CN107661492A - Vegf‑b的新用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了VEGF‑B在制备治疗由氧化应激损伤引起的不适症或/和疾病的药物、抗氧化剂和抗衰老化学品中的应用。本发明发现，VEGF‑B具有强大的抗氧化作用，是强抗氧化剂，能够上调抗氧化基因，下调氧化基因，挽救病理情况下的细胞和血管退化，VEGF‑B是VEGF家族第一个被认为对抗氧化途径有调节作用的因子，可作为抗衰老、抗肿瘤以及治疗各种退行性疾病和各种与氧化应激损伤相关病症的新药物。

Description

VEGF-B的新用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其是VEGF-B的新用途。
背景技术
氧化应激损伤是衰老、各种退行性疾病以及许多其他疾病的重要病因。人体因为与外界的持续接触，包括呼吸(氧化反应)、外界污染、放射线照射等因素不断的在人体体内产生自由基，自由基或氧化剂会将细胞和组织分解，损害代谢功能，引起不同的健康问题。例如常见的衰老，退行性疾病，炎症疾病、中风、阿尔茨海默病(老年痴呆)、帕金森氏病、亨廷顿病、白内障、年龄相关性黄斑变性(AMD)、癌症、糖尿病、糖尿病性视网膜变性、关节炎、动脉粥样硬化、心血管病、心肌梗死或脑梗死的缺血/再灌注、器官移植、手术性出血停止等，这些疾病都与氧化应激损伤密切相关。
抗氧化能够减少和对抗自由基和氧化应激对组织的损伤。研究显示，抗氧化是预防/减缓衰老的重要措施。同时，如果能够消除过多的氧化自由基，上述提到的自由基引起的及与衰老退行性变相关的疾病都能够得到预防/减缓/治疗。因此，抗氧化剂可以有效克服其所带来的危害，具有巨大的市场应用潜力，因此抗氧化剂被医药，保健品、化妆品等企业列为主要的研发方向之一，也是市场最重要的功能性诉求之一。
原发性视网膜色素变性(primary pigmentary degeneration of retina)亦称为色素性视网膜炎(retinitis pigmentosa，RP)，是一组以进行性感光细胞及色素上皮功能丧失为共同表现的遗传性视网膜变性疾病，以夜盲、进行性视野损害、眼底色素沉着和视网膜电图异常或无波为其主要临床特征，也是世界范围内常见的致盲性眼病。全世界数百万的人因视网膜神经血管变性导致失明。
RP的早期常表现为夜盲，然后是渐进性周边视野缺损，暗适应损伤，最后完全致盲。视网膜光感受器细胞代谢旺盛，因此对氧化作用非常敏感。RP视网膜小动脉的衰减可导致神经视网膜凋亡细胞的增加。氧化应激和血管退化被认为是RP和其他神经退行性病变的发病机制，有61个基因/基因座与RP的发生有关。很多与视杆细胞死亡相关的基因和突变可导致视网膜周边的氧化损伤，矫正有缺陷的基因/突变是科学家面临的挑战。由于神经退行性疾病经常涉及复杂的多病原通路，因此对于营救视网膜光感受器细胞和脉管系统以恢复眼睛功能来讲，广谱的方法要比针对单一通路好很多。
据我们所知，目前还没有经FDA批准的用于治疗RP或阻止其进展的药物。尽管RP病人可以服用抗氧化剂包括营养补充剂来减缓RP进展，但是这种外源的方法不能取得持续的令人满意的治疗效果。而且，目前也没有内在的抗氧化机制来阻止或延缓退化。
VEGF-B是VEGF(血管内皮生长因子)家族的成员，在大多数组织和器官都有表达。与其他家族成员不同，VEGF-B对血管新生和血管渗透性没有影响。所有的亚型(VEGF-B167是很强的硫酸肝素的结合剂，VEGF-B186是可溶性亚型)都可以与神经纤毛蛋白-1(neuropilin-1，NP-1)和VEGF受体-1(VEGFR-1)结合，后者主要在血管内皮细胞表达。VEGF-B167是各种神经元强有力的保护/存活因子，它促进神经/血管存活的作用是通过NP-1和VEGFR-1调节许多血管促存活基因的表达。然而，VEGF-B186的分子机制和活性目前都不清楚。
发明内容
在研究VEGF-B的分子机制和作用的过程中，我们发现了VEGF-B的一些新用途。
作为本发明的第一个方面，本发明提供了VEGF-B在制备由氧化应激损伤引起的不适症或/和疾病的药物中的应用。应当说明的是，不适症包括运动疲劳、足跟痛、下肢酸沉无力、精神疲劳等。
优选地，所述的疾病为肿瘤、退行性疾病、炎症、中风、阿尔茨海默病(老年痴呆)、帕金森氏病、亨廷顿病、白内障、年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病、糖尿病性视网膜变性、关节炎、动脉粥样硬化或心血管病。更优选地，所述的疾病为退行性疾病。最优选地，所述疾病为色素性视网膜炎或/和血管退化。
作为本发明的第二个方面，本发明还提供了VEGF-B在制备抗氧化剂中的应用。
作为本发明的第三个方面，本发明还提供了VEGF-B在制备抗衰老化学品中的应用。
优选地，所述化学品为药品、保健品或化妆品。
优选地，所述VEGF-B为VEGF-B167或/和VEGF-B186。
作为本发明的第四个方面，本发明还提供了表达VEGF-B的质粒、病毒和细胞在制备治疗由氧化应激损伤引起的不适症或/和疾病的药物、抗氧化剂、抗衰老的化学品中的应用。
作为本发明的第五个方面，本发明还提供了一种治疗由氧化应激损伤引起的不适症或/和疾病的药物，所述药物含有VEGF-B，或者，所述药物含有表达VEGF-B的质粒、病毒或细胞。优选地，所述的疾病为退行性疾病、炎症、中风、阿尔茨海默病(老年痴呆)、帕金森氏病、亨廷顿病、白内障、年龄相关性黄斑变性(AMD)、肿瘤、糖尿病、糖尿病性视网膜变性、关节炎、动脉粥样硬化或心血管病。更优选地，所述的疾病为退行性疾病。最优选地，所述疾病为色素性视网膜炎或/和血管退化。
作为本发明的第六个方面，本发明还提供了一种抗氧化剂，所述抗氧化剂含有VEGF-B。或者，所述抗氧化剂含有表达VEGF-B的质粒、病毒或细胞。
作为本发明的第七个方面，本发明还提供了一种抗衰老的化学品，所述化学品含有VEGF-B。或者，所述化学品含有表达VEGF-B的质粒、病毒或细胞。
优选地，所述化学品为药品、保健品或化妆品。
优选地，所述VEGF-B为VEGF-B167或/和VEGF-B186。
优选地，所述VEGF-B(VEGF-B167或/和VEGF-B186)为修饰过的VEGF-B，其中，修饰过的VEGF-B指环化、磷酸化或/和甲基化的VEGF-B；或者所述VEGF-B(VEGF-B167或/和VEGF-B186)为相比VEGF-B少或多1～5个氨基酸的重组蛋白或多肽。
综上所述，本发明的有益效果为：
VEGF-B具有强大的抗氧化作用，是强抗氧化剂，能够上调抗氧化基因，下调氧化基因，挽救病理情况下的光感受器细胞和血管退化，VEGF-B是VEGF家族第一个被认为对抗氧化途径有调节作用的因子，可作为抗衰老、抗肿瘤以及治疗各种退化性疾病的新药物。
附图说明
图1为本发明的实施例3中VEGF-B缺失导致视网膜变性的结果图；
图2为本发明的实施例3中VEGF-B缺失导致视网膜退化的结果图；
图3为本发明的实施例4的实验结果图；
图4为本发明的实施例5的实验结果图；
图5为本发明的实施例6的实验结果图；
图6为本发明的实施例7的实验结果图；
图7为本发明的实施例8的实验结果图。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1VEGF-B167上调抗氧化基因的表达
VEGF-B167或者BSA(对照组)处理的rd1/rd1小鼠视网膜提取总RNA。1ug RNA反转录成cDNA后分别进行各种抗氧化基因的高通量RT2PCR检测。
表1VEGF-B167上调抗氧化基因的表达
上表1显示VEGF-B167处理后Gpx1等抗氧化基因分别有2.0～8.6倍的上调。
微阵列分析：人子宫平滑肌细胞(HUSMC)用VEGF-B167处理后做微阵列分析，与小鼠结果一致。
实施例2VEGF-B167抑制氧化应激基因的表达
VEGF-B167或者BSA(对照组)处理的rd1/rd1小鼠视网膜提取总RNA。1ug RNA反转录成cDNA后分别进行各种氧化基因的高通量RT2PCR检测。
表2VEGF-B167抑制氧化应激基因的表达
上表2显示VEGF-B167处理后Ptgs1等氧化应激基因分别有2.0～2.3倍的下调。
微阵列分析：人子宫平滑肌细胞(HUSMC)用VEGF-B167处理后做微阵列分析，与小鼠结果一致。
实施例3VEGF-B167缺失导致视网膜变性和退化
取VEGF-B167缺失和同窝野生型小鼠的眼睛用OCT包埋、切片、固定后行HE染色并测量视网膜厚度。
如图1所示，与野生型小鼠相比，VEGF-B167缺失小鼠视网膜总厚度变薄，各层也显著变薄(图1中A-C)，说明VEGF-B167缺失导致视网膜变性。
如图2所示，与野生型小鼠相比，VEGF-B167缺失小鼠的视网膜总厚度和各层厚度明显变薄(图2中A-C)，说明VEGF-B167缺失导致视网膜退化。
VEGF-B167中和抗体或者IgG(2ug/眼)分别注射野生型小鼠的玻璃体，一周后取眼球切片，用TUNEL试剂盒检测凋亡细胞，结果显示，用中和抗体抑制了野生型小鼠VEGF-B167的作用后，导致视网膜细胞的凋亡(图2中D和E)。
实施例4VEGF-B167治疗修复rd1小鼠的视网膜变性
视网膜神经/血管发生退化的rd1/rd1(FVB/NJ)小鼠通常作为色素性视网膜炎的模型。rd1/rd1小鼠的特性是仅剩单层的PR核，出生后21天仅视锥细胞存活，视杆细胞死亡，导致暗视力完全丧失。VEGF-B167或者等量的BSA(500ng/眼)注射到出生后11天小鼠的眼玻璃体内，每5天重复一次，共注射3次。出生后26天，处死小鼠取眼球包埋切片，HE染色，测量视网膜厚度。
如图3所示，VEGF-B167处理可以使rd1小鼠的视网膜退化得到改善，并使视网膜各层显著增厚(A-C)。
TUNEL染色显示，与对照组相比，VEGF-B167处理后的小鼠凋亡细胞明显减少(D,E)。
Real-time PCR结果显示VEGF-B167处理使rd1小鼠与凋亡相关的基因表达下调(F)，与存活相关的基因表达增加(G)。
实施例5VEGF-B167可提高rd1小鼠的视杆和视锥细胞的存活率
将携带VEGF-B167(对照组用GFP)基因的腺相关病毒(AAV)注射到rd1小鼠玻璃体内，使VEGF-B167在眼内过度表达。眼球冰冻切片并用IB4染色。
如图4所示，结果表明，VEGF-B167过表达的小鼠视网膜增厚，血管区域增加(A,B)。
视紫红质(Rhodopsin)免疫荧光染色显示，与对照组相比，VEGF-B167过表达的小鼠视紫红质阳性的视杆细胞增加(C,D)。
Real-time PCR结果在mRNA水平证实VEGF-B167过表达的小鼠视紫红质的表达增加(E)。
花生凝集素(peanut agglutinin，PNA)抗体免疫荧光染色显示VEGF-B167过表达的小鼠PNA阳性的视锥细胞增加(F,G)，表明VEGF-B167对光感受器视锥细胞和视杆细胞都有保护作用。
实施例6Gpx-1shRNA可消除VEGF-B167的作用
rd1小鼠玻璃体内注射可表达VEGF-B167的AAV，同时注射GPX-1shRNA或者对照shRNA。
如图5所示，发现GPX-1shRNA可消除VEGF-B167对抗氧化基因Sod-1/Zmynd17/Prdx-1/Prdx-5/Gpx-2的上调作用，亦可消除VEGF-B167对氧化应激基因TPO的下调作用(A)。Western blot从蛋白水平证实了这一结果(B)。
光感受器细胞661W用DMEM培养基加10％FBS和抗生素培养，1％H2O2处理后加入VEGF-B167，可明显促进细胞的存活(C)。
RPE细胞用F12K培养基加10％FBS和抗生素培养，0.5％H2O2处理后加入VEGF-B167，可明显促进细胞的存活(D)。
实施例7AAV(腺相关病毒)表达的VEGF-B167对视网膜的保护作用
将表达VEGF-B167的腺相关病毒(AAV)注射进rd1小鼠眼内。
如图6，结果显示，Western blot检测显示rd1小鼠眼内有VEGF-B的表达(a)。与注射表达GFP-AAV的对照组相比，VEGF-B167-AAV注射组小鼠视网膜全层及各层厚度均增加(b,c)，视紫红质阳性的细胞数增加(d,e)。
实施例8VEGF-B186转基因小鼠对视网膜和血管退化有治疗作用
为研究VEGF-B186亚型的作用，我们对rd1背景的小鼠进行了视杆细胞特异的VEGF-B186转基因操作，实现VEGF-B186在视杆细胞的过表达。
如图7所示，结果表明，与对照组相比，VEGF-B186过表达小鼠的视网膜全层(a)和各层都明显增厚(b)，Western blot检测显示小鼠的视网膜VEGF-B186表达增加(c)，定量PCR和Western blot证实小鼠的视网膜视紫红质表达增加(d,e)，TUNEL阳性(凋亡)细胞减少(f,h)，血管密度增加(g)。综上，所有结果都证实VEGF-B186对视网膜和血管退化有治疗作用。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.VEGF-B在制备治疗由氧化应激损伤引起的不适症或/和疾病的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的疾病为肿瘤、退行性疾病、炎症、中风、阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿病、白内障、年龄相关性黄斑变性、糖尿病、糖尿病性视网膜变性、关节炎、动脉粥样硬化或心血管病。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的疾病为色素性视网膜炎、组织或血管退化。
4.VEGF-B在制备抗氧化剂、或抗衰老的化学品中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述化学品为药品、保健品或化妆品。
6.根据权利要求1～5任一项所述的应用，其特征在于，所述VEGF-B为VEGF-B167或/和VEGF-B186。
7.根据权利要求1～5任一项所述的应用，其特征在于，所述VEGF-B为修饰过的VEGF-B，其中，所述修饰过的VEGF-B为环化、磷酸化或/和甲基化的VEGF-B；或者所述VEGF-B为相比VEGF-B少或多1～5个氨基酸的重组蛋白或多肽。
8.表达VEGF-B的质粒、病毒和细胞在制备治疗由氧化应激损伤引起的不适症或/和疾病的药物、抗氧化剂、抗衰老的化学品中的应用。
9.一种治疗由氧化应激损伤引起的不适症或/和疾病的药物，其特征在于，所述药物含有VEGF-B。
10.一种含有VEGF-B的抗氧化剂或抗衰老的化学品。
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