CN107661508A - 治疗小细胞肺癌的靶向纳米微泡及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种治疗小细胞肺癌的靶向纳米微泡及其制备方法和应用。靶向纳米微泡包括脂质双分子外壳和包裹在脂质双分子外壳内部的惰性气体，在脂质双分子外壳上连接有小细胞肺癌的抗前胃泌素释放肽单克隆抗体和紫杉醇，纳米微泡平均粒径为300‑500nm。制备方法：通过薄膜水化法将二棕榈卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈磷脂酸及紫杉醇完全溶解于氯仿中制成含有紫杉醇脂质体，针对小细胞肺癌的抗前胃泌素释放肽单克隆抗体用巯基乙胺打开，与上述脂质体孵育，形成稳定的硫醚键，然后通入全氟丙烷气体,通过机械震荡的方法获得靶向小细胞肺癌的含有抗前胃泌素释放肽单克隆抗体靶向紫杉醇纳米微泡。该靶向纳米微泡可在制备治疗小细胞肺癌药物中应用。

Description

治疗小细胞肺癌的靶向纳米微泡及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及靶向纳米药物，具体属于一种治疗小细胞肺癌的靶向纳米微泡及其制备方法和应用。
背景技术
小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)是肺癌中分化最低、恶性程度最高、远处转移最早、预后最差的一种类型。目前关于SCLC的有效治疗策略较少，以化疗和放疗为主，患者的两年生存率极低，迄今为止对SCLC尚没有特别有效的治疗方案。临床迫切需要有效的化疗药物以改善SCLC的治疗现状，高靶向性抗癌药物已经成为SCLC治疗领域的研究热点。(Satankova M,Brat K,Tomiskova M,et al.Effect of Erlotinib in 2nd and 3rdLine Anticancer Treatment in Patients with Squamous Cell Lung Cancer-CaseSeries,Klin Onkol,2017,30,131-135.)随着分子生物学的发展，人们逐步了解到与癌症的发生、发展、侵袭、转移相关的一些生物信号转导通路。目前治疗肿瘤的热点及趋势之一是研发特异性非常强的靶分子，从而进行针对性的靶向治疗，以便减少对正常细胞或组织器官不利的影响，降低毒副作用，而把治疗作用或药物效应仅仅局限在肿瘤细胞，提高疗效。(Sharkey R M,Goldenberg D M.Targeted therapy of cancer:new prospects forantibodies and immunoconjugates,CA Cancer J Clin,2006,56,226-243.)
随着生物纳米技术的发展，越来越多的纳米药物应用于肿瘤的靶向治疗中，如脂质体、超顺磁氧化铁晶体、胶体金药物、树枝状分子和聚合物胶束等。(Ovais M,Raza A,NazS,et al.Current state and prospects of the phytosynthesized colloidal goldnanoparticles and their applications in cancer theranostics,Appl MicrobiolBiotechnol,2017,101,3551-3565.)纳米药物的递送有被动靶向和主动靶向两种，被动靶向是通过肿瘤血管渗透性增加和滞留效应来递送药物的，但一些常规化疗药物会引起器官毒副作用。主动靶向则主要通过抗体或者配体携带纳米药物进入肿瘤细胞，与肿瘤细胞表面的受体结合。纳米微泡作为药物载体具有增加药物溶解度的作用，包括难溶性药物的吸收，使体内循环延长，改善药物的体内分布等诸多优势，可将蛋白质、多肽、基因、寡核苷酸等大分子稳定地包含在纳米微泡内，(Lindner J R.Microbubbles in medical imaging:current applications and future directions,Nat Rev Drug Discov,2004,3,527-532.)FDA已批准阿霉素脂质体作为卵巢癌治疗的一线化疗药。
紫杉醇(paclitaxel，PTX)是最常用的抗癌药物，它可促使微管蛋白聚合及组装，抑制细胞有丝分裂，以达到抗肿瘤效应。(Chan J K,Brady M F,Monk BJ,et al.Every-3-Week Paclitaxel for Ovarian Cancer,N Engl J Med,2016,374,2603-2604.)但是紫杉醇水溶性差，临床用其抗癌治疗时需用酒精和聚氧乙烯蓖麻油助溶解，全身毒副作用很大，有的还可能产生过敏反应，可以将紫杉醇携载于纳米微泡中，降低毒副作用，(Luo T,SunJ,Zhu S,et al.Ultrasound-mediated destruction of oxygen and paclitaxel loadeddual-targeting microbubbles for intraperitoneal treatment of ovarian cancerxenografts,Cancer Lett,2017,391,1-11.)纳米微泡粒径小，能靶向聚集在靶器官或其他器官，从而减少药物局部作用的浓度。目前已有多种靶向纳米药物应用于肿瘤的治疗，(Jiang W,Yuan H,Chan C K,et al.Lessons from immuno-oncology:a new era forcancer nanomedicine,Nat Rev Drug Discov,2017,16,369-370.)Yan等研究了LyP-1(靶向乳腺癌细胞的多肽)靶向的载紫杉醇微泡药物在超声辐照下的抗肿瘤效应，结果发现载紫杉醇微泡药物能明显增强抗癌作用，有望成为乳腺癌化疗的新途径。(Yan F,Li X,JinQ,et al.Therapeutic ultrasonic microbubbles carrying paclitaxel and LyP-1peptide:preparation,characterization and application to ultrasound-assistedchemotherapy in breast cancer cells,Ultrasound Med Biol,2011,37,768-779.)但SCLC靶向递药系统的研究国内外未见报道。
本研究基于SCLC细胞株能够分泌胃泌素释放肽(GRP)并含有GRP受体，利用巯基乙胺作用将具有靶向SCLC的抗前胃泌素释放肽单克隆抗体与载紫杉醇纳米微泡链接，成功构建一种新型的载紫杉醇复合体，该复合体可使药物定向释放，从而增强对SCLC局部靶向治疗。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗小细胞肺癌的靶向纳米微泡及其制备方法，以及靶向纳米微泡在制备治疗小细胞肺癌药物中的应用。
为实现上述目的，本发明提供的技术方案是：
一种治疗小细胞肺癌的靶向纳米微泡，包括脂质双分子外壳和包裹在脂质双分子外壳内部的惰性气体；所述脂质双分子外壳上连接有紫杉醇和针对小细胞肺癌的抗前胃泌素释放肽单克隆抗体；所述的脂质双分子由二棕榈卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈磷脂酸混合制成；所述的惰性气体为全氟丙烷气体。所述纳米微泡平均粒径在300-500nm。
一种治疗小细胞肺癌的靶向纳米微泡的制备方法，包括如下步骤：
1)采用薄膜水化法，按质量比18:1:1:1-3将二棕榈卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈磷脂酸及紫杉醇完全溶解于氯仿中；氯仿挥发后形成磷脂薄膜；然后，加入甘油和PBS体积比为1:9的水化液，室温下摇床上震荡1-2h；混匀，形成载紫杉醇脂质体；
2)取抗前胃泌素释放肽单克隆抗体用PBS-EDTA稀释，将巯基乙胺溶于PBS-EDTA中，单克隆抗体和巯基乙胺的质量比为1:4000-8000；将上述稀释抗体和巯基乙胺溶液混合，37℃孵育1-2h，用PBS-EDTA溶液超滤3次，超滤条件：3000rpm，8min，4℃，得到单链抗体；
3)将单链抗体与载紫杉醇脂质体孵育，4℃过夜，次日用PBS溶液超滤洗涤三次，去除没有链接在脂质体上的单链抗体，用PBS溶液重悬，通入全氟丙烷气体(C3F8)、用银汞胶囊调和器机械震荡45-100s，静置后弃去上层泡沫，所得乳白色悬液即载紫杉醇靶向纳米微泡。
所述的靶向纳米微泡可在制备治疗小细胞肺癌药物中应用。
与现有技术相比本发明的有益效果：
本发明中所述的靶向抗体是针对小细胞肺癌的抗前胃泌素释放肽单克隆抗体，该抗体可与小细胞肺癌细胞株上的胃泌素释放肽受体结合。
本发明靶向小细胞肺癌的纳米微泡，其中所述的纳米微泡与抗前胃泌素释放肽单克隆抗体的连接是利用微泡表面的马来酰亚胺键和单克隆抗体打开后的巯基反应形成稳定的硫醚键，从而将单克隆抗体片段连接在微泡上，不仅使单克隆抗体的分子量减半，暴露保守的Fc段中的巯基，而且不影响抗体的抗原识别效能。
本发明治疗小细胞肺癌的靶向纳米微泡，能够通过静脉注射使纳米微泡穿过小细胞肺癌肿瘤血管，进入肿瘤组织间隙，与小细胞肺癌细胞特异性结合，在肿瘤部位有效富集以及停留延长，达到治疗小细胞肺癌的效果。同时减少了过量使用紫杉醇引起的机体全身的毒副作用。
附图说明
图1载紫杉醇靶向纳米微泡透射电镜观察
图2载紫杉醇靶向纳米微泡的电位
图3载紫杉醇靶向纳米微泡对SCLC细胞增殖的影响
图4载紫杉醇靶向纳米微泡对H446细胞凋亡的影响
图5载紫杉醇靶向纳米微泡对SCLC H446细胞迁移的影响
图6载紫杉醇靶向纳米微泡对荷瘤裸鼠体重的影响
图7载紫杉醇靶向纳米微泡对荷瘤裸鼠体积的影响
图8Bcl-2、CDK2、Survivin、MMP-2、Caspase-3转录水平表达分析
图9Rb、Caspase-3、Survivin、CDK2和Bcl-2蛋白表达
图10细胞因子Bcl-2、CDK2、Survivin、Caspase-3、MMP-2在裸鼠移植瘤组织中表达
具体实施方式
实施例1载紫杉醇脂质体制备：采用薄膜水化法将二棕榈卵磷脂(DPPC)18mg、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)1mg、二棕榈磷脂酸(DPPA)1mg及紫杉醇(PTX)1mg完全溶解于4ml氯仿中。氯仿在通风橱中挥发后形成磷脂薄膜。成膜之后，加入4mL水化液(甘油：PBS＝1：9(体积比))，室温下摇床上震动60min。水化液与已洗下的磷脂膜均匀混匀，将混合液移至50mL离心管中，形成载紫杉醇脂质体。
实施例2载紫杉醇靶向纳米微泡制备：取10μg抗前胃泌素释放肽单克隆抗体用PBS稀释至50μL,加入10μL EDTA溶液(0.5M)；用60mg巯基乙胺、10μL EDTA(0.5M)溶于500μLPBS中,将上述抗体和PBS溶液混合，37℃孵育90min,用每500μL含10μL EDTA(0.5M)的PBS溶液超滤3次(约5mL,3000rpm,8min,4℃)，得打开抗体(scAb),将打开抗体与上述制成的载紫杉醇脂质体孵育，然后通入C3F8气体，通过机械震荡的方法获得靶向治疗SCLC的载紫杉醇纳米微泡。透射电镜下均呈球形，外形圆整，分布均匀，无聚集，粒径大小300-500nm(如图1所示)。Zeta电位及粒径分析仪对载紫杉醇靶向纳米微泡的粒径进行测量，粒径是452.1±46.6nm，电位是-15.8±2.72mv(如图2所示)。
实施例3载紫杉醇靶向纳米微泡包封率和载药量测定：将载紫杉醇靶向纳米微泡溶解在0.1mL的氰化甲烷中，然后加入0.8mL pH 6.0的磷酸盐缓冲液，充分混匀2h后，离心收集上清液(10000rmp，60min)，使用带有紫外分析的高效液相色谱仪进行分析，测得载紫杉醇靶向纳米微泡的包封率为(70.72±5.38)％，载药量为(3.29±0.17)％。纳米微泡对紫杉醇包封率较高，载药量较好。
实施例4载紫杉醇靶向纳米微泡与小细胞肺癌(H446细胞)细胞的结合实验：每孔1.5×104个细胞接种于铺有盖玻片的6孔板中，于孵箱内培养过夜，4％多聚甲醛室温固定，将爬片分别加入载紫杉醇靶向纳米微泡和载紫杉醇空白纳米微泡30ul，37℃孵箱反应1小时，1000倍显微镜下观察载紫杉醇靶向纳米微泡与细胞的结合情况，计算黏附率。H446细胞周围有载紫杉醇靶向纳米微泡紧密黏附，且沿其细胞膜较规则排列，细胞平均黏附率为(90.2±3.15)％；而载紫杉醇空白纳米微泡与H446细胞未结合。
实施例5通过CCK-8实验检测载紫杉醇靶向纳米微泡对SCLC增殖的影响，结果载紫杉醇靶向纳米药物对H446细胞的抑制作用显著高于对照组，且载紫杉醇靶向纳米药物从0.1μM开始随浓度增加对H446细胞的抑制作用越明显，在10μM浓度点时与其它药物组相比差异最显著(如图3所示)。
实施例6流式细胞仪检测载紫杉醇靶向纳米微泡对SCLC凋亡的影响，实验分为空白纳米微泡组、紫杉醇组、载紫杉醇纳米微泡药物组、载紫杉醇靶向纳米微泡药物组四个组，结果发现浓度为10μM的载紫杉醇靶向纳米药物对H446细胞凋亡率显著高于对照组(如图4所示)。
实施例7采用划痕实验验证载紫杉醇靶向纳米微泡对H446细胞迁移的影响，在H446细胞中加入浓度为10μM各实验组药物，划痕后继续培养细胞，分别在0h、12h、24h、36h观察划痕间距的变化，通过观察周边细胞是否向中间划痕区生长，判断细胞的迁移能力，从图中可以直观的看出，载紫杉醇靶向纳米微泡组随着时间的推移划痕间距并没有明显的变化，该实验组的SCLC细胞迁移能力明显下降，表明载紫杉醇靶向纳米微泡抑制了SCLC H446细胞的迁移(如图5所示)。
实施例8将裸鼠随机分为空白纳米微泡组、紫杉醇组、载紫杉醇纳米微泡药物组、载紫杉醇靶向纳米微泡药物组四个实验组，每组6只裸鼠。从给药当天起，每隔三天监测裸鼠动物的体重变化，各组裸鼠体重均值随时间而增长，而载紫杉醇靶向纳米微泡药物组裸鼠体重较对照组均显著降低，这一显著抑制肿瘤生长的作用持续在整个给药期间。从给药第12天起，载紫杉醇靶向纳米微泡药物抑制肿瘤生长的作用明显优于载紫杉醇纳米药物(如图6所示)。
实施例9从给药起，每隔三天监测裸鼠动物的体积变化，由图我们可以看出，各组裸鼠体积均值随时间而增长，第9天起，载紫杉醇靶向纳米药物组动物肿瘤体积较对照组均显著降低。在最后一次(第3次)给药7天后，杀死裸鼠，剥离肿瘤称重，结果显示：载紫杉醇靶向纳米药物处理组裸鼠的肿瘤重量显著低于对照组，表明载紫杉醇靶向纳米药物在裸鼠体内能够显著抑制SCLC肿瘤的生长(如图7所示)。
实施例10Bcl-2、CDK2、Survivin、MMP-2、Caspase-3在SCLC中的转录水平分析：定量Real-Time PCR检测结果表明Bcl-2、CDK2、Survivin、MMP-2、Caspase-3基因的表达。Bcl-2、CDK2，Survivin基因表达在载紫杉醇靶向纳米微泡药物组明显低于其他各药物处理组，Caspase-3基因在载紫杉醇抗靶向纳米微泡药物组表达明显高于其他各药物处理组，而MMP-2基因表达与对照组相比无显著性差异(如图8所示)。:
实施例11Bcl-2、CDK2、Survivin、Caspase-3和Rb在裸鼠移植瘤组织中蛋白的水平表达：Western Blot检测发现，四个处理组中均有不同程度的Bcl-2、CDK2、Survivin、Caspase-3和Rb蛋白的表达。以actin为内参，对诱导凋亡标志性蛋白Bcl-2、CDK2、Survivin、Caspase-3和Rb蛋白表达进行定量分析，Caspase-3和Rb蛋白表达在载紫杉醇靶向纳米微泡药物组明显高于其他各药物处理组，而Bcl-2、CDK2和Survivin蛋白在载紫杉醇靶向纳米微泡药物组表达明显低于其他各药物处理组(如图9所示)。
实施例12Bcl-2、CDK2、Survivin、Caspase-3、MMP-2细胞因子在裸鼠移植瘤组织中的表达：免疫组织化学检测四个实验组裸鼠移植瘤瘤体内的细胞因子Bcl-2、CDK2、Survivin、Caspase-3、MMP-2表达，结果显示载紫杉醇抗靶向纳米微泡药物组Caspase-3表达水平明显高于其它三个实验组，而癌基因Bcl-2、CDK2、Survivin、MMP-2的表达的载紫杉醇抗靶向纳米微泡药物组显著低于对照组和其他药物处理组(如图10所示)。

Claims (4)

1.一种治疗小细胞肺癌的靶向纳米微泡，特征在于，包括脂质双分子外壳和包裹在脂质双分子外壳内部的惰性气体；所述脂质双分子外壳上连接有紫杉醇和针对小细胞肺癌的抗前胃泌素释放肽单克隆抗体；所述的脂质双分子由二棕榈卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈磷脂酸混合制成；所述的惰性气体为全氟丙烷气体。
2.如权利要求1所述的治疗小细胞肺癌的靶向纳米微泡，特征在于，所述纳米微泡平均粒径在300-500nm。
3.如权利要求1所述的治疗小细胞肺癌的靶向纳米微泡的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)采用薄膜水化法，按质量比18:1:1:1-3将二棕榈卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈磷脂酸及紫杉醇完全溶解于氯仿中；氯仿挥发后形成磷脂薄膜；然后，加入甘油和PBS体积比为1:9的水化液，室温下摇床上震荡1-2h；混匀，形成载紫杉醇脂质体；
2)取抗前胃泌素释放肽单克隆抗体用PBS-EDTA稀释，将巯基乙胺溶于PBS-EDTA中，单克隆抗体和巯基乙胺的质量比为1:4000-8000；将上述稀释抗体和巯基乙胺溶液混合，37℃孵育1-2h，用PBS-EDTA溶液超滤3次，超滤条件：3000rpm，8min，4℃，得到单链抗体；
3)将单链抗体与载紫杉醇脂质体孵育，4℃过夜，次日用PBS溶液超滤洗涤三次，去除没有链接在脂质体上的单链抗体，用PBS溶液重悬，通入全氟丙烷气体、用银汞胶囊调和器机械震荡45-100s，静置后弃去上层泡沫，所得乳白色悬液即载紫杉醇靶向纳米微泡。
4.如权利要求1所述的靶向纳米微泡在制备治疗小细胞肺癌药物中的应用。
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