，雌雄不限，体重(2.1±0.2)kg。随机分为7组：正常对照组、微循环障碍组(NE)、微循环障碍改善组、SXN注射液组(市售某公司生产)、ZHW-1组(实施例1)、ZHW-2组(实施例7)、ZHW-3组(实施例8)、水仙苷组(取纯度为98％的水仙苷单体配制成浓度为0.58mg/ml)。每组动物各6只。
2.1方法
家兔动脉血压、心率、心电图和微循环各参数的测定：
实验时以20％氨基甲酸乙酯(0.5ml/100gBW)，耳缘静脉注射麻醉，固定，分离出左侧颈总动脉，行动脉插管术，管内注入肝素溶液抗凝，连接血压传感器和BL-2000多通道生物机能实验系统(成都泰盟科技有限公司研制)，记录动脉血压。以银针插于动物四肢皮下部，同步记录心电图和心率。腹部剪毛后，在右侧腹直肌旁做长3cm的纵行切口，钝性分离肌肉，轻拉出盲肠上4-5cm段回肠及肠袢，置于恒温灌流盒内，持续灌流Locke氏液(NaCl9.2g/L，KCl 0.42g/L，CaCl2 0.23g/L，NaHCO3 0.67g/L，葡萄糖1.0g/L，95％O2+5％CO2，pH7.35)。浴槽温度保持在(37.5±0.5)℃，应用BI-2000微循环图像分析系统(成都泰盟科技有限公司研制)观察和记录，术后稳定10min再进行实验。
在血压、心率和心电图同步监测的情况下，先记录并测量正常状态下肠系膜毛细血管、微静脉、微动脉的管径、血流速度和血流量等参数，然后滴注0.01％NE 50μL造成局部肠系膜微循环障碍，记录结果。5min后分别在耳缘静脉注射生理盐水(NS)，含量为2.5mg/mL和5.0mg/mL低、高两种浓度的SXN注射液、ZHW-1、ZHW-2、ZHW-3、水仙苷组各0.1mL/100gBW，两药静注间隔30min。观察各组给药前后15、30min对毛细血管、微动脉、微静脉管径、血流速度和血流量的变化及动脉血压、心率、心电图的变化，并立即测量和记录。
3.1结果
3.1.1对家兔肠系膜微循环的影响
3.1.1.1对毛细血管管径、血液流速和血流量的影响
表4对毛细血管管径、血液流速和血流量的影响
从表4可见，在正常对照组的基础上，局部滴注0.01％NE 50μL造成肠系膜微循环障碍，与正常对照组比较，结果为毛细血管管径缩小(P<0.01)，血液流速减慢(P<0.01)、血流量下降(P<0.01)。ZHW-1组、ZHW-2组、ZHW-3组、水仙苷组、SXN注射液组与NE障碍组相比，毛细血管管径、血流速度、血流量均有非常显著性差异(P<0.01)。而相同剂量的NS组，无显著性差异(P>0.05)。明显地，ZHW-1组、ZHW-2组、ZHW-3组、水仙苷组均优于SXN注射液组。
3.1.1.2对微动脉管径、血液流速和血流量的影响
表5对微动脉管径、血液流速和血流量的影响
从表5可见，结果与毛细血管的类似。ZHW-1注射剂组、ZHW-2注射剂组、ZHW-3注射剂组、水仙苷注射组、SXN注射液组与NE障碍组相比，微动脉管径在低浓度在30min时有显著性差异(P<0.05)，ZHW-1注射剂组、ZHW-2注射剂组、ZHW-3注射剂组、SXN注射液组15、30min时有非常显著性差异(P<0.01)；微动脉血液流速在ZHW-1注射剂组、ZHW-2注射剂组、ZHW-3注射剂组、SXN注射液组有显著性差异(P<0.05)。微动脉血流量均有非常显著性差异(P<0.01)。而相同剂量的NS组，无显著性差异(P>0.05)。明显地，ZHW-1注射剂组、ZHW-2注射剂组、ZHW-3注射剂组、水仙苷注射组、均优于SXN注射液组。
3.1.1.3对微静脉管径、血液流速和血流量的影响表6对微静脉管径、血液流速和血流量的影响
从表6可见，结果也与上述两项相似。SXN组及低、高浓度组与NE障碍组相比，微静脉管径在高浓度15min时有显著性差异(P<0.05)，ZHW-1注射剂组、ZHW-2注射剂组、ZHW-3注射剂、水仙苷注射剂组、SXN注射液组有非常显著性差异(P<0.01)；微静脉血液流速ZHW-1注射剂组、ZHW-2注射剂组、ZHW-3注射剂、水仙苷注射剂组、SXN注射液组有显著性差异(P<0.05)；微静脉血流量均有非常显著性差异(P<0.01)。而相同剂量的NS组，无显著性差异(P>0.05)。明显地，ZHW-1注射剂组、ZHW-2注射剂组、ZHW-3注射剂、水仙苷注射剂组均优于SXN注射液组。
为了明确水仙苷的最低有效剂量，申请人取纯度为98％的水仙苷单体(自制)配制了0.08mg/ml、0.19mg/ml、0.28mg/ml、0.51mg/ml、0.62mg/ml共5组水仙苷试验组，采用3.1.1.3的适应证进行试验，结果发现0.08mg/ml的水仙苷组具有优于NS组的药效效果。
由上述药效试验可见，水仙苷组具有血管扩张作用，而同时含有水仙苷，异鼠李素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷，槲皮素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷，槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖基(1-2)-α-L-鼠李糖苷，山柰酚-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基]-β-D-葡萄糖苷的ZHW-1组、ZHW-2组、ZHW-3组，具有明显的血管扩张作用。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种具有扩张血管功效的银杏叶制剂，其特征在于，所述制剂由活性组分和药学上可接受的辅料制备而成，所述活性组分包括水仙苷。
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述活性组分还包括：
异鼠李素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷；
槲皮素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷；
槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖基(1-2)-α-L-鼠李糖苷；
山柰酚-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基]-β-D-葡萄糖苷。
3.根据权利要求2所述的具有扩张血管功效的银杏叶制剂，其特征在于，所述活性组分的重量配比如下：
水仙苷0.1份；
异鼠李素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷0.5份；
槲皮素-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基)]-β-D-葡萄糖苷0.9份；
槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖基(1-2)-α-L-鼠李糖苷1份；
山柰酚-3-O-[2-O,6-O-(α-L-二鼠李糖基]-β-D-葡萄糖苷0.3份。
4.根据权利要求3所述的具有扩张血管功效的银杏叶制剂，其特征在于，所述活性组分由银杏叶提取制得。
5.权利要求1-4任一项所述的银杏叶制剂为片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、口服液、糖浆剂、膏剂、冲剂、酒剂、注射剂、饮料、饼干、糖果、糕点食品或方便食品；优选为注射剂。
6.权利要求1-5任一项所述的制剂在制备具有扩张血管作用的药品中的应用。
7.一种权利要求1-5任一项所述制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
醇提：取银杏叶，用乙醇水溶液浸泡，提取，合并提取液，过滤，滤液浓缩，低温静置，去除上层浮油，取下层液，得溶液A；
水沉：向溶液A中加入水，低温静置，过滤，滤液浓缩，放至室温，得溶液B；
醇沉：向溶液B中加入乙醇水溶液，将醇沉后的溶液依次进行低温静置、过滤和滤液浓缩并重复进行，得溶液C；
离子交换树脂吸附：将溶液C先用阳离子交换树脂吸附处理，再用阴离子交换树脂吸附处理，收集洗脱液，浓缩，制得活性组分；
所述阳离子交换树脂为734型阳离子交换树脂，所述阴离子交换树脂为D202型阴离子交换树脂；
制剂成型：用银杏叶提取物和药学上可接受的辅料制备成临床上可接受的药物制剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：
醇提：取银杏叶，以银杏叶重量计，每次加入5-10倍量的体积浓度为92-95％的乙醇水溶液浸泡0.1-10h，提取0.5-6.0h，加热回流提取3-5次，合并提取液，过滤，滤液浓缩至银杏叶重量的0.3-0.6倍，放冷12-18℃静置8-50h，去除上层浮油，取下层液，得溶液A；
水沉：以银杏叶重量计，向溶液A中加入2-5倍量的水，放冷12-18℃静置46-50h，过滤，滤液浓缩至银杏叶重量的0.2-0.5倍，放至室温，得溶液B；
醇沉：向溶液B中加入体积浓度为85-95％的乙醇水溶液使含醇量至70-80％，将醇沉后的溶液依次进行放冷12-18℃静置、过滤和滤液浓缩并重复进行2-3次，得溶液C；
离子交换树脂吸附：向溶液C加入银杏叶重量的0.5-0.8倍量的水，先用阳离子交换树脂吸附处理3-5次，再用阴离子交换树脂吸附处理3-5次，收集洗脱液，浓缩，制得银杏叶提取物；
制剂成型：用银杏叶提取物和药学上可接受的辅料制备成临床上可接受的药物制剂。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于，所述阳离子交换树脂用量为银杏叶的2.8倍量，所述阴离子树脂用量为银杏叶的0.48倍量。
10.根据权利要求7-9任一所述的方法，其特征在于，所述制剂为注射剂，所述水仙苷在所述制剂中的含量为0.08-0.8mg/ml。
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